stabilitas dan kompatibilitas injeksi propofol sebagai

STABILITAS DAN KOMPATIBILITAS INJEKSI PROPOFOL

SEBAGAI ANESTESI UMUM DI RUMAH SAKIT: TINJAUAN

SISTEMATIS

SKRIPSI

Oleh:

MUFTIHATUL HUSNA

16613092

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

YOGYAKARTA

JULI 2020

ii



SISTEMATIS

SKRIPSI

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi (S.Farm)

Program Studi Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas Islam Indonesia Yogyakarta

Oleh:

MUFTIHATUL HUSNA

16613092

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

YOGYAKARTA

JULI 2020

iii

SKRIPSI



SISTEMATIS

Yang diajukan oleh:

Pembimbing Utama, Pembimbing Pendamping,

(Suci Hanifah, S.F., M.Si., Ph.D., Apt) (Siti Zahliyatul M. S.F., Ph.D., Apt)

MUFTIHATUL HUSNA

16613092

Telah disetujui oleh:

iv

SKRIPSI



SISTEMATIS

Tanggal: 17 Juli 2020

Ketua Penguji : Sista Werdyani, S.Farm., M.Biotech., Apt ( )

Anggota Penguji : 1. Suci Hanifah, S.F., M.Si., Ph.D., Apt ( )

2. Siti Zahliyatul M. S.F., Ph.D., Apt ( )

3. Dra. Suparmi, M.Si., Apt ( )

Mengetahui,

Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

MUFTIHATUL HUSNA

16613092

Telah lolos uji etik penelitian dan dipertahankan

di hadapan panitia penguji skripsi

Program Studi Farmasi Fakultas Matematika Dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas Islam Indonesia

Oleh:

Prof. Riyanto, S.Pd., M.Si., Ph.

Universitas Islam Indonesia

v

PERNYATAAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang

pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu Perguruan Tinggi dan

sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah

ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali yang secara tertulis diacu dalam

naskah ini dan diterbitkan dalam daftar pustaka.

Yogyakarta, 17 Juli 2020

vi

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena atas berkat dan rahmat-Nya,

saya dapat menyelesaikan skripsi ini.Penulisan skripsi ini dilakukan dalam rangka

memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Sarjana Farmasi Prodi Farmasi

Fakultas MIPA Universitas Islam Indonesia. Saya menyadari bahwa tanpa bantuan

dan bimbingan dari berbagai pihak, dari masa perkuliahan sampai pada penyusunan

skripsi ini, sangatlah sulit bagi saya untuk menyelesaikan skripsi ini. Oleh karena itu,

saya mengucapkan terima kasih kepada:

1. Ibu Suci Hanifah, M.Si, Ph.D, Apt. dan Ibu Siti Zahliyatul Munawiroh, S.F.,

Ph.D., Apt. selaku dosen pembimbing yang telah banyak meluangkan waktu untuk

memberikan bimbingan selama penelitian dan penyusunan skripsi.

2. Ibu Dra. Suparmi, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah memberikan

motivasi dan saran yang membangun dalam penyusunan skripsi ini.

3. Bapak Prof. Riyanto, S.Pd., M.Si., Ph.D., selaku Dekan Fakultas Matematika dan

Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Islam Indonesia Yogyakarta.

4. Bapak Saepudin, S.Si., M.Si., Ph.D, Apt. selaku kepala Program Studi Farmasi

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Islam Indonesia

Yogyakarta.

5. Dosen pengajar Program Studi Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam Universitas Islam Indonesia yang telah memberikan begitu

banyak bekal ilmu kepada penulis.

vii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ........................................................................................................... i

HALAMAN PERSETUJUAN .......................................................................................... iii

HALAMAN PENGESAHANAN ...................................................................................... iv

HALAMAN PERNYATAAN ........................................................................................... iv

KATA PENGANTAR ............................................................. Error! Bookmark not defined.

DAFTAR ISI ..................................................................................................................... vi

INTISARI ........................................................................................................................ viii

ABSTRACT ...................................................................................................................... ix

PENDAHULUAN............................................................................................................... 1

METODE ........................................................................................................................... 3

Strategi pengumpulan data ............................................................................................... 3

Kriteria seleksi ................................................................................................................. 3

Evaluasi kualitas artikel .................................................................................................... 3

HASIL ................................................................................................................................ 4

Stabilitas propofol setelah dibuka dan dalam kemasan ...................................................... 8

Kompatibilitas propofol dengan obat lain .......................... Error! Bookmark not defined.

KESIMPULAN ................................................................................................................ 37

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................................... 38

viii

STABILITAS DAN KOMPATIBILITASINJEKSI PROPOFOL


SISTEMATIS

Muftihatul Husna

Program Studi Farmasi

INTISARI

Propofol sering dibuat dalam sediaan terbagi atau dikombinasikan dengan

obat lain melalui satu jalur intravena. Pemberian propofol dalam sediaan terbagi

ataupun pencampuran dengan pelarut maupun obat lain dapat menyebabkan

inkompatibilitas dan instabilitas. Penelitian ini bertujuan untuk mengumpulkan data

stabilitas propofol setelah dibuka atau dikemas dalam berbagai wadah, serta data

kompatibilitas propofol yang dikombinasikan dengan pelarut atau obat lain.

Identifikasi artikel dilakukan dengan cara pencarian literatur melalui Pubmed,

Science Direct, dan Google scholar. Kata kunci yang digunakan dalam pencarian

artikel yaitu “propofol”, “stability”, “physicochemical stability”, “compatibility”,

“syringe” menggunakan operator boolean AND atau OR. Hasil penelusuran artikel

berdasarkan kriteria studi stabilitas atau studi kompatibilitas y-site atau iv admixture

diperoleh sebanyak 37 artikel yang sesuai dengan kriteria. Hasil evaluasi literatur

menunjukkan propofol paling stabil disimpan dalam wadah gelas atau plastik non-

PVC dengan cahaya dan suhu minimal. Propofol stabil secara fisik sampai dengan 24

jam dalam wadah spuit polipropilen pada penyimpanan di suhu dingin. Propofol

kompatibel dengan 13 obat dan inkompatibel dengan 23 obat. Sementara itu, lidokain

menunjukkan kompatibilitas pada konsentrasi tertentu. Obat-obat yang kompatibel

dengan propofol yaitu fentanil, insulin, kalium klorida, ketamin, levetirasetam,

lidokain ≤10 mg, magnesium sulfat, metoheksital, palonosetron hidroklorida,

seftarolin fosamil, seftabiprolmedokaril, sufentanil, thiopental sedangkan obat-obat

yang inkompatibel yaitu alfentanil hidroklorida, amikasinsulfat, asetaminofen,

cefepim, diazepam, doripenem, eravasiklin, lidokain ≥ 20 mg, fenitoin, fosfomisin,

gentamisinsulfat, isavuconazoniumsulfat, kalsium klorida, metotreksat, nimodipin,

netilmisin sulfat, plazomisin, remifentanil hidroklorida, ringer laktat, setolozan-

tazobaktam, televansin, tobramisin, dan vankomisin.

