BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Propofol (2,6-diisopropylophenol) pertama kali diperkenalkan pada tahun

1977, dilarutkan dalam kremofor karena sifatnya yang tidak larut dalam air.

Kemudian propofol ini ditarik dari peredaran karena pernah dilaporkan terjadinya

insiden reaksi anafilaktik pada saat penyuntikan. Pelarut yang adekuat untuk propofol

ditemukan berdasarkan penelitian klinis pada tahun 1983 dan dipakai di seluruh dunia

sampai saat ini.

Propofol adalah obat anestesi intravena yang paling sering digunakan saat ini.

Dimulai pada tahun 1970-an dihasilkan dari substitusi derivate phenol dengan materi

hipnotik yang kemudian menghasilkan 2,6-diisopropofol. Uji klinik yang pertama

kali dilakukan, dilaporkan oleh Kay dan Rolly tahun 1977, memberikan konfirmasi

penggunaan propofol sebagai obat induksi anestesi. Propofol tidak larut dalam air dan

pada awalnya tersedia dengan nama Cremophor EL (BASF A.G.) Dikarenakan oleh

reaksi anafilaktik yang berkaitan dengan Cremophor EL pada formulasi awal

propofol, obat ini tersedia dalam bentuk emulsi. Propofol digunakan untuk induksi

dan rumatan anestesi, demikian pula untuk sedasi baik di dalam maupun di luar

kamar operasi.

Propofol adalah salah satu dari grup alkylphenol yang dapat menimbulkan

hipnosis pada hewan. Alkylphenols berbentuk minyak pada suhu kamar, tidak larut

dalam air tetapi kelarutannya tinggi dalam lemak. Formula baru yang menyisihkan

3

4

Cremophor tersusun atas 1 % (berat/volume) propofol, minyak kedelai 10 %, glycerol

2,25 % dan 1,2 % purified egg phosphitide. Disodium edentate ditambahkan untuk

memperlambat pertumbuhan bakteri pada emulsi. Formula ini memiliki pH 7,

viskositasnya rendah, berwarna putih susu. Formulasi berikutnya yang mengandung

metabisulfite sebagai antimicrobial diperkenalkan di Amerika. Di Eropa formula 2 %

juga tersedia, dimana emulsinya mengandung campuran dari trigliserida rantai

pendek dan menengah.

Semua formula yang tersedia bersifat stabil pada suhu kamar dan tidak sensitive

terhadap cahaya. Perubahan kelarutan akan sedikit menimbulkan perubahan

farmakokinetik, memecah emulsi, degradasi spontan propofol dan kemungkinan

merubah efek farmakologis.

Propofol menjadi obat pilihan induksi anestesia, khususnya ketika bangun

yang cepat dan sempurna diperlukan. Kecepatan onset sama dengan barbiturat

intravena, masa pemulihan lebih cepat dan pasien dapat pulang berobat jalan lebih

cepat setelah pemberian propofol. Kelebihan lainnya pasien merasa lebih nyaman

pada periode paska bedah dibanding anestesi intravena lainnya. Mual dan muntah

paska bedah lebih jarang karena propofol mempunyai efek anti muntah.

2.2 Struktur Kimia

Propofol mengandung satu cincin fenol dengan dua ikatan grup isoprofil

dengan berat molekul 178 Da. Panjang ikatan alkilfenol ini mempengaruhi potensi,

induksi dan karakteristik pemulihan. Propofol tidak larut dalam air, tetapi 1%

larutan air (10 mg/ml) dapat digunakan sebagai obat intravena dalam larutan emulsi

minyak dalam air yang mengandung 10% minyak kedelai, 2.25% gliserol dan 1.2 %

5

lesitin telur.9,17 Riwayat alergi telur tidak langsung dijadikan kontraindikasi

penggunaan propofol karena kebanyakan alergi telur melibatkan reaksi dengan putih

telur (contoh albumin) sedangkan lesitin diekstraksi dari kuning telur.

Formula ini menyebabkan nyeri saat penyuntikan yang dapat dikurangi

dengan penyuntikan pada vena besar dan dengan pemberian injeksi lidokain 0,1

mg/kgBB sebelum penyuntikan propofol atau dengan mencampurkan 2 ml lidokain

1% dengan 18 ml propofol dapat menurunkan pH dari 8 menjadi 6,3. Propofol adalah

obat yang tidak larut dan membutuhkan lemak untuk emulsifikasi. Formulasi

propofol saat ini menggunakan minyak kedelai sebagai fase minyak dan lesitin telur

sebagai zat emulsifikasi yang terdiri dari trigliserida cincin panjang. Formulasi ini

mendukung pertumbuhan bakterial dan meningkatkan konsentrasi trigliserida plasma

khususnya ketika penggunaan infus IV yang lama.

