BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Sirosis Hati

2.1.1 Definisi

Sirosis Hati (SH) adalah penyakit hati menahun yang merupakan stadium lanjut

dari fibrosis parenkim hati secara progresif dan menyebabkan kerusakan parenkim

hati difus dan disertai pembentukan nodul (Sorensen dkk., 2007).

2.1.2 Epidemiologi

SH merupakan penyakit yang banyak dijumpai di seluruh negara termasuk

Indonesia dan angka kejadian sirosis hati semakin lama semakin meningkat. Pada

tahun 2000, di Amerika Serikat terdapat 360.000 orang penderita dirawat oleh karena

sirosis hati (Hidelbaugh dan Bruderly, 2006) sedangkan berdasarkan studi Roderick

dkk. (2004), terdapat 76 per 100.000 penduduk menderita SH di Inggris pada tahun

2001 dimana lebih dari separuh disebabkan oleh hepatitis alkoholik. Berdasarkan data

World Health Organization (WHO) pada tahun 2004 diperkirakan terdapat 800.000

kematian akibat SH dan menduduki peringkat 18 kematian tertinggi di dunia.

Prevalensi SH di Indonesia bervariasi pada setiap rumah sakit pendidikan.

Penelitian yang dilakukan oleh Karina dan Djagat.(2002) di Rumah Sakit Umum

Pusat (RSUP) Dr. Kariadi, Semarang, selama bulan Januari 2002 sampai Desember

2006 terdapat 637 orang dirawat dengan SH dengan angka kematian 97,0 ‰ yang

sebagian besar disebabkan oleh ensefalopati hepatikum (48,4%). Sedangkan di RSUP

Sanglah, penelitiaan yang dilakukan Somia dkk.(2004) terdapat 95 pasien SH dengan

usia rerata 54,32±12,60 tahun. Penderita SH lebih banyak pada laki-laki

dibandingkan dengan wanita dengan perbandingan 2,06 : 1.

2.1.3. Patogenesis

Proses peradangan pada sel hati dapat menyebabkan nekrosis pada sel-sel hati

tersebut, dimana apabila nekrosis meliputi daerah yang luas dapat menyebabkan

terjadinya kolaps dari lobulus hati dan memacu timbulnya jaringan parut yang dapat

disertai terbentuknya septa fibrosis difus dan nodul sel hati (Sorensen dkk., 2007).

Walaupun etiologinya berbeda, gambaran histologi SH hampir sama atau sama. Septa

terbentuk dari sel retikulum yang kolaps dan berubah menjadi jaringan parut.

Jaringan parut ini dapat menghubungkan daerah porta yang satu dengan yang lainnya

atau porta dengan sentral (bridging necrosis). Beberapa sel akan tumbuh kembali dan

membentuk nodul dengan berbagai ukuran dan proses ini dapat menyebabkan distorsi

percabangan pembuluh hepatik dan gangguan dan hambatan aliran darah porta,

sehingga dapat menimbulkan hipertensi portal (Sherlock dan Dooley, 2002; Chung

dan Daniel, 2005; Tarigan, 2002; Sorensen dkk., 2007).

Tahap berikutnya adalah terjadi peradangan dan nekrosis pada sel duktulus,

sinusoid, dan sistem retikuloendotelial yang dapat menyebabkan terjadinya

fibrogenesis dan septa aktif. Fibrogenesis merupakan proses penyembuhan hati yang

ditandai oleh akumulasi matriks ekstraseluler disertai pembentukan jaringan parut,

namun hal ini menyebabkan rusaknya arsitektur hati yang normal. Sel yang

mempunyai peran sentral dalam fibrogenesis adalah sel-sel stelate hati (Hepatic

Stellate Cell: HSC), yang terletak di daerah perisinusoid. Pada hati normal HSC

hanya mengekspresikan kolagen tipe 1 dalam jumlah sangat sedikit. Sebaliknya pada

sel hati yang nekrosis, HSC akan mengalami proliferasi berubah menjadi matriks

ekstraseluler dalam jumlah besar (Sherlock dan Dooley, 2002; Chung dan Daniel,

2005).

2.1.4. Gambaran Klinis

SH pada tahap awal sering tidak memberikan gejala klinis dimana sebagian

besar penderita tetap asimtomatis hingga munculnya tanda-tanda dekompensasi

(Hidelbaugh dan Bruderly, 2006). Gambaran klinis SH secara umum disebabkan oleh

adanya kegagalan faal hati dan hipertensi portal (Sherlock dan Dooley, 2002;

Hidelbaugh dan Bruderly, 2006).