Kata kunci: anestesi, stabilitas, kompatibilitas, Propofol

ix

STABILITY AND COMPATIBILITY OF PROPOFOL

INJECTION AS A GENERAL ANESTHESIA IN HOSPITAL: A

SYSTEMATIC REVIEW

Muftihatul Husna

Department of Pharmacy

ABSTRACT

Propofol is often prepared in divided preparations or combined with other

drugs through one intravenous route. the Provision of propofol in divided

preparations or mixing with solvents or other drugs can cause incompatibility and

instability. Therefore, this study aims to collect propofol stability data after opening

or packaging in a container and also the compatibility of propofol that is combined

with solvent or other medication. This review was conducted by searching the

literature through the following database; Pubmed, Science Direct, and Google

Scholar. Some keywords those are "propofol", "stability", "physicochemical

stability", "compatibility" and "syringe" using AND or OR boolean operator. Based

on selection criteria stability study or compatibility study, y-site or iv admixture

obtained as 37 articles that are relevant to the criteria. Literature evaluation results

show that the most stable propofol is stored in glass or non-PVC plastic containers

with light and minimal temperature. Propofol is physically stable for up to 24 hours

in polypropylene syringes in cold storage. Propofol compatible with 13 drugs and

incompatible with 23 drugs. Meanwhile, lidocaine shows compatibility at certain

concentrations. The drugs that are compatible with propofol are fentanyl, insulin,

potassium chloride, ketamine, levetiracetam, lidocaine ≤10 mg, magnesium sulfate,

methohexital, palonosetron hydrochloride, ceftaroline fosamil, ceftobiprole

medocaryl, sufentanil, thiopental and incompatible results which are alfentanil

hydrochloride, amikacin sulfate, acetaminophen, cefepime, diazepam, doripenem,

eravacyclin, lidocaine ≥ 20 mg, phenytoin, fosfomycin, gentamicin sulfate

isavuconazonium sulfate, calcium chloride, methotrexate, nimodipin, netilmicin

sulfate, plazomicin, remifentanil hydrochloride, ringer lactate, tazobactam-

ceftolozane, televancin, tobramycin, and vancomycin

Keywords: anesthesia, stability, compatibility, Propofol

1

PENDAHULUAN

Anastesi umum intravena yang paling populer untuk induksi maupun

pemeliharaan pada hampir semua jenis operasi adalah propofol (Warner, 2008).

Propofol memiliki kelebihan yaitu onset kerja cepat 15-20 detik, memiliki efek pasca

operasi yaitu mual muntah yang minimal dan waktu pulih yang singkat yaitu 2-10

menit (Yesua, 2019). Propofol memiliki efek samping yaitu nyeri pada waktu injeksi

dan hipotensi (Karlo et al., 2015). Propofol (C12H18O) injeksi berbentuk sediaan yaitu

cairan emulsi yang berwarna putih susu dan agak kental, memiliki pH 7 sampai 8.5,

memiliki kelarutan rendah dalam air dan tinggi dalam minyak (Hutchens, 2006).

Propofol 1% dalam vial tersedia dengan konsentrasi 200 mg (10 mg/ml dalam

volume 20 ml). Sementara itu, dosis propofol yang dibutuhkan untuk induksi

anastesi adalah 1,5-2,5 mg/kgBB sehingga pada umumnya pasien dewasa hanya

membutuhkan 75-125 mg saja, artinya satu vial bisa digunakan untuk 2-3 pasien

(Martindale & Sweetman, 2009). Oleh karena itu, dalam praktek sehari-hari sering

dijumpai penggunaan emulsi propofol yang dikemas dalam sediaan terbagi dan

disimpan lebih dari 24 jam. Emulsi propofol dapat mengalami degradasi oleh oksidasi

yang menyebabkan pembesaran ukuran droplet yang melebihi batasan yang

dipersyaratkan oleh FDA yaitu rata-rata ukuran partikel <0,45μm (450 nm) dan fat

globule population percentage (PFAT) >5 µm sebesar<0.05%. Ukuran partikel yang

besar berisiko menyebabkan emboli pada pasien (Damitz, Chauhan and Gravenstein,

2016). Sementara itu, di Unit Perawatan Intensif (ICU), propofol sering diberikan

bersama-sama denganobat IV lain dalam jalur yang sama. Sediaan emulsi seperti

propofol tidak larut air, sehingga sering menyebabkan inkompatibilitas ketika

bertemu dengan obat IV lainnya yang umumnya larut air (Michaels, 1996). Pada

durasi penyimpanan yang lama, obat juga berisiko mengalami ketidakstabilan.

Ketidakstabilan dapat dicegah dengan pemilihan pelarut yang tepat dengan

komposisi rasionya, kondisi penyimpanan yang aman, dan waktu pemberian yang

optimal. Sementara itu, inkompatibilitas dapat dicegah dengan mengetahui data obat-

2

obat yang kompatibel dan aman diberikan bersama-sama. Informasi mengenai

stabilitas dan kompatibilitas sangat penting untuk memastikan pemberian propofol

yang aman Sejauh pengetahuan peneliti, belum ada publikasi yang mereview data

stabilitas serta kompatibilitas injeksi propofol. Oleh karena itu, penelitian ini

bertujuan untuk memberikan informasi mengenai data stabilitas propofol dalam

penyimpanan dan kompatibilitasnya dengan obat lain dalam kombinasi.

3

METODE

Strategi pengumpulan data

Pengumpulan data dilakukan pada bulan Mei 2020 dengan cara pencarian

literature menggunakan media elektronik atau database yaitu Pubmed, Science Direct,

dan Google Scholar. Pencarian literatur dilakukan dengan pemilihan artikel

berbahasa inggris. Kata kunci yang digunakan dalam pencarian artikel yaitu

“propofol”, “stability”, “physicochemical stability“, “compatibility“ dan nama dan

sinonim dari propofol. Teknis pencarian literatur dengan menggunakan kombinasi

keyword dengan operator boolean dengan “OR” atau “AND”.

Kriteria seleksi

Kriteria inklusi artikel yang diterima yaitu artikel yang terpublikasi dalam

bahasa inggris, tersedia dalam teks lengkap, studi in vitro yang membahas terkait

kompatibilitas propofol injeksi dengan obat lain, stabilitas propofol secara fisik yang

meliputi pengamatan visual yaitu warna, homogenitas, presipitasi, pembentukan gas,

analisis ukuran partikel, pengukuran pH dan atau secara kimia yaitu pengukuran

konsentrasi pada kondisi dan periode penyimpanan tertentu. Kriteria eksklusi yaitu

artikel yang tidak mencantumkan data obat, pelarut, atau kondisi penyimpanan secara

jelas begitupun hasil uji kompatibilitas maupun stabilitas tidak dicantumkan secara

jelas.

Evaluasi kualitas artikel

Evaluasi kualitas artikel dilakukan dengan menggunakan indikator kualitas

studi stabilitas dan kualitas studi kompatibilitas yang bertujuan untuk menilai kembali

kualitas artikel yang terpilih agar data yang dibutuhkan benar-benar sesuai dengan

yang dibutuhkan

4

HASIL

Sebanyak total 77 artikel berdasarkan hasil penelusuran di Pubmed sebanyak

40 artikel, Science Direct sebanyak 11 artikel dan Google Scholar sebanyak 26

artikel. Terdapat sebanyak 37 artikel terpilih berdasarkan kriteria yang memenuhi

syarat inklusi dan eksklusi. Sebanyak 40 artikel lainnya tidak digunakan karena tidak

membahas terkait stabilitas propofol secara fisik dan atau kimia pada kondisi dan

periode penyimpanan tertentu maupun kompatibilitas propofol dengan obat lain.

Studi mengenai stabilitas menunjukkan 2 artikel menggunakan data distribusi

ukuran globul (PFAT), 3 artikel merupakan studi stabilitas kimiawi, semua artikel

mencantumkan kondisi penyimpanan, 3 artikel menguji lebih dari 5 kali setelah titik

ke 0. Evaluasi studi stabilitas dirangkum pada Tabel 1.

Tabel 1. Kualitas studi stabilitas

Indikator Basuki Sautou-

Miranda

Wei Wei et

al.

Stewart Damitz

Menuliskan obat

dan pelarut dengan

jelas

(Merk, konsentrasi,

volume)

Ya Ya Ya Ya Ya Ya

Dilakukan replikasi

(minimal 3 kali)

Tidak Ya Ya Ya Tidak Tidak

Menjelaskan

kondisi

penyimpanan

(wadah, suhu,

cahaya)

Ya Ya Ya Ya Ya Ya

Menjelaskan

metode sampling

(waktu uji dan

pengambilan

sampelnya)

Ya Ya Ya Ya Ya Ya

Menjelaskan hasil

dengan jelas

Ya Ya Ya Ya Ya Ya

5

Sedangkan untuk studi kompatibilitas injeksi propofol, sesuai dengan kriteria

studi kompatibilitas, 12 artikel melakukan pengulangan uji minimal triplicate, 16

artikel menggunakan metode simulated Y-site, 13 artikel menggunakan data ukuran

partikel atau droplet untuk kompatibilitas fisik, dan 12 artikel mencantumkan data

kompatibilitas kimiawi. Evaluasi studi kompatibilitas dirangkum pada Tabel 2.