Gambar 2.1 Propofol

2.3 Mekanisme Kerja

Propofol adalah modulator selektif dari reseptor gamma amino butiric acid

(GABA) dan tidak terlihat memodulasi saluran ion ligand lainnya pada konsentrasi

yang relevan secara klinis. Propofol memberikan efek sedatif hipnotik melalui

interaksi reseptor GABA. GABA adalah neurotransmiter penghambat utama dalam

susunan saraf pusat. Ketika reseptor GABA diaktifkan, maka konduksi klorida

transmembran akan meningkat, mengakibatkan hiperpolarisasi membran sel

6

postsinap dan hambatan fungsional dari neuron postsinap. Interaksi propofol dengan

komponen spesifik reseptor GABA terlihat mampu meningkatkan laju disosiasi dari

penghambat neurotransmiter, dan juga mampu meningkatkan lama waktu dari

pembukaan klorida yang diaktifkan oleh GABA dengan menghasilkan hiperpolarisasi

dari membran sel.

2.4 Farmakokinetik

Pemberian propofol 1.5 – 2.5 mg/kg IV (setara dengan tiopental 4-5 mg/kg

IV atau metoheksital 1.5 mg/kg IV) sebagai injeksi IV (<15 detik), mengakibatkan

ketidaksadaran dalam 30 detik. Sifat kelarutannya yang tinggi di dalam lemak

menyebabkan mulai masa kerjanya sama cepatnya dengan tiopental ( satu siklus

sirkulasi dari lengan ke otak) konsentrasi puncak di otak diperoleh dalam 30 detik dan

efek maksimum diperoleh dalam 1 menit. Pulih sadar dari dosis tunggal juga cepat

disebabkan waktu paruh distribusinya (2-8) menit. Lebih cepat bangun atau sadar

penuh setelah induksi anestesia dibanding semua obat lain yang digunakan untuk

induksi anestesi IV yang cepat. Pengembalian kesadaran yang lebih cepat dengan

residu minimal dari sistem saraf pusat (CNS) adalah salah satu keuntungan yang

penting dari propofol dibandingkan dengan obat alternatif lain yang diberikan untuk

tujuan yang sama.

Rasa sakit karena injeksi terjadi pada sebagian besar pasien ketika propofol

diinjeksikan ke dalam vena tangan yang kecil. Ketidaknyamanan ini dapat dikurangi

dengan memilih vena yang lebih besar atau dengan pemberian 1% lidokain

(menggunakan lokasi injeksi yang sama seperti propofol) atau opioid kerja jangka

pendek.

7

Klirens propofol dari plasma melebihi aliran darah hepatik, menegaskan

bahwa ambilan jaringan (mungkin ke dalam paru), sama baiknya dengan

metabolisme oksidatif hepatik oleh sitokrom P-450, dan ini penting dalam

mengeluarkan obat ini dari plasma. Dalam hal ini, metabolisme propofol pada

manusia dianggap bersifat hepatik dan ekstrahepatik. Metabolisme hepatik cepat dan

luas, menghasilkan sulfat yang tidak aktif dan larut dalam air serta metabolit asam

glukuronik yang diekskresikan oleh ginjal. Propofol juga menjalani hidroksilasi

cincin oleh sitokrom P-450 membentuk 4-hidroksipropofol yang kemudian di

glukuronidasi atau sulfat. Meskipun glukuronida dan konjugasi sulfat dari propofol

terlihat tidak aktif secara farmakologi, 4-hidroksipropofol memiliki sepertiga aktivitas

hipnotik dari propofol. Kurang dari 0.3% dari dosis yang diekskresikan tidak berubah

dalam urine.

2.5 Induksi Anestesi

Dosis induksi dari propofol adalah 1.5 hingga 2.5 mg/kgBB IV, dengan kadar

darah 2-6 µg/ml yang menghasilkan ketidaksadaran tergantung pada pengobatan dan

pada usia pasien. Onset hipnosis propofol sangat cepat (one arm-brain circulation)

dengan durasi hipnosis 5-10 menit. Seperti halnya dengan barbiturat, anak

membutuhkan dosis induksi dari propofol yang lebih tinggi per kilogram badan,

kemungkinan berhubungan dengan volume distribusi sentral lebih besar dan juga

angka bersihan yang tinggi. Pasien lansia membutuhkan dosis induksi yang rendah

(25% hingga 50% terjadi penurunan)akibat penurunan volume distribusi sentral dan

juga penurunan laju bersihan. Pasien sadar biasanya terjadi pada konsentrasi

8

propofol plasma 1,0 hingga 1,5 µg/ml.10 Sediaannya 1 Amp 1% x 20 ml dan Vial 1%

x 50ml; 2% x 50ml.