2.1.5. Derajat Penyakit Sirosis Hati

Derajat penyakit SH adalah katagori beratnya gangguan fungsi hati. Sampai

saat ini parameter yang digunakan adalah modifikasi kriteria Child- Turcotte-Pugh

(CTP), berdasarkan pemeriksaan klinis adanya ensefalopati hepatikum, asites serta

pemeriksaan kadar albumin, bilirubin serum, dan waktu protrombin atau

International Normalized Ratio (INR). Sesuai kriteria tersebut pasien SH

diklasifikasikan menjadi CTP A, B dan C (Sorensen dkk., 2007, Wolf., 2004).

Tabel 2.1. Klasifikasi Sirosis Modifikasi Kriteria Child-Turcotte-Pugh

Variabel Nilai 1 Nilai 2 Nilai 3

Ensefalopati - Stadium 1-2 Stadium 3-4

Asites - Ringan Sedang-berat

Albumin (g%) >3,5 2,8 – 3,5 < 2,8

Bilirubin (mg%) <2,0 2,0 – 3,0 > 3,0

Protrombin Time (detik) <4 4 – 6 > 6

INR INR <1,7 INR 1,7-2,3 INR > 2,3

Keterangan :

Jumlah nilai 5 – 6 : CTP A ( gangguan fungsi hati ringan )

Jumlah nilai 7 – 9 : CTP B ( gangguan fungsi hati sedang )

Jumlah nilai 10 – 15 : CTP C ( gangguan fungsi hati berat )

2.2. Kardiomiopati Sirosis

2.2.1 Definisi

KS merupakan gangguan jantung yang merupakan komplikasi dari SH (Moler

dan Henriksen ,2008).

2.2.2 Kriteria Diagnosis KS

Kriteria diagnosis KS berdasarkan kongres gastroenterologi dunia di Montreal

tahun 2005 adalah ditemukan lebih dari satu kelainan berupa gangguan diastolik atau

sistolik pada SH, perubahan struktur ruang jantung (pembesaran atrium kiri),

gangguan elektrofisiologi (pemanjangan interval QT), dan peningkatan peptida

natriuretik seperti NT-proBNP (Waleed dan Lee,2006).

2.2.3 Epidemiologi

KS merupakan salah satu komplikasi dari SH. Angka kejadian KS sangat

bervariasi. Menurut studi Raedle dkk. (2008) terdapat 80,6% DD pada SH, sedangkan

menurut studi Adigun dkk. (2005) terdapat lebih dari 50% gangguan repolarisasi

jantung pada SH yang ditandai oleh interval QTc ≥ 440 mdetik. Penelitian yang

dilakukan Snowden dkk. (2003), didapatkan 56% pasien SH yang akan dilakukan

transplantasi hati menderita KS. Studi serupa juga ditemukan oleh Della dkk. (2008),

terdapat 70% pasien kandidat transplantasi hati menderita KS. Di Indonesia belum

terdapat data tentang prevalensi kardiomiopati pada SH.

2.2.4 Patogenesis

Kerusakan parenkim hati menyebabkan terjadinya penumpulan respons reseptor

beta di otot jantung, peningkatan endokanabioid, Nitric Oxide (NO), karbon

monoksida (CO), dan kekakuan dinding miokardium yang dapat menyebabkan

terjadinya gangguan sistolik, diastolik, dan gangguan elektrofisiologi (Moller dan

Henriksen, 2010). Kriteria CTP menggambarkan beratnya kerusakan parenkim hati

sehingga semakin berat derajat penyakit SH berhubungan dengan semakin beratnya

gangguan jantung pada SH

DS merupakan gangguan kontraksi ventrikel kiri dalam memompakan darah ke

seluruh tubuh untuk memenuhi perfusi jaringan. Kontraksi jantung terjadi oleh karena

beberapa jalur seperti jalur adrenergik, endokanabioid, dan jalur lainnya berupa Nitric

Oxide (NO) dan karbon monoksida (CO). Kontraksi jantung terutama diregulasi oleh

sistem saraf simpatis melalui reseptor beta adrenergik. Pada waktu agonis beta

mengikat subunit beta 1 dan beta 2 reseptor beta adrenergik, terjadi aktivasi adenyl

cyclase melalui stimulasi protein G sehingga terjadi pembentukan cyclic adenosine

monophosphate (cAMP) dari adenosine triphosphate (ATP). Selain itu, protein G

juga menyebabkan terjadinya aktivasi langsung dari L-type Calcium channel pada

sarkolema. Terbentuknya cAMP ditambah Protein Kinase A (PKA) menyebabkan

terjadinya fosforilasi dari berbagai macam substrat dan terjadi influks ion kalsium ke

