4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Formalin

2.1.1. Definisi Formalin

Formalin atau formaldehyde merupakan zat yang tidak berwarna

dan mudah terbakar dalam suhu ruangan. Formalin memiliki bau yang

menyengat dan dapat memberikan sensasi terbakar pada mata, hidung, dan

paru-paru dalam konsentrasi yang tinggi. Formaldehid dikenal juga

sebagai methanal, methylene oxide, oxymethilene, oxomethane dan

methylaldehyde. Formaldehide dapat bereaksi dengan zat kimia lain dan

dapat merubah methanol juga karbon monoksida dalam temperatur yang

tinggi.1,14

Formalin memiliki rumus kimia CH2O dengan rumus bangun

sebagai berikut:

O

H C

H

Gambar 1. Rumus kimia formalin

Secara alami, tubuh kita memproduksi formaldehid dalam jumlah

yank kecil dan tidak menimbulkan efek toksik bagi tubuh. Formaldehid

juga bisa kita temukan pada udara yang kita hirup sehari-hari, dalam

makanan yang kita makan dan pada beberapa produk yang kita gunakan

untuk kulit. Sumber formaldehid yang kita hirup paling besar ditemukan

5

pada asap kendaraan yang tidak memiliki konverter katabolik atau pada

kendaraan yang menggunakan bahan bakar mengandung formalin.1

Dalam kehidupan rumah tangga, formalin juga dihasilkan dari

rokok dan produk dari tembakau lainnya, gas yang digunakan untuk

memasak, dan pembakaran api yang terbuka. Formalin juga digunakan

sebagai pengawet pada beberapa makanan, seperti keju italia, makanan

kering, dan ikan. Selain itu formalin juga bisa ditemukan dalam produk-

produk yang kita gunakan sehari-hari, seperti antiseptik, obat-obatan,

kosmetik, cairan pencuci piring, pelembut pakaian, pembersih karpet, lem,

pernis, kertas, plastik, dan beberapa dari tipe produk dari kayu.1

2.1.2. Metabolisme Formalin

Formaldehide merupakan zat toksik bagi protoplasma, paparan

formalin peroral dalam kurun waktu akut dan kronis dapat memberi

manifestasi lokal maupun sistemik dalam jangka waktu panjang maupun

pendek. Efek lokal tersebut adalah nekrosis koagulatif, prepisipitasi dan

fiksasi jaringan. Sedangkan efek sistemiknya adalah asidosis, yang terjadi

akibat adanya metabolisme formaldehid menjadi asam format.13

Kecepatan metabolisme dan penyimpanan formalin bukan

merupakan faktor dari toksisitas formalin. Metabolisme formaldehid

menjadi asam format yang dibantu oleh enzim formaldehyde

dehydrogenase. Enzim formaldehyde dehydrogenase adalah enzim

metabolik utama dalam metabolisme formaldehid. Jika formaldehid tidak

dimetabolisme oleh enzim ini maka akan bereaksi silang dengan protein ,

yaitu antara protein dan rantai tunggal DNA. Sebagian enzim dapat

mengkatalisasi reaksi formaldehid menjadi asam format, namun enzim

formaldehyde dehydrogenase adalah enzim utama dalam reaksi ini. 1

Formaldehid yang berasal dari dalam atau luar tubuh masuk ke

dalam jalur metabolisme enzim formaldehyde dehydrogenase dan akan

dieliminasi dari tubuh dalam bentuk asam format atau karbondioksida.