Tabel 2. Kualitas studi kompatibilitas

Indikator Ya Tidak

Ada informasi yang rinci

terkait jenis obat dan

pelarut yang digunakan;

konsentrasi dan volume

(beserta manufakturnya)

Asempa et al., 2018;

Avery et al., 2019;

Bedocs et al., 2019;

Bennett et al., 2001;

Brammer et al., 2008;

Chan et al., 2008;

Chernin et al., 1996;

Gersonde et al., 2017;

Hanifah et al., 2020;

Housman et al., 2011;

Izgi et al., 2018;

Kim et al., 2017;

Lawrence A et al., 2009;

Levadoux, 1996;

Masaki et al., 2003;

Monogue et al., 2018;

Nilsson et al., 2019;

Ortner et al., 2009;

Park et al., 2003;

Prankerd & Jones, 1996;

Singh et al., 2011;

Szalai et al., 2018;

Thabit et al., 2017;

Trissel et al., 1997;

Vallée et al., 2019;

Voirol et al., 2015;

Zbytovská et al., 2017

Baririan, 2003;

Lee et al., 2019;

Raverdy et al., 2013

6

Indikator Ya Tidak

Melakukan replikasi Bedocs et al., 2019;


Chan et al., 2008;


Donnelly et al., 2008;

Izgi et al., 2018;

Lee et al., 2019;




Singh et al., 2011

Hanifah et al., 2020


Avery et al., 2019;

Baririan, 2003;




Kim et al., 2017;


Levadoux, 1996;


Park et al., 2003;








Ada kejelasan metode

pengujian


Avery et al., 2019;

Baririan, 2003;




Chan et al., 2008;





Izgi et al., 2018;

Kim et al., 2017;


Lee et al., 2019;

Levadoux, 1996;




Park et al., 2003;



7

Indikator Ya Tidak


Singh et al., 2011;







Ada informasi terkait hasil

kompatibilitas dengan

jelas


Avery et al., 2019;

Baririan, 2003;




Chan et al., 2008;





Izgi et al., 2018;

Kim et al., 2017;


Lee et al., 2019;

Levadoux, 1996;





Park et al., 2003;

Prankerd &Jones, 1996;


Singh et al., 2011;






Voirol et al., 2015

8

Stabilitas propofol setelah dibuka dan dalam kemasan

Sebanyak 7 artikel membahas terkait stabilitas propofol dalam kemasan dan

lingkungan. Hasil review masing-masing artikel dirangkum pada Tabe1 3.

Berdasarkan tabel 3 diketahui bahwa propofol yang belum dibuka dapat terjaga

stabilitasnya, namun setelah dibuka menjadi tidak stabil (Damitz, Chauhan and

Gravenstein, 2016). Propofol dalam bentuk sediaan serbuk injeksi dilarutkan terlebih

dahulu dengan pelarut glukosa 5% atau NaCl 0,9%. Kedua pelarut tersebut bersifat

kompatibel dengan obat-obat injeksi karena memiliki kapasitas buffer yang rendah

sehingga tidak menyebabkan terjadinya perubahan pH obat. Selain itu NaCl 0,9%

bersifat isoosmotik dengan darah dan endotelium vena (Stranz & Kastango, 2002).

Propofol yang dilarukan dalam NaCl 0,9% atau tidak dilarutkan dan disimpan dalam

gelas maupun plastik polipropilen maupun PVC hanya stabil selama 6 jam

berdasarkan pengukuran ukuran droplet menggunakan perhitungan data fat globule

population percentage (PFAT) (Stewart et al., 2000; Rahmat, 2012; Wei, 2013).

Meskipun demikian penyimpanan dalam plastik menyebabkan profil distribusi

agregat yang abnormal, sehingga penyimpanan dalam gelas kaca lebih disarankan

(Wei, 2013).

Berdasarkan data kimiawi, Soutou-Miranda menunjukkan kadar propofol

dalam pelarut glukosa 5% dalam wadah gelas stabil selama 30 hari, sementara itu,

dalam plastic PVC suhu dingin dan gelap hanya stabil selama 2 hari jika disimpan

(Sautou-Miranda et al., 1996). Propofol diadsorbsi ke dalam kemasan PVC dan

stabilitasnya dipengaruhi oleh suhu dan cahaya. Penelitian lain memperkuat hasil

Soutou yang mana penyimpanan propofol 2.0 mg/mL dan 2.5 mg/mL yang dilarutkan

dengan NaCl 0,9% dalam wadah non-PVC CRYOVAC® dapat mempertahankan

stabilitas kadar propofol MCT/LCT (0-110%) selama 5 hari baik pada suhu ruang

maupun dingin dan dalam kondisi tertutup (Wei, 2013).

Hasil review literatur ini memberikan rekomendasi bahwa propofol

MCT/LCT sebaiknya disimpan dalam wadah gelas dengan kondisi penyimpanan

gelap dan pada suhu dingin. Propofol adalah senyawa lipofilik yang dapat

9

berinteraksi dengan ion-ion yang ada di dalam plastik. Interaksi ini menyebabkan

pembentukan globul dan adsorbsi senyawa aktif (Sautou-Miranda et al., 1996).

Tabel 3. Stabilitas dalam kemasan dan lingkungan

No Referensi Pelarut Kemasan Kondisi

Penyimpanan

Parameter

stabilitas

yang diuji

Hasil

Stabilitas

1 Rahmat,

2012

Tidak

dilarutka

n

Spuit

polipropile

n

Suhu dingin Pengamata

n visual,

Pengamata

n

Mikroskop

is

Stabil

selama 24

jam

2 Wei et

al., 2013

NaCl

0,9%

Gelas kaca Suhu ruang Pengamata

n visual

pH

Pengamata

n

mikroskop

is

Stabil

selama 6

jam

3 Masaki,

2003

Tidak

dilarutka

n

Gelas kaca Suhu ruang Pengamata

n visual

Pengamata

n

mikroskop

is

Stabil

selama 24

jam

4 Wei,

2013

NaCl

0,9%

Bag Non-

PVC

Suhu dingin

gelap

Pengamata

n visual,

Kadar obat

(HPLC)

Stabil

selama 5

hari

Suhu ruang

terang dan

gelap

Stabil

selama 5

hari

5 Sautou-

Miranda

et al.,

1996

Glukosa

5%

Bag PVC Suhu ruang

Kadar obat

(HPLC)

Stabil

selama 2

hari

Gelas kaca Stabil

selama 30

hari

10

No Referensi Pelarut Kemasan Kondisi

Penyimpanan

Parameter

stabilitas

yang diuji

Hasil

Stabilitas

6 Stewart

et al.,

2000

Tidak

dilarutka

n

Bag PVC Suhu ruang Pengamata

n visual,

pH,

Kadar obat

(HPLC)

Stabil

selama 6

jam

7 Damitz,

2016

Tidak

dibuka

Wadah asli Suhu ruang

terang

Pengamata

n visual,

Pengamata

n

mikroskop

is, kadar

obat

(HPLC)

Stabil

selama 21

bulan

Propofol yang belum dibuka dengan kondisi penyimpanan yang benar akan

stabil sampai dengan batas waktu kadaluarsa (Baker, 2005). Propofol yang sudah

terbuka dari kemasan memiliki kecenderungan akan cepat mengalami degradasi yang

menyebabkan instabilitas. Propofol akan mengalami degradasi oksidatif oleh adanya

oksigen (Baker, 2005; Nilsson, 2019). Propofol yang telah dibuka dan diencerkan

dengan glukosa 5% atau NaCl 0,9% lebih stabil dalam wadah kaca daripada dalam

wadah plastic (Wei et al., 2013).