2.6 Rumatan Anestesi

Dosis khusus dari propofol untuk pemeliharan anestesia adalah 100-300

µg/kgBB/menit IV, seringkali dikombinasikan dengan opioid kerja jangka pendek.

Anestesia umum menggunakan propofol mempunyai efek mual dan muntah paska

operasi yang minimal dan kesadaran yang lebih cepat dengan efek residual yang

minimal.

2.7 Farmakodinamik

2.7.1 Sistem saraf pusat

Propofol mengurangi laju metabolik otak untuk oksigen (CMRO2), aliran

darah ke otak (CBF), dan tekanan intracranial (ICP). Pemberian propofol untuk

menghasilkan sedasi pada pasien dengan SOL (space occupying lesion) intrakranial

tidak meningkatkan ICP. Dosis yang besar dari propofol ini dapat mengurangi

tekanan darah sistemik dan juga mengurangi tekanan perfusi otak (CPP).

Autoregulasi serebrovaskular sebagai respon terhadap perubahan tekanan

darah sistemik dan reaktivitas aliran darah ke otak untuk merubah PaCO2 tidak

dipengaruhi oleh propofol. Dalam hal ini kecepatan aliran darah ke otak akan berubah

seiring dengan perubahan pada PaCO2 dengan adanya propofol dan midazolam.

Propofol menimbulkan perubahan elektroensefalografi (EEG) sama dengan tiopental,

termasuk kemampuan untuk menghasilkan supresif penuh dengan dosis tinggi.

Bangkitan potensial somatosensori kortikal yang dimanfaatkan untuk monitoring

fungsi medula spinalis tidak begitu bermakna pada penggunaan propofol tunggal

9

tetapi penambahan nitro oksida atau anastesi inhalasi menghasilkan penurunan

amplitudo. Pada level sedasi yang sama, propofol menghasilkan gangguan memori

pada derajat yang sama seperti midazolam. Peningkatan toleransi terhadap obat dalam

menekan sistem saraf pusat sering terjadi pada pasien yang sering menggunaan

opioid, obat hipnotik sedatif, ketamin dan nitrous oksida.

Hipotensi merupakan komplikasi akibat pemberian propofol khususnya pada

orang tua, bahkan dapat menyebabkan hipotensi preintubasi paska induksi yang

sedang sampai berat. Hipotensi ini dapat menurunkan CBF dan menimbulkan episode

sekunder iskemi serebral yang dapat menyebabkan gejala sisa neurologi.

2.7.2 Sistem Kardiovaskular

Propofol menghasilkan penurunan tekanan darah sistemik yang lebih besar

dibandingkan dosis tiopental pada saat induksi. Pada keadaan dimana tidak ada

gangguan kardiovaskuler, dosis induksi 2 - 2,5 mg/kgBB menyebabkan penurunan

tekanan darah sistolik sebesar 25-40%. Perubahan yang sama terlihat juga terhadap

tekanan arteri rerata (MAP) dan tekanan darah diastolik. Penurunan tekanan darah ini

mengikuti penurunan curah jantung sebesar 15% dan penurunan resistensi vaskular

sistemik sebesar 15-25 %. Relaksasi otot polos vaskular dihasilkan oleh propofol

adalah terutama berkaitan dengan hambatan aktivitas saraf simpatik. Menurut

Dhungana, propofol menyebabkan hipotensi akibat vasodilatasi perifer yang

diakibatkan oleh peningkatan produksi endothelial dan lepasnya nitric oxide.

Efek inotropik negatif dari propofol dapat dihasilkan dari penurunan kalsium

intraselular akibat hambatan influks kalsium trans sarkolema. Efek tekanan darah

akibat propofol dapat diperburuk pada pasien hipovolemi, pasien lanjut usia dan

10

pasien dengan gangguan fungsi ventrikel kiri yang berkaitan dengan penyakit arteri

koroner.