6

Aktivitas enzim formaldehyde dehydrogenase tidak meningkatkan respon

formaldehid, sehingga tidak meningkatkan terjadinya metabolisme.1,15,16

Formaldehid yang berasal dari luar dapat masuk tubuh melalui

jalur inhalasi, oral dan kontak dengan kulit. Saat formalin masuk ke dalam

tubuh secara oral maka akan cepat masuk ke dalam sistem gastrointesial

dan dengan cepat diabsorbsi oleh karena sifat formalin yang reaktif dan

mudah larut dalam air.1, 16

Setelah masuk ke dalam tubuh, formaldehid akan dimetabolisme

oleh enzim formaldehyde dehydrogenase pada hepar. Di tubuh manusia,

formaldehid diubah secara cepat menjadi asam format, oleh karena itu

kadarnya tidak terdeteksi didalam darah. Sedangkan asam format

dimetabolisme lebih lambat, akibatnya akan terakumulasi di darah. Waktu

paruh formaldehid dalam tubuh hanya 1,5 menit dan waktu paruh dari

asam format adalah 90 menit.1, 13, 16

Di dalam sel, asam format dapat menghambat aktivitas sitokrom

oksidase. Sitokrom oksidase adalah sebuah enzim yang berperan pada

rantai transport elektron terminal di mitokondria dan kompleks protein

integral pada membran dalam mitokondria. Penghambatan aktivitas

sitokrom oksidase menyebabkan penurunan sintesis adenosin triphospat

(ATP) dan memicu hipoksia histotoksik. Hipoksia histotoksik ini dapat

berakibat terganggunya pernafasan aerob yang membuat oksigenasi di

jaringan menjadi kurang. Kekurangan oksigen tersebut dikompensasi

dengan adanya pernapasan anaerob untuk menghasilkan ATP dengan

tujuan mempertahankan fungsi sel. Pada metabolisme anaerob terjadi

glikolisis yang menghasilkan laktat. Kadar asam format yang tinggi di

dalam tubuh secara cepat menyebabkan nekrosis sel-sel hati, ginjal,

jantung dan otak. Penyebab kematian sel tersebut paling sering

dikarenakan oleh hipoksia jaringan. Kematian sel yang terakumulasi akan

menyebabkan kegagalan fungsi organ. 15-19

7

2.1.3. Ambang Batas Penggunaan Formalin

Tabel 1. Ambang batas penggunaan formalin 1, 15, 20-22

Sumber yang

menyatakan

Pada Ambang batas

American Conference

of Governmental and

Industrial Hygienist

(ACGIH)

Udara 0,4 ppm

International

Programme on

Chemical Safety

(IPCS)

Air

Makanan

minimal 0,1 mg per liter.

per orang dewasa 1,5–14 mg

per hari.

National Institute for

Occupational Safety

and Health

Udara 2 ppm.

CICAD 1) makanan atau minuman 1. 0,02 mg/m3 (2 ppm)

2) makanan asap atau bakar 1 mg/mm3 (1 ppm),

3) bumbu makanan instan /

awetan, minuman atau

alkohol

0,02 mg/mm3 (2 ppm),

4) uap di tempat terbuka 0,001 mg/m3 (0,1 ppm)

5) uap di tempat tertutup 0,06 mg/m3 (6 ppm)

6) asap di tempat terbuka

maupun tertutup

0,005 mg/m3 (0,5 ppm)

7) asap rokok 21 μg/rokok

8) partikel debu di tempat

terbuka maupun tertutup

1 mg/m3 (100 ppm).6,33

8

2.2. Ginjal

2.2.1. Anatomi Ginjal

Gambar 2. Anatomi ginjal

Ginjal merupakan dua buah organ retroperitoneal berwarna coklat

kemerahan yang terletak pada dinding posterior abdomen masing-masing

di kanan dan kiri kolumna vertebralis. Ginjal sebelah kiri lebih tinggi

daripada ginjal sebelah kanan. Masing-masing ginjal memiliki sebuah

ureter yang merupakan suatu tabung muscular yang mengantarkan urin ke

vesica urinaria. Pada irisan coronal ginjal memiliki struktur yang terdiri

dari korteks renalis dan medulla renalis dengan tonjolan korteks disebut

kolumna renalis dan tonjolan medulla disebut papilla renalis. Dimana

korteks dan medulla renalis ini tersusun dari nefron, yaitu, unit fungsional

dari ginjal. Korteks renalis ditempati oleh korpuskuli renalis, tubuli

kontorti, dan bagian permulaan dari tubuli kolektiva. Sedangkan medulla

ditempati oleh Ansa henle dan sebagian pars ascendens & descendens

tubuli henle serta sebagian besar tubuli kolektiva.23

Ginjal memperoleh aliran darah dari A. Renalis, dimana arteri ini

merupakan cabang dari aorta abdominalis. A. Renalis ini akan bercabang

kecil-kecil memasuki ginjal menjadi arteriola afferentia yang berlanjut

menjadi arteriola efferentia setelah mencapai capsula bowman. Pembuluh

9

balik pada ginjal mengikuti arterinya, muara dari aliran darah ginjal adalah

dua buah V. Renalis dari masing-masing ginjal kanan dan kiri. Vena

renalis dextra akan langsung bermuara pada vena cava inferior, sedangkan

V. Renalis sinistra akan bermuara pada vena cava inferior bersama-sama

dengan pembuluh darah balik dari glandula suprarenalis sinistra, testis,

diaphragma dan dinding abdomen.23

Ginjal memperoleh innervasi dari plexus aorticorenalis dengan

sifat vasomotornya untuk pembuluh-pembuluh darah. Sedangkan rasa sakit

hanya dirasa jika datangnya dari pelvis renalis dan bagian permulaan

ureter dan dibawa oleh n.splanchnicus (afferent sympatis) ke medulla

spinalis. 23

2.2.2. Fisiologi Ginjal

Ginjal merupakan organ berpembuluh darah sangat banyak (sangat

vaskuler) yang tugasnya adalah “menyaring/ membersihkan” darah.