Beberapa penelitian menjelaskan bahwa emulsi yang mengandung lipid

memiliki profil distribusi ukuran droplet yang melebihi batasan yang dipersyaratkan

oleh FDA yaitu PFAT5 <0.05% sehingga wadah plastik kurang cocok dibandingkan

dengan wadah kaca. Hal ini dapat terjadi karena wadah plastic permeabel terhadap

oksigen dan mengandung plastisizer yang larut dalam minyak sehingga sebaiknya

dihindari penggunaannya (Watrobska-Swietlikowska, 2019). Oleh karena itu,

propofol yang telah dibuka dan dikemas dalam gelas kaca menunjukkan hasil yang

lebih baik daripada penyimpanan pada wadah plastik (Driscoll et al., 2007; Gonyon

et al., 2013; Watrobska-Swietlikowska, 2019).

11

Kompatibilitas propofol dengan obat lain

Kompatibilitas merupakan kondisi ketercampuran obat dengan obat lain atau

pelarut dan tidak menimbulkan adanya reaksi yang tidak diinginkan. Reaksi yang

tidak diinginkan yang dapat mengubah stabilitas fisik, kimia, maupun terapetik obat

disebuti inkompatibilitas (Dwijayanti et al., 2016; Begum et al., 2018). Sebanyak 36

obat dari 31 artikel melaporkan hasil studi terkait kompatibilitas propofol dengan

obat lain. Hasil review dari masing-masing artikel dirangkum pada Tabel 4.

Tabel 4. Kompatibilitas propofol dengan obat lain

N

o

Referen

si

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibilit

as

1 Donnell

y, 2008)

Propofol-

Ketamin

Dicampur

dalam spuit

polipropile

n dengan

ratio 50:50

dan 70:30.

Diambil 2

ml pada

jam ke -0,

1, dan 3

Pengamatan

visual,

pH,

kadar

(HPLC)

Kompatibel

sampai 3

jam

2 Hanifah,

2020

Asetaminofe

n-

Propofol

Dicampur

dalam glass

tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil 1

ml pada

jam ke-0,

1, 4, dan

24.

Pengamatan

visual,

pH,

pengamatan

mikroskopis

Inkompatib

el mulai

dari jam ke-

0.

3 Izgi et

al.,

2018

Propofol-

Ketamin

Dicampur

dalam spuit

polipropile

n dengan

Diambil 1

ml pada

menit ke-

Pengamatan

visual,

kadar

(HPLC)

Kompatibel

sampai 6

jam

12

N

o

Referens

i

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibilit

as

Ratio 5:1

dan 6:7:1

0,10, 30,

60, 90,

120, 180,

240,300,

dan menit

ke-360

4 Bedocs,

2019

Propofol-

Ketamin

Dicampur

dalam

mikrotube

polipropile

n (10 mg

propofol

+1 mg

ketamin)

Diambil 1

ml pada

jam ke-6

dan 24

kadar

(HPLC)

Kompatibel

6 sampai 24

jam

5 Zbytovs

ká et al.,

2017

Propofol-

Sufentanil

Dicampur

propofol 5

ml dengan

0.1, 0.2,

dan 0.5 ml

sufentanil

Diambil

pada jam

ke-1 dan

jam ke-24

Pengamatan

visual,

Ukuran

partikel

(PSA)

Kompatibel

sampai

dengan 24

jam

6 Bennett

et al.,

2001

Propofol-

Methohexita

l

Dicampur

dengan

ratio 1:1

Diambil

pada jam

ke-0, 3, 6,

12, 24, dan

jam ke-48

Ukuran

partikel

(PSA)

kadar

(HPLC)

Kompatibel

sampai

dengan 48

jam

13

N

o

Referens

i

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibilit

as

7 Lee,

2019

Levetiraseta

m,

Propofol

Dicampur

dalam vial

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil 5

ml pada

menit ke

0,15, dan

30

Pengamatan

visual,

pH,

Turbiditas

Kompatibel

sampai 30

menit

8 Ortner,

et al.,

2009

Propofol-

Nimodipin

Dicampur

dengan

ratio 1:1

Diambil 10

µl pada

jam ke-0

dan jam

ke- 20

Pengamatan

visual,

Pengamatan

mikroskopis

Inkompatib

el mulai

dari jam ke-

0

Remifentani

l

Hidroklorid

a

Inkompatib

el mulai

jam ke-0.

Fentanil Kompatibel

sampai 20

jam

9 Gersond

e et al.,

2017

Propofol-

Remifentani

l

hidroklorida

Dicampur

dengan

ratio 10:1,

1:1, dan

1:10

Diambil 5

ml pada

jam ke-0,

jam ke

0,25, jam

ke-0,5, jam

Pengamatan

Visual.

pH, ukuran

partikel

(DLS),

kadar

(HPLC)

Inkompatib

el mulai

dari jam ke-

1

14

N

o

Referen

si

Ob

at

yang

diuji

Metode

pencampura

n

Pengambila

n sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibilit

as

ke-1, 2, 4,

8, 24, 96,

dan jam ke-

168

10 Pranker

d and

Jones,

1996

Propofol-

Tiopental

sodium

Dicampur

dalam vial

dengan ratio

1:3, 3:5,

1:1, 5:3,

dan 3:1

Diambil 2

ml pada

jam k ke-0,

jam ke-3,3,

jam ke-23,

jam ke-26,

dan jam ke-

47

Pemgamatan

visual,

pengamatan

mikroskopi,

kadar

(HPLC)

Kompatibel

tidak lebih

dari 48 jam

11 Chernin,

1996

Propofol-

Tiopental

Dicampur

dalam spuit

polipropilen

sampai

konsentrasi

final 5 dan

12,5 mg/ml

Diambil 5

ml pada

jam ke-0, 4,

8, 24, 48,

72, 120,

168, 216,

240, dan

jam ke-264

(suhu

ruang) dan

jam ke 0, 4,

Pemgamatan

visual,

pH,

kadar

(HPLC)

Kompatibel

sampai 13

hari (suhu

4oC)

Kompatibel

sampai 5

hari (suhu

23oC)

15

N

o

Referen

si

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibili

tas

Hasil

pengujian

kompatibili

tas

8, 24, 48,

72, 120,

168, 216,

dan jam

ke-312

(suhu

dingin)

12 Housm

an et

al.,

2011

Televansi

n,

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

10 ml

pada

menit ke-

0, 15, 60

dan 120

Pengamata

n

visual,

pH,

Turbiditas

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

13 Raverd

y et al.,

2013

Vankomi

sin,

Propofol

Dalam 1

jalur

infuse

Diambil

pada jam

ke-1

Pengamata

n

visual,

kadar

(HPLC)

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-1

14 Bariria

n, 2003

Cefepim,

Propofol

Dalam 1

jalur

infuse

Diambil

pada jam

ke-1

Pengamata

n

Visual,

pH,

kadar

(HPLC)

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-1

16

N

o

Referen

si

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibili

tas

Hasil

pengujian

kompatibili

tas

15 Szalai

et al.,

2018

Propofol

-

Magnesi

um

sulfat,

Kalium

klorida

Dicampur

dalam

spuit

polipropile

n (simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil 2

ml pada

menit ke-

15, menit

ke-30,

menit ke-

60, dan

menit ke-

120

Pengamata

n visual,

pH,

ukuran

partikel

(PSA)

Kompatibel

sampai 2

jam

16 Voirol

et al.,

2015

Insulin-

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1,

1:4, dan

4:1

Diambil

pada jam

ke-24

Pengamata

n visual

Kompatibel

sampai 24

jam

17 Bramm

er et

al.,

2008

Doripene

m-

Propofol

Dicampur

dalam

glasstube

(simulasi

Y-site)

dengan 1:1

Diambil

10 ml

pada jam

ke-1 dan

jam ke-4

Pengamata

n visual,

Turbiditas

Inkompatib

el mulai

dari jam ke-

0.

17

N

o

Refere

nsi

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibili

tas

18 Avery

et al.,

2019

Eravasikl

in-

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

10 ml

pada

menit ke-

menit ke-

30, menit

ke-60, dan

menit ke-

120

Pengamatan

visual,

pH,

Turbiditas

Inkompatib

el mulai

jam ke-1

19 Asemp

a et al.,

2018

Plazomis

in-

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

pada

menit ke-

0, 15, 30,

dan menit

ke-60

Pengamatan

visual,

pH,

Turbiditas

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0.