Disamping penurunan tekanan darah sistemik, peningkatan denyut jantung

seringkali tidak berubah secara nyata. Bradikardi dan asistol juga telah diamati

setelah induksi anestesia dengan propofol, yang menghasilkan rekomendasi dimana

obat antikolinergik diberikan ketika stimulasi vagal terjadi berkaitan dengan

pemberian propofol. Propofol dapat mengurangi aktivitas sistem saraf simpatik pada

cakupan yang lebih besar dibandingkan dengan aktivitas system saraf parasimpatik,

dengan menghasilkan dominasi aktivitas parasimpatik.8 Refleks baroreseptor yang

mengontrol denyut jantung juga didepresi oleh propofol sehingga mengurangi refleks

takikardia yang selalu mengikuti hipotensi. Hal ini yang menyebabkan laju jantung

tidak berubah secara bermakna setelah penyuntikan propofol.

2.7.3 Sistem Respirasi

Propofol menghasilkan depresi ventilasi tergantung pada dosis, kecepatan

pemberian dan premedikasi, dengan apnu yang berlangsung pada 25% hingga 35%

pasien setelah induksi dengan propofol. Pemberian opioid pada pengobatan

preoperatif dapat meningkatkan efek depresi ventilasi. Pemakaian infus rumatan

propofol akan mengurangi volume tidal dan frekwensi pernafasan. Propofol

mengurangi respon ventilasi pada karbon dioksida dan juga hipoksemia. Propofol

dapat mengakibatkan bronkodilatasi dan menurunkan insidensi sesak pada pasien

asma. Konsentrasi sedasi dari propofol akan menekan respon ventilasi terhadap

hiperkapnia disebabkan efek dari kemoreseptor sentral. Berbeda dengan anestesi

11

inhalasi dosis rendah, respon kemorefleks perifer pada karbon dioksida masih tetap

ada ketika dirangsang oleh karbon dioksida dengan adanya propofol.

2.7.4 Efek-efek lain

Propofol tidak mempengaruhi fungsi ginjal atau hepar sebagaimana

dinyatakan oleh konsentrasi enzim transaminase liver atau kreatinin. Propofol tidak

mempengaruhi sintesis kortikosteroid atau mempengaruhi respon normal terhadap

stimulasi ACTH. Propofol dalam formula emulsi tidak mempengaruhi fungsi

hematologi atau fibrinolisis.

Propofol juga mempunyai efek antiemetik yang signifikan pada dosis

subhipnotik (10 mg) dan telah digunakan untuk mengatasi mual muntah paska

operasi (PONV). Peningkatan tekanan bola mata dicegah setelah pemberian propofol,

oleh sebab itu propofol ideal digunakan pada operasi mata.

2.8 Interaksi Obat

Konsentrasi fentanil dan alfentanil meningkat dengan pemberian yang

bersamaan dengan propofol. Kombinasi midazolam dan propofol memberikan efek

sinergistik dalam hal onset yang lebih cepat dan total dosis yang lebih rendah.

Interaksi ketamin dengan propofol adalah aditif.

2.9 Sindroma Infus Propofol

Sindroma infus propofol adalah kejadian yang jarang terjadi dan merupakan

suatu keadaan yang kritis pada pasien dengan penggunaan propofol yang lama (lebih

dari 48 jam) dan dosis yang tinggi (lebih dari 5 mg/kgBB/jam). Biasanya terjadi pada

pasien yang mendapat sedasi di unit perawatan intensif. Sindroma ini ditandai dengan

terjadinya kegagalan jantung, rabdomiolisis, asidosis metabolik dan gagal ginjal.

12

Penanganannya adalah oksigenasi yang adekuat, stabilisasi heodinamik, pemberian

dekstrosa,dan hemodialisa.

2.10 Hipotensi akibat Propofol

Hipotensi didiagnosa sebagai adanya penurunan darah arteri disertai laju nadi

yang menurun atau normal. Pada kepentingan klinis dan eksperimental, diagnosa

hipotensi ditegakkan bila ada penurunan tekanan arteri rerata (MAP) lebih dari 40%

atau MAP<60 mmHg, atau penurunan tekanan darah sistolik lebih besar 20% dari

tekanan darah sistolik semula atau tekanan darah sistolik lebih kecil dari 90 mmHg.

Hipotensi merupakan salah satu efek samping dari propofol. Pada dosis

induksi 2 - 2,5 mg/kgBB menyebabkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 25-

40%.

Derajat hipotensi yang relatif ringan sebagian besar berasal dari perubahan

tahanan pembuluh darah. Bila tekanan darah terus turun di bawah kritis, hipotensi

paling sering disebabkan perubahan curah jantung. Batas kritis hipotensi untuk

penderita normal akibat perubahan curah jantung adalah sistolik 90 mmHg.