Kecepatan aliran darah ke ginjal adalah 1,2 liter/menit atau 1.700 liter/hari,

darah akan disaring menjadi cairan filtrat sebanyak 120 ml/menit (170

liter/hari) ke dalam tubulus. Cairan ini diproses dalam Tubulus hingga

akhirnya menjadi urin sebanyak 1-2 liter/hari dan dikeluarkan melalui

organ uropoetika. Selain sebagai penyaring darah, ginjal memiliki fungsi

primer yaitu mempertahankan volume dan komposisi cairan ekstrasel.

Komposisi dan volume cairan ekstrasel ini dikontrol oleh filtrasi

glomerulus, reabsorpsi dan sekresi tubulus.24

Unit fungsional terkecil ginjal adalah nefron. Nefron memiliki

fungsi dasar untuk membersihkan plasma darah dari hasil akhir

metabolisme seperti urea, kreatinin, asam urat dan lain-lain. Nefron terdiri

dari sebuah penyaring yang disebut korpuskula (badan malphigi) yang

akan berlanjutkan menjadi saluran-saluran (tubulus). Satu korpuskula

terdiri dari gulungan kapiler darah yang disebut glomerulus yang berada

dalam kapsula bowman. Setiap glomerulus memperoleh aliran darah dari

arteriola afferent. Dinding kapiler glomerulus mempunyai pori-pori yang

10

berguna untuk filtrasi darah. Proses penyaringan ini terjadi karena adanya

tekanan darah yang mendorong cairan plasma darah. Hasil filtrasi

glomerulus akan masuk ke dalam tubulus ginjal. Kemudian darah yang

telah tersaring akan kembali ke pembuluh darah melalui arteriola efferent.

24

Ginjal memiliki fungsi sebagai berikut : 25

a. Pengeluaran zat sisa organik, seperti urea, asam urat, kreatinin, dan

produk penguraian hemoglobin dan hormon.

b. Mengatur konsentrasi ion-ion penting bagi tubuh, yaitu, natrium,

kalium, kalsium, magnesium, sulfat, dan fosfat.

c. Mengatur keseimbangan asam dan basa dalam tubuh.

d. Mengatur produksi sel darah merah.

e. Mengatur tekanan darah.

f. Mengeluarkan zat-zat beracun.