20 Kim et

al.,

2017

Isavuconazoniu

m sulfat-

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

pada

menit ke-

0, 15, 60,

dan menit

ke-120

Pengamatan

visual,

pH,

Turbiditas

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0.

18

N

o

Refere

nsi

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibili

tas

21 Nilsson

, 2019

Propofol-

Remifent

anil

hidroklor

ida

Dicampur

dalam tube

dengan

ratio 10:1,

20:1,

1:1 dan

1:20

Diambil

pada jam

ke-0 dan

jam ke-4

pH,

ukuran

partikel/dro

plet

(DLS dan

light

obscuration)

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

22 Monog

ue et

al.,

2018

Fosfomis

in,

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

10 ml

pada

menit ke-

0, 15, 60

dan 120

Pengamatan

visual

Turbiditas

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0.

23 Trissel,

1997

Propofol-

Kalsium

klorida,

Dicampur

dalam tube

polikarbon

dengan

ratio 1:1

(simulasi

Y-site)

Diambil

pada

menit ke

15 dan

jam ke-1

Pengamatan

visual,

kadar

(HPLC)

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-1

Diazepam Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

Methotreksat Inkompatib

19

el mulai

dari jam

ke-1

Amikasin

sulfat

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

Gentamisin

sulfat

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

Netilmisin

Sulfat

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

Fenitoin Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

Tobramis

in sulfat

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

24 Masaki

, 2003

Propofol,

Lidokain

Dicampur

20 ml

propofol

dengan 5,

Diambil

pada

menit ke-

0, 10, 20,

Pengamatan

visual,

Pengamatan

mikroskopis

(SEM)

Inkompatib

el pada

penambaha

n ≥ 20 mg

mulai dari

jam ke-3.

20

N

o

Refere

nsi

Obat

yang diuji

Metode

pencampur

an

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibili

tas

10, 20, 40

mg

lidokain

dalam 1

vial

30, jam

ke-1, 3, 6,

dan 24

Kompatibel

pada

penambaha

n ≤10 mg

sampai 24

jam

25 Thabit,

2017

Tazobakt

am-

ceftoloza

n,

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

10 ml

pada

menit ke-

0, 15, 60

dan 120

Pengamatan

visual,

pH,

Turbiditas

Inkompatib

el mulai

dari jam

ke-0

26 Chan et

al.,

2008

Ceftobiprol

medocaril,

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

10 ml

sampel

pada jam

ke 0,25, 1,

dan jam

ke-4

Pengamatan

visual,

Turbiditas,

ukuran

partikel

(Light

obscuration

)

Kompatibel

sampai 4

jam

21

N

o

Referen

si

Obat

yang diuji

Metode

pencampu

ran

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibi

litas

27 Singh et

al.,

2011

Ceftarolin

fosamil,

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

10 ml

sampel

pada jam

ke 0,25, 1,

dan jam

ke-4

Pengamatan

visual,

Turbiditas,

ukuran

partikel

(Light

obscuration

)

Kompatib

el sampai

4 jam

28 Park et

al.,

2003

Propofol-

Lidokain

Dicampur

propofol

dengan

lidokain 0,

10, 20, 30,

40, dan 50

dalam vial

Diambil

pada jam

ke-0, jam

ke-0,5,

jam ke-

1,2,3,4,

dan 6

Ukuran

partikel/dro

plet

(mikroskopi

s dan

difraksi

laser)

Inkompati

bel pada

penambah

an 50 mg

mulai dari

jam ke-2

29 Lawrenc

e et al.,

2009

Palonoset

ron

hidroklor

ida-

propofol

Dicampur

dalam tube

polipropile

n (simulasi

Y-site)

dengan

ratio 1:1

Diambil

pada jam

ke-1 dan

ke-6

Pengamatan

visual,

kadar

(HPLC)

Kompatib

el sampai

4 jam

22

Propofol merupakan emulsi injeksi yang diberikan kepada pasien melalui jalur

intravena secara tunggal atau dikombinasikan dengan obat lain dengan jalur

pemberian yang sama. Kombinasi propofol dengan obat lain dapat menyebabkan

interaksi antar obat sehingga dapat memicu terjadinya inkompatibilitas fisik maupun

kimia. Perubahan warna, pH, peningkatan ukuran droplet, terjadinya presipitasi,

degradasi emulsi dan penurunan konsentrasi merupakan hal-hal yang menunjukkan

terjadinya inkompatibilitas.

Obat dikatakan kompatibel apabila setelah pencampuran tidak ada perubahan

fisika atau visual maupun perubahan kimia. Ketika dicampur dengan obat lain dengan

jalur pemberian yang sama, propofol menunjukkan kompatibilitas dengan 12 dari 36

obat yang diuji sebagaimana yang ditunjukkan pada Tabel 4. Tabel 5 menjelaskan

inkompatibilitas yang terjadi pada 23 obat yang dikombinasikan dengan propofol.

N

o

Referen

si

Obat

yang

diuji

Metode

pencampu

ran

Pengambil

an sampel

Parameter

kompatibilit

as

Hasil

pengujian

kompatibi

litas

30 Levadou

x, 1996

Propofol,

Alfenta-

nil

Dicampur

dalam 1

bag

Diambil

pada jam

ke 0; 0,25;

0,5; 1; 2;

4; 6

kadar

(HPLC)

Inkompati

bel mulai

dari jam

ke-6

31 Vallée

et al.,

2019

Ringer laktat,

Propofol

Dicampur

dalam

glass tube

(simulasi

Y-site)

Diambil 1

ml pada

menit ke-

0, 15, jam

ke-1, 2, 3,

dan 4

Pengamatan

visual,

ukuran

partikel

(Light

obscuration

)

Inkompati

bel mulai

dari jam

ke-0.

23

Adapun karakteristik 23 obat yang menunjukkan hasil yang inkompatibel

dirangkum pada Tabel 6.

Tabel 5. Inkompatibilitas obat

No Obat Inkompatibilitas

1 Fenitoin Presipitasi yang ditunjukkan dengan terbentuknya endapan

kristal secara langsung setelah pencampuran (Trissel, 1997)

2 Nimodipin Koalesensi droplet minyak yang menyebabkan pemisahan fase

emulsi setelah pencampuran (Ortner, 2009)

3 Tobramisin

sulfat

Presipitasi yang ditunjukkan dengan terbentuknya endapan putih

secara langsung setelah pencampuran (Trissel, 1997)

4 Gentamisin

sulfat


secara langsung setelahpencampuran (Trissel, 1997)

5 Amikasin

sulfat


secara langsung setelah pencampuran dan terjadi perubahan

warna dari putih ke kuning (Trissel, 1997)

6 Kalsium

klorida


dalam 1 jam pencampuran (Trissel, 1997)

24


7 Netilmisin

sulfat


secara langsung setelahpencampuran (Trissel, 1997)

8 Asetami-

nofen

Pembesaran ukuran globul secara langsung dan perubahan

warna dalam 1 jam pencampuran (Hanifah, 2020)

9 Remifentanil

hidroklorida

Pembesaran ukuran globul lemak akibat koalesensi dan terjadi

perubahan warna dari putih ke kuning dalam 24 jam (Gersonde

et al., 2017).