Hipotensi bila berlangsung lama dan tidak diterapi akan menyebabkan

hipoksia jaringan. Bila keadaan ini berlanjut terus akan mengakibatkan keadaan syok

hingga kematian.

Respon kompensasi terhadap hipotensi adalah mekanisme yang menurunkan

kapasitas vena (untuk menjaga pengisian jantung), mekanisme yang meningkatkan

kontraksi jantung dan denyut jantung (untuk mengoptimalisasi curah jantung pada

keadaan menurunnya isi jantung) dan mekanisme yang meningkatkan tahanan

vaskular (untuk menurunkan kapasitas vena), yang meredistribusi curah jantung pada

13

berbagai keadaan vaskular untuk menjamin perfusi ke organ-organ kritis, dan yang

meningkatkan tekanan di sistem arteri proksimal.

2.11 Efek Hipotensi Terhadap Fungsi Organ

2.11.1 Susunan saraf pusat

Hipotensi menyebabkan penurunan aliran darah ke otak (CBF) sehingga dapat

menyebabkan iskemi serebral yang berefek pada terjadinya gejala sisa neurologi.

Autoregulasi serebral adalah kemampuan otak untuk memper-tahankan CBF tetap

konstan, baik pada keadaan dimana terjadi perubahan pada tekanan darah sistemik

ataupun tekanan perfusi serebral (CPP) yaitu dengan usaha dilatasi sebagai respon

terhadap berkurangnya aliran darah atau iskemia. Autoregulasi ini berlangsung jika

tekanan arteri rerata (MAP) berada pada 60-150 mmHg. Batas bawah tekanan darah

sistolik adalah 85 mmHg dan 113 mmHg pada pasien dengan hipertensi. Jika MAP

lebih rendah dari batas bawah autoregulasi (60mmHg), aliran darah ke otak akan

menurun.

2.11.2 Sistem kardiovaskular

Ketika curah jantung menurun, baroreseptor yang berada di jantung, aorta

dan arteri karotid terangsang untuk meningkatkan laju jantung dan pelepasan

katekolamin menyebabkan vasokonstriksi di perifer dan meningkatkan kontraktilitas

untuk menambah curah jantung dan menstabilkan tekanan darah. Meskipun

mekanisme protektif ini pada mulanya akan meningkatkan tekanan arteri darah dan

perfusi jaringan, namun efeknya terhadap miokardium justru buruk karena

meningkatkan beban kerja jantung dan kebutuhan miokardium akan oksigen. Karena

aliran darah koroner tidak memadai, maka ketidak-seimbangan antara kebutuhan dan

14

suplai oksigen terhadap miokardium semakin meningkat, menimbulkan suatu infark

di jantung.

Pada pasien dengan gagal jantung, penurunan kontraktilitas jantung

mengurangi curah jantung dan meningkatkan volume dan tekanan akhir diastolik

ventrikel kiri, hingga mengakibatkan kongesti paru-paru dan edema. Dengan

bertambah buruknya kinerja ventrikel kiri, keadaan hipotensi berkembang dengan

cepat sampai akhirnya terjadi gangguan sirkulasi yang menggangu sistem organ-

organ penting.

2.11.3 Ginjal dan Hati

Perfusi ginjal yang menurun mengakibatkan anuria dengan volume urine

kurang dari 20 cc/jam. Dengan semakin berkurangnya curah jantung, terjadi respon

kompensatorik, aliran darah ke ginjal berkurang, retensi natrium dan air sehinga

kadar natrium dalam kemih juga berkurang. Sejalan dengan menurunnya laju filtrasi

glomerulus, terjadi peningkatan ureum kreatinin. Bila hipotensi berat dan

berkepanjanganan, dapat terjadi nekrosis tubular akut yang kemudian disusul gagal

ginjal akut. Syok yang berkepanjangan akan mengakibatkan gangguan sel-sel hati dan

bermanifetasi sebagai peningkatan enzim-enzim hati.

2.11.4 Saluran Cerna

Iskemik saluran cerna berkepanjangan umumnya mengakibatkan nekrosis

hemoragik dari usus besar. Penurunan motilitas saluran cerna ditemukan pada

keadaan hipotensi, oleh karena itu keadaan hipotensi tidak dapat dibiarkan dan harus

dicegah jangan sampai terjadi, khususnya pada pasien-pasien dengan penyakit

kardiovaskular seperti penyakit jantung koroner, arteriosklerosis, gagal jantung,

15

penyakit serebrovaskular, pasien-pasien dengan kelainan hepar, penyakit ginjal, pada

geriatri, gangguan volume darah seperti pada anemia, perdarahan dan keaadan syok

hipovolemik.