2.2.3. Histopatologi Ginjal

Gambar 3. Histologi ginjal

11

Struktur histologi tubulus proksimal yang normal terdiri dari epitel

kolumner dengan batas sel yang tidak jelas, berinti bulat dan besar. Pada

permukaan selnya terdapat brush border. 26

Kerusakan ginjal akibat zat toksik, salah satunya formalin, dapat

diketahui dari perubahan struktur histologi, yaitu nekrosis tubular akut

(NTA). Nekrosis ini secara morfologi ditandai dengan dekstruksi epitel

tubulus proksimal. Sel epitel pada tubulus proksimal peka pada keadaan

anoksia dan mudah hancur akibat kontak dengan bahan-bahan yang

diekskresikan melalui ginjal. Pada NTA nefrotoksik terlihat gambaran

korteks ginjal pucat, ginjal membesar dan edem, kongesti piramid,

vakuolisasi sitoplasma sel epitel tubulus dan terbanyak di tubulus

proksimal. 26

Sedangkan gambaran mikroskopisnya akan tampak degenerasi

tubulus proksimal berupa edema epitel tubulus. Dimana epitel tersebut

mengandung debris namun membrana basalis tetap utuh. 26

2.2.4. Faktor-faktor yang mempengaruhi kerusakan ginjal

Beberapa faktor dapat menyebabkan kerusakan pada ginjal, diantaranya

sebagai berikut: 26, 28, 29

1. Usia

Seiring bertambahnya usia maka proses degenerasi akan semakin

berlanjut, sehingga semakin tua usia seseorang maka resiko kerusakan

ginjalnya akan semakin besar. 26, 28, 29

2. Jenis Kelamin

Jenis kelamin berhubungan erat dengan proses hormonal dalam tubuh,

kemungkinan besar metabolisme dan reaksi kimia dalam tubuh

bergantung pada jenis kelamin seseorang. 26, 28, 29

12

3. Nutrisi

Nutrisi sangat penting bagi fisiologis organ, bila terjadi malnutrisi

maka akan berpengaruh pada kerusakan ginjal. 26, 28, 29

4. Obat atau zat kimia toksik beserta dosisnya

Beberapa jenis obat atau zat kimia bisa menyebabkan kerusakan pada

ginjal, seperti, Gentamisin yang menyebabkan kerusakan dan

nekrosis pada ginjal, Acetaminophen dapat menyebabkan tubular

nekrosis, Aminoglikoksida yang menyebabkan gagal ginjal, kemudian

obat golongan Anti Inflamasi Non-Steroid (NSAID) mengakibatkan

nekrosis papiler ginjal serta formalin yang akan dibahas pada

penelitian ini. Dosis juga berpengaruh, dimana semakin tinggi dosis

semakin merusak ginjal. 26, 28-30

5. Alkohol

Paparan alkohol baik jangka panjang maupun pendek bisa

menyebabkan kerusakan pada ginjal. 26, 28, 29

6. Penyakit

Proses fisiologi ginjal sangat dipengaruhi pula dengan adanya

penyakit-penyakit yang diderita oleh seseorang, baik penyakit pada

ginjal itu sendiri maupun penyakit sistemik yang berpengaruh

langsung pada ginjal. 26, 28, 29

7. Stress

Stress berpengaruh dalam sistem hormonal pada tubuh, sehingga

stress juga dapat berpengaruh pada kerusakan ginjal. 26, 28, 29

2.3. Ureum

Ureum merupakan produk sisa hasil metabolisme protein yang

utama. Hampir seluruh ureum dibentuk di dalam hati melalui suatu proses

katabolisme protein. Kadar ureum dalam darah merupakan gambaran

13

keseimbangan antara pembentukan ureum dengan ekskresi ureum oleh

ginjal. Nilai rujukan kadar ureum dalam darah manusia dewasa adalah 10-

50 mg/dL. Sedangkan pada tikus 11.01-19.9 mg/dL. 27, 31, 32

Kenaikan kadar ureum 14, 27, 31-34

Naiknya kadar ureum adalah hal yang tidak normal. Kenaikan

ureum dalam darah bisa disebabkan oleh beberapa keadaan, diantaranya:

a. Peningkatan katabolisme protein jaringan disertai dengan

keseimbangan nitrogen yang negative

b. Pemecahan protein darah yang berlebihan

c. Pengurangan ekskresi urea karena peurunan laju filtrasi glomerulus

d. Pengaruh zat kimia toksik

2.4. Kreatinin

Kreatinin adalah produk akhir metabolisme kreatin di dalam otot.

Secara metabolik kreatinin merupakan komponen tidak aktif yang

kemudian berdifusi ke dalam plasma dan diekskresikan ke dalam urin.

Batas rujukan kreatinin plasma pada manusia adalah 0.6-1.13 mg/dL.

Sedangkan pada tikus batas nilai rujukannya adalah 0,578-1,128 mg/

dL.25,27

Kenaikan kadar kreatinin 14, 27, 31-34

Kenaikan kadar kreatinin dalam darah dapat diakibatkan oleh

beberapa keadaaan, diantaranya:

a. Hipoksia jaringan

b. Penurunan laju filtrasi glomerulus

c. Pada penyakit metabolik tertentu

d. Zat kimia toksik

14

2.5. Kerangka Teori

Gambar 4. Kerangka teori

Ginjal rusak fungsi

ginjal menurun

Hipoksia

Sintesis ATP terhambat

Kadar Oksigen turun

Nekrosis sel

otak

CO2 H2O

Paru-paru

Zat kimia toksik Peningkatan katabolisme protein Penurunan laju filtrasi

ginjal

Hambat aktivitas Citokrom

Oksidase di mitokondria Asam Format

Hepar

Enzim Formaldehid

Dehidrogenase

Formalin peroral ¼ dosis lethal

Absorbsi GIT

Kadar Ureum

plasma

Kadar Kreatinin plasma

Konsumsi air

berkurang

dehidrasi

Diet tinggi protein

15

2.6. Kerangka Konsep

Gambar 5. Kerangka konsep

2.7. Hipotesis

Terdapat kenaikan kadar ureum dan kreatinin plasma tikus putih

(Rattus norvegicus) galur Wistar terhadap pemberian formalin peroral ¼

dosis lethal selama 2 minggu dibandingkan yang tidak diberi formalin.

Formalin peroral

Kadar ureum plasma

Kadar kreatinin plasma