Pembentukan agregat secara langsung setelah pencampuran

(Ortner, 2009)

10 Methotreksat Presipitasi yang ditunjukkan dengan terbentuknya endapan putih

dalam 1 jam pencampuran (Trissel, 1997)

11 Cefepim Presipitasi yang ditunjukkan dengan terbentuknya endapan

dalam 1 jam pencampuran (Baririan, 2003)

12 Vankomisin Presipitasi yang ditunjukkan dengan terbentuknya endapan

dalam 1 jam pencampuran (Raverdy et al., 2013)

13 Televansin Terbentuk lapisan bebas minyak diatas permukaan emulsi

setelah pencampuran (Housman et al., 2011)

14 Ceftolozan-

baktam

Terbentuk lapisan bebas minyak diatas permukaan emulsi

setelah pencampuran dan terjadi perubahan nilai pH (Thabit,

2017)

15 Isavuco-

nazonium

sulfat

Terbentuk lapisan bebas minyak di atas permukaan emulsi

setelah pencampuran (Kim et al., 2017)

16 Eravasiklin Perubahan warna secara langsung setelah pencampuran dan

terjadi penurunan nilai pH (Avery et al., 2019)

17 Alfentanil Penurunan konsentrasi pada obat dalam 6 jam pencampuran

(Levadoux, 1996)

18 Diazepam Kerusakan emulsi secara langsung dengan terjadinya oiling out

(Trissel, 1997)

25

Tabel 6. Karakteristik 23 obat yang inkompatibel

No Obat Struktur Bentuk

sediaan

pH Kelarutan

1 Propofol

Emulsi

injeksi

7-8,5 Sukar larut

dalam air,

larut dengan

heksan dan

metil

alkohol


19 Lidokain Terjadinya koalesensi setelah pencampuran yang menyebabkan

terjadiya pembesaran ukuran droplet (Masaki, 2003)

20 Doripenem Presipitasi yang ditunjukkan dengan terbentuknya endapan

secara langsung setelah pencampuran (Brammer et al., 2008)

21 Fosfomisin Terbentuk lapisan bebas minyak diatas permukaan emulsi

setelah pencampuran (Monogue et al., 2018)

22 Plazomisin Terbentuk lapisan bebas minyak diatas permukaan emulsi

setelah pencampuran (Asempa et al., 2018)

23 Ringer laktat Presipitasi yang ditunjukkan dengan terbentuknya endapan

secara langsung setelah pencampuran (Vallée et al., 2019)

26

No Obat Struktur pH Kelarutan

2 Fenitoin

natrium

10-

12,3

Mudah larut

dalam air,

biasanya

menghasilkan

larutan yang

keruh, larut

dalam etanol,

praktis tidak

larut dalam

eter dan

kloroform

3 Nimodipin

6,0-

6,8

Praktis tidak

larut dalam air,

sedikit larut

dalam alcohol

dehidrat dan

bebas larut

dalam etil

asetat

27


sediaan

pH Kelarutan

4 Tobramisi

n sulfat

Larutan

injeksi

3-6,5 Larut dalam air

5 Gentamisi

n sulfat

Larutan

injeksi

3-5,5

Larut dalam

air, tidak larut

dalam etanol,

aseton,

kloroform,

eter, dan

benzen

6 Amikasin

sulfat

Larutan

injeksi

3,5-

5,5

Mudah larut

dalam air

28


sediaan

pH Kelarutan

7 Kalsium

klorida

Larutan

infus

5,5-

7,5

Sanga mudah

larut dalam air

mendidih,

mudah larut

dalam air dan

etanol

8 Netilmisin

sulfat

Larutan

injeksi

3,5-

5,5

Larut dalam air

9 Asetami-

nofen

Larutan

injeksi

5,5-

6,5

Sedikit larut

dalam air, larut

dalam alcohol,

sangat sedikit

larut dalam

diklorometana

29


sediaan

pH Kelarutan

10 Remifenta

nil

hidroklorid

a

Serbuk

injeksi

2,5-

3,5

Larut dalam

air, methanol,

dan etil asetat

11 Methotrek

sat

Larutan

injeksi

7,0-

9,0

Praktis tidak

larut dalam air,

dalam etanol,

dalam

kloroform, dan

dalam eter.

Sukar larut

dalam asam

klorida 6 N,

mudah larut

dalam larutan

encer alkali

hidroklorida

dan karbonat

30


sediaan

pH Kelarutan

12 Cefepim

Larutan

injeksi

4,0-

6,0

Bebas larut

dalam air dan

dalam metal

alcohol, praktis

tidak larut

dalam

diklorometana

13 Vankomisi

n

Larutan

injeksi

2,5-

4,5

Mudah larut

dalam air,

sedikit larut

dalam alcohol,

tidak larut

dalam

kloroform dan

eter

14 Televansin

Serbuk

injeksi

4,0-

5,0

Sedikit larut

dalam air

31


sediaan

pH Kelarutan

15 Ceftolozan

-

Tazobakta

m

Serbuk

injeksi

1,9 Ceftolozan:

Mudah larut

alam air, tidak

larut dalam

isopropyl

alcohol,

asetonitril,

diklorometana.

5,0-

7,0

Tazobaktam:

Mudah larut

dalam air,

sedikit larut

dalam etanol

dan aseton

16 Isavuco-

nazonium

sulfat

Serbuk

injeksi

1,9-

2,6

Larut dalam air

32


sediaan

pH Kelarutan

17 Eravasikli

n

Serbuk

injeksi

5,5-

7,0

Larut dalam air

18 Alfentanil

Larutan

injeksi

4,0-

6,0

Larut dalam

air, sedikit

larut dalam

aseton, mudah

larut dalam

methanol,

etanol, dan

kloroform

19 Diazepam

Larutan

injeksi

6,2-

6,9

Praktis tidak

larut dalam air,

larut dalam

etanol, mudah

larut dalam

kloroform

33


sediaan

pH Kelarutan

20 Lidokain

Larutan

injeksi

5,0-

7,0

Sangat mudah

larut dalam air

dan dalam

etanol, larut

dalam

kloroform,

tidak larut

dalam eter

21 Doripenem

Serbuk

injeksi

4,5-

5,5

Sedikit larut

dalam air dan

methanol,

praktis tidak

larut dalam

asetonitrit,

etanol, etil

asetat, dan

heksana, larut

dalam N, N-

dimetilformam

ida

34


sediaan

pH Kelarutan

22 Fosfomisin

disodium

Serbuk

injeksi

7,0-

8,0

Mudah larut

dalam air

23 Plazomisin

Larutan

injeksi

6,5 Larut dalam air

dan dimetil

sulfoksida

24 Ringer

laktat

Larutan

injeksi

6,5 Larut dalam air

35

Inkompatiibilitas pada pencampuran obat dapat terjadi karena adanya

perbedaan kelarutan obat. Kelarutan bergantung pada polaritas dari pelarut obat.

Pelarut polar melarutkan senyawa ionik dan senyawa polar lainnya. Selain itu,

kelarutan juga bergantung pada struktur molekul obat yaitu perbandingan gugus polar

dan gugur non polar molekul obat. Semakin panjang rantai non polar, maka semakin

rendah kelarutannya dalam air (Martin, 1993). Faktor yang juga kemungkinan

menjadi penyebab terjadinya inkompatibilitas yaitu sifat keasaman obat yang dapat

dilihat dari nilai pH. Apabila obat bersifat basa dicampurkan dengan obat yang

bersifat garam maka akan terjadi peningkatan nilai pH. Menurut teori Henderson-

Hasselbalch, apabila larutan asam dicampurkan dengan larutan basa, maka akan

mengubah derajat keasaman campuran

Ketika dilakukan pencampuran obat dengan obat atau pelarut, setiap obat

memiliki mekanisme inkompatibilitas yang berbeda-beda. Fenitoin, tobramisinsulfat,

gentamisin sulfat, amikasin sulfat, kalsium klorida, netilmisin sulfat, doripenem,

metotreksat, cefepim, vankomisin, dan ringer laktat menunjukkan terjadinya

presipitasi setelah pencampuran. Inkompatibilitas dengan terjadinya presipitasi secara

umum disebabkan oleh adanya reaksi asam-basa antar senyawa uji yang ditandai

dengan adanya kompleks noionik yang tidak larut. Dalam reaksi asam basa, asam

akan mendonorkan H+ pada basanya. Reaksi ini akan menyebabkan perubahan pH

serta kelarutan campuran (Newton, 2009).

Pembesaran ukuran partikel atau droplet dapat terjadi akibat terjadinya

degradasi emulsi. Degradasi emulsi dapat menyebabkan terjadinya flokulasi,

koalesensi, cracking, dan inversi fase. Flokulasi merupakan kondisi ketika droplet

menempel satu sama lain akibat lemahnya gaya tolak menolak antar droplet. Obat

yang menunjukkan terjadinya flokulasi pada pencampuran dengan propofol yaitu

asetaminofen Flokulasi terjadi akibat penurunan kelarutan propofol yang

menyebabkan pembesaran ukuran globul emulsi. (Hanifah, 2020). Dalam kondisi

flokulasi, lapisan film pada permukaan droplet yang saling menempel akan pecah

sehingga droplet akan bergabung dan membentuk droplet yang berdiameter lebih

36

besar, proses ini disebut dengan koalesensi. Penambahan lidokain ≥ 20 mg

menyebabkan degradasi berupa koalesensi (Masaki, 2003). Hasil ini menunjukkan

bahwa propofol terlarut dan menyatu dengan fase air kemudian menjadi droplet yang

lebih besar yang kemudian berkumpul dan menjadi lapisan yang terpisah pada

permukaan sehingga dapat dilihat dengan mata (Masaki, 2003). Nimodipin dan

remifentanil hidroklorida juga menunjukkan terjadinya koalesensi setelah

pencampuran dengan propofol.

Selain itu, cracking dan inversi fase juga merupakan proses degradasi yang

dapat menyebabkan kerusakan emulsi. Pencampuran propofol dengan televansin,

fosfomisin, tazobaktam, isavuconazonium sulfat dan plazomisin menunjukkan

terbentuknya lapisan bebas minyak diatas permukaan emulsi yang disebut dengan

cracking dan diazepam menunjukkan terjadinya oiling out (Trissel, 1997). Fase

inversi merupakan fenomena terjadinya perubahan fase terdispersi menjadi fase

kontinyu sehingga dapat mengubah tipe emulsi (Preziosi et al., 2013).

Pencampuran propofol dengan obat lain atau pelarut dapat mengganggu

kestabilan emulsi karena terjadinya degradasi emulsi baik flokulasi, koalesensi,

cracking yang menyebabkan terjadinya pembesaran globul dari waktu ke waktu.

Apabila terdapat droplet dengan ukuran lebih dari 5 µm maka dapat menyebabkan

emboli pada pasien dengan pemberian secara intravena (Damitz, 2016). Oleh karena

itu, pemberian propofol yang sudah menunjukkan inkompatibilitas sebaiknya

dihindari.

37

KESIMPULAN

Propofol dapat stabil secara fisik sampai dengan 24 jam pada penyimpanan

dalam wadah spuit injeksi. Propofol yang dilarutkan dalam NaCl 0,9% dan glukosa

5% paling optimal disimpan dalam wadah gelas atau plastik non-PVC dengan kondisi

penyimpanan suhu dingin. Berdasarkan pengujian kompatibilitas, propofol

kompatibel denganfentanil, insulin, kaliumklorida, ketamin, levetirasetam, lidokain

≤10 mg, magnesium sulfat, methoheksital, palonosetron hidroklorida, seftarolin

fosamil, seftabiprol medokaril, sufentanil, thiopental. Sementara itu, propofol

inkompatibel dengan alfentanil hidroklorida, amikasin sulfat, asetaminofen, cefepim,

diazepam, doripenem, eravasiklin, fenitoin, fosfomisin, gentamisin sulfat,

isavuconazonium sulfat, kalsium klorida, lidokain ≥ 20 mg, metotreksat, nimodipin,

netilmisin sulfat, plazomisin, remifentanil hidroklorida, ringer laktat, ceftozobaktam,

televansin, tobramisin, dan vankomisin. Penggunaan obat secara kombinasi yang

menunjukkan hasil inkompatibel sebaiknya dihindari atau langsung diberikan setelah

pencampuran.

38

DAFTAR PUSTAKA

Asempa, T. E. et al. (2018) ‘Physical Compatibility Of Plazomicin With Select I.V.

Drugs During Simulated Y-Site Administration’, American Journal of Health-

System Pharmacy, 75(14), pp. 1048–1056. doi: 10.2146/ajhp170839.

Avery, L. M. et al. (2019) ‘Assessment of the Physical Compatibility of Eravacycline

and Common Parenteral Drugs During Simulated Y-site Administration’,

Clinical Therapeutics, 41(10), pp. 2162–2170. doi:

10.1016/j.clinthera.2019.08.005.

Baker, M. T. (2005) ‘The Challenges of Formulation’, Anesthesiology, 103(4), p. 17.

Baririan, N. (2003) ‘Stability and Compatibility Study of Cefepime In Comparison

With Ceftazidime for Potential Administration By Continuous Infusion Under

Conditions Pertinent To Ambulatory Treatment Of Cystic Fibrosis Patients

And To Administration In Intensive Care Units’, Journal of Antimicrobial

Chemotherapy, 51(3), pp. 651–658.

Bedocs, P., Evers, D. L. and Buckenmaier, C. C. (2019) ‘Predosing Chemical

Stability of Admixtures of Propofol, Ketamine, Fentanyl, and Remifentanil’,

Anesthesia & Analgesia, 129(1), pp. e13–e15. doi:

10.1213/ANE.0000000000003772.

Begum, S. G. et al. (2018) ‘Pharmaceutical Incompatibilites: A Review’, Asian

Journal of Pharmaceutical Research and Development, 6(6), pp. 56–61.

Bennett, J. et al. (2001) ‘The Chemical and Physical Stability of a 1:1 Mixture of

Propofol and Methohexital’, Anesth Prog, p. 5.

Brammer, M. K. et al. (2008) ‘Compatibility of Doripenem With Other Drugs During

Smulated Y-site Administration’, Am J Health-Syst Pharm, 65, p. 5.

Chan, P. et al. (2008) ‘Compatibility of ceftobiprole medocaril with selected drugs

during simulated Y-site administration’, American Journal of Health-System

Pharmacy, 65(16), pp. 1545–1551. doi: 10.2146/ajhp080032.

Chernin, E. L., Stewart, J. T. and Smiller, B. (1996) ‘Stability of thiopental sodium

and propofo in polypropylene syringes at 23 and 4 °C’, American Society of

Health-System Phar macists, 53. doi: 10.1093/ajhp/53.13.1576.

Damitz, R., Chauhan, A. and Gravenstein, N. (2016) ‘Propofol emulsion-free drug

concentration is similar between batches and stable over time’, Romanian

Journal of Anaesthesia and Intensive Care, 23(1). doi:

10.21454/rjaic.7518.231.emf.

Donnelly, R. F., Willman, E. and Andolfatto, G. (2008) ‘Stability of Ketamine–

Propofol Mixtures for Procedural Sedation and Analgesia in the Emergency

Department’, Journal of Hospital Pharmacy, 61(6), p. 5.

Driscoll, D. F. et al. (2007) ‘Stability of Total Nutrient Admixtures With Lipid

Injectable Emulsions In Glass Versus Plastic Packaging’, American Journal of

Health-System Pharmacy, 64(4), pp. 396–403. doi: 10.2146/ajhp060062.

39

Dwijayanti, S. et al. (2016) ‘Profile of Intravenous Admixture Compatibility in The

Intensive Care Unit (ICU) Patients’, Indonesian Journal of Clinical

Pharmacy, 5(2), pp. 84–97.

Gersonde, F. et al. (2017) ‘Physicochemical compatibility and emulsion stability of

propofol with commonly used analgesics and sedatives in an intensive care

unit’, European Journal of Hospital Pharmacy, 24(5), pp. 293–303.

Gonyon, T. et al. (2013) ‘Interactions between Parenteral Lipid Emulsions and

Container Surfaces’, PDA Journal of Pharmaceutical Science and

Technology, 67(3), pp. 247–254. doi: 10.5731/pdajpst.2013.00918.

Hanifah, S., Nugroho, B. and Chabib, L. (2020) ‘Compatibility of acetaminophen

with central nervous system medications during simulated Y-site injection’,

Anaesthesiology Intensive Therapy, 52(1), pp. 23–27.

Housman, S. T. et al. (2011) ‘Physical Compatibility Of Telavancin Hydrochloride

With Select I.V. Drugs During Simulated Y-Site Administration’, American

Journal of Health-System Pharmacy, 68(23), pp. 2265–2270. doi:

10.2146/ajhp100663.

Hutchens, M. P., Memtsoudis, S. and Sadovnikoff, N. (2006) ‘Propofol for Sedation

in Neuro-Intensive Care’, Neurocritical Care, 4(1), pp. 054–062.

Izgi, M. et al. (2018) ‘Evaluation of the stability and stratification of propofol and

ketamine mixtures for pediatric anesthesia’, Pediatric Anesthesia, 28(3), pp.

275–280. doi: 10.1111/pan.13318.

Karlo, R. et al. (2015) ‘Priming effects of propofol during induction of anesthesia’,

Journal of Medical Society, 29(2), p. 92.

Kim, L. et al. (2017) ‘Physical compatibility of isavuconazonium sulfate with select

i.v. drugs during simulated Y-site administration’, American Journal of

Health-System Pharmacy, 74(1), p. e55-63.

Lawrence A, T. et al. (2009) ‘Compatibility and Stability of Palonosetron

Hydrochloride and Propofol During Simulated Y-Site Administration’,

International Journal of Pharmaceutical Compounding, 13(1), pp. 78–80.

Lee, T. M., Villareal, C. L. and Meyer, L. M. (2019) ‘Y-Site Compatibility of

Intravenous Levetiracetam With Commonly Used Critical Care Medications’,

Hospital Pharmacy, p. 001857871989337. doi: 10.1177/0018578719893376.

Levadoux, E. (1996) ‘Medical plastics: compatibility of alfentanil and propofol alone

or mixed stability of the alfentanil-propofol mixture’, International Journal of

Pharmaceutics, 127(2), pp. 255–259. doi: 10.1016/0378-5173(95)04241-5.

Martindale, W. and Sweetman, S. C. (eds) (2009) Martindale: The complete drug

reference. 36. ed. London; Chicago: Pharmaceuticale Press, PhP.

Masaki, Y., Tanaka, M. and Nishikawa, T. (2003) ‘Physicochemical Compatibility of

Propofol-Lidocaine Mixture’: Anesthesia & Analgesia, 97(6), pp. 1646–1651.

Michaels, M. R., Stauffer, G. L. and Haas, D. P. (1996) ‘Propofol Compatibility with

Other Intravenous Drug Product: Two New Methods of Evaluating Iv

Emulsion Compatibility’, The Annals of Pharmacotherapy, 30(3), pp. 228-

232

40

Monogue, M. L. et al. (2018) ‘Physical compatibility of fosfomycin for injection with

select i.v. drugs during simulated Y-site administration’, American Journal of

Health-System Pharmacy, 75(1), pp. e36–e44.

Newton, D. W. (2009) ‘Drug incompatibility chemistry’, American Journal of

Health-System Pharmacy, 66(4), pp. 348–357.

Nilsson, N., Nezvalova-Henriksen, K. and Tho, I. (2019) ‘Emulsion Stability of

Different Intravenous Propofol Formulations in Simulated Co-Administration

with Remifentanil Hydrochloride’, Pharmaceutical Technology in Hospital

Pharmacy, 4(2), pp. 77–87.

Ortner, A., Nemec, K., Germ, E., et al. (2009) ‘The effect of nimodipine, fentanyl and

remifentanil intravenous products on the stability of propofol emulsions’,

Pharmazie, 64(2), pp. 94–97.

Park, J. W. et al. (2003) ‘The Effect of Lidocaine on the Globule Size Distribution of

Propofol Emulsions’, Anesthesia & Analgesia, pp. 769–771. doi:

10.1213/01.ANE.0000074797.70349.CA.

Prankerd, R. J. and Jones, R. D. (1996) ‘Physicochemical compatibility of propofo

with thiopental sodium’, American Journal of Health-System Pharmacy, 53,

pp. 2610

Preziosi, V. et al. (2013) ‘Phase Inversion Emulsification’, Chemical Engineering

Transaction, 32, pp. 1585–1590. doi: 10.3303/CET1332265.

Rahmat, B. (2012) ‘The Droplet Size Changes Of 1% Propofol Before And After The

Storage Procedure For 6 And 24 Hours Periods’, J Med Sci, 44(1), p. 8.

Raverdy, V. et al. (2013) ‘Stability and compatibility of vancomycin for

administration by continuous infusion’, Journal of Antimicrobial

Chemotherapy, 68(5), pp. 1179–1182.

Sautou-Miranda, V. et al. (1996) ‘Compatibility of propofol diluted in 5% glucose

with glass and plastics (polypropylene, polyvinylchloride) containers’,

International Journal of Pharmaceutics, 130(2), pp. 251–255.

Singh, B. N. et al. (2011) ‘Compatibility of ceftaroline fosamil for injection with

selected drugs during simulated Y-site administration’, American Journal of

Health-System Pharmacy, 68(22), pp. 2163–2169. doi: 10.2146/ajhp100606.

Stewart, J. T. et al. (2000) ‘The Stability of Remifentanil Hydrochloride and Propofol

Mixtures in Polypropylene Syringes and Polyvinylchloride Bags at

22o/24oC’, Anesthesia & Analgesia, p. 2.

Stranz, M. and Kastango, E. S. (2002) ‘A Review of pH and Osmolarity’,

International Journal of Pharmaceutical Compounding, 6(3), p. 6.

Szalai, G. et al. (2018) ‘Physical Compatibility of MCT/LCT Propofol Emulsions

with Crystalloids During Simulated Y-site Administration’, European Journal

of Hospital Pharmacy, 25(e2), pp. e139–e143.

Thabit, A. K., Hamada, Y. and Nicolau, D. P. (2017) ‘Physical compatibility of

ceftolozane–tazobactam with selected i.v. drugs during simulated Y-site

administration’, American Journal of Health-System Pharmacy, 74(1), pp.

e47–e54. doi: 10.2146/ajhp150762.

41

Trissel, L. A., Gilbert, D. L. and Martinez, J. F. (1997) ‘Compatibility of Propofol

Ijectable Emulsion with Selected Drugs Dring Simulated Y-site

Administration’, American Journal of Health-System Pharmacy, 54(11), pp.

1287–1292. doi: 10.1093/ajhp/54.11.1287.

Vallée, M. et al. (2019) ‘Compatibility of Lactated Ringer’s Injection With 94

Selected Intravenous Drugs During Simulated Y-site Administration’,

Hospital Pharmacy, p. 001857871988891. doi: 10.1177/0018578719888913.

Voirol, P. et al. (2015) ‘Visual compatibility of insulin aspart with intravenous drugs

frequently used in ICU’:, European Journal of Hospital Pharmacy, 22(2), pp.

123–124. doi: 10.1136/ejhpharm-2014-000478.

Warner, D. S. (2008) ‘Propofol: Its Role in Changing the Practice of Anesthesia’,

Anesthesiology, 109(6), p. 5.

Watrobska-Swietlikowska, D. (2019) ‘Stability of commercial parenteral lipid

emulsions repacking to polypropylene syringes’, PLOS ONE. Edited by W.

Hamad, 14(4), p. e0214451.

Wei, L.-J. et al. (2013) ‘Effect of container on the physicochemical stability of

propofol injectable emulsion after being diluted with 0.9% NaCl for

intravenous infusion’, Journal of Food and Drug Analysis, 21(4), pp. 421–

425.

Wei, L.-J. (2013) ‘Stability of Propofoi l\/ledium Chain Triglyceride/Long Chain

Triglycéride (MCT/LCT) in 0.9% NaCI Solution with CRYOVAC® Non-

PVC Soft Bag Containers’, Journal of Food and Drug Analysis, 22(1), p. 7.

Yesua, I. N., Rahardjo, P. and Edwar, P. P. M. (2019) ‘Keamanan Penggunaan

Propofol Auto-Coinduction Dibandingkan Dengan Midazolam Coinduction

Berdasarkan Perubahan Hemodinamik Pada Induksi Anestesi Pasien Yang

Dilakukan General Anestesi’, JAI (Jurnal Anestesiologi Indonesia), 11(1), p.

1.

Zbytovská, J. et al. (2017) ‘Physical Compatibility of Propofol–Sufentanil

Mixtures’:, Anesthesia & Analgesia, 124(3), pp. 776–781. doi:

10.1213/ANE.0000000000001720.

stabilitas dan kompatibilitas injeksi propofol sebagai

Documents