dalam sitosol sehingga terjadi ikatan silang aktin dan miosin yang menyebabkan

terjadinya kontraksi otot jantung. Gangguan kontraksi ventrikel jantung pada SH

oleh karena terjadi respons yang abnormal dari stimulasi simpatis, penurunan densitas

reseptor beta adrenergik, penurunan protein G, gangguan aktivitas adenyl cyclase

yang menyebabkan terjadi penurunan cAMP (Alqahtani, 2008; Moller, 2001). Namun

menurut Ceolotto dkk.(2008), pada KS terjadi ekspresi berlebihan pada gen dari

beberapa protein inhibisi dan terjadi down expression dari gen yang mengatur adenyl

cyclase sehingga terjadi gangguan kontraksi otot jantung pada KS. Gangguan

kontraksi ventrikel kiri pada DS menyebabkan terjadinya Volume Overload sehingga

terjadi peregangan ventrikel kiri yang akan mengeluarkan peptida natriuretik.

Gambar 2.1 Patogenesis Kardiomiopati Sirosis (Moller dan Henriksen, 2001)

Endokanabioid merupakan suatu kanabioid endogen dimana bekerja

menghambat protein G di dua buah reseptor canabinoid (CB), CB 1 dan CB2.

Endokanabinoid dikenal mempunyai efek vasodilator pertama kali dilaporkan pada

tahun 2001 (Batkai dkk.,2001). Berdasarkan studi Varga dkk.(1998), pada SH

terdapat bakteri endotoksin yang menstimulasi produksi endokanabinoid.

Endokanabinoid mempunyai efek inotropik negatif pada manusia dan binatang,

dimana pada otot jantung, endokanabinoid akan mengaktifkan protein G inhibitor

(Gi) yang akan menghambat pembentukan cAMP dari ATP sehingga terjadi

penurunan influks ion kalsium ke sitosol otot jantung.

Jalur lainnya seperti Nitric Oxide (NO) dan karbon dioksida (CO) mempunyai

efek negatif terhadap kontraksi jantung. Pada SH, terdapat sitokin – sitokin yang

dapat mengaktifkan enzim NO synthase dan heme oxygenase sehingga terjadi

peningkatan NO dan CO. NO dan CO akan menstimulasi guanylate cyclase untuk

membentuk cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP) dan terjadi fosforilasi protein

G yang akan menghambat influks ion kalsium ke sitosol otot jantung. Ketiga jalur

inilah yang dapat menyebabkan gangguan kontraksi otot jantung pada disfungsi

sistolik KS.

Gambar 2.2 Gangguan Kontraksi Jantung pada Kardiomiopati Sirosis (Moller dan Henriksen, 2010)

DD merupakan gangguan elastisitas ventrikel kiri pada fase diastolik yang

menyebabkan penurunan volume darah masuk ke ventrikel kiri. Hipertrofi sel otot

jantung dan peningkatan kolagen intertisial terjadi pada DD. Otopsi jantung pasien

dengan SH didapatkan penebalan otot jantung yang pada gambaran histologi

didapatkan hipertrofi sel otot jantung, pigmentasi, vakuolisasi inti, edema, dan

fibrosis. Patogenesis DD pada KS adalah terjadinya kekakuan pada dinding

miokardium yang disebabkan hipertrofi miokardium, fibrosis, dan edema

subendotelial (Ma dan Lee, 1996). Gangguan elastisitas ventrikel kiri pada DD

menyebabkan pressure overload yang dapat menyebabkan peregangan ventrikel kiri

dan menghasilkan natriuretik peptida.

Derajat DD berhubungan dengan beratnya penyakit SH (CTP) sesuai dengan

studi oleh Papasterigiou, dkk.(2011), prevalensi DD pada SH sebanyak 60% dan

dikatakan prevalensi DD derajat sedang lebih meningkat pada CTP C bila

dibandingkan CTP A dan B (p= 0.0009) dan rerata skor CTP pada DD derajat sedang

adalah 10.2 ± 2.1, lebih tinggi daripada DD derajat ringan (7.8 ±1.8; p<0.0001) dan

pada pasien tanpa DD (7.1 ±5.4; p= 0.02). Studi Salari, dkk. (2013), terdapat

hubungan bermakna antara beratnya penyakit SH dengan derajat DD (p = 0.048) dan

rasio E/A berhubungan dengan beratnya penyakit SH (p=0.001)

Gangguan elektrofisiologi pada KS terjadi karena adanya gangguan respons

terhadap stimulasi saraf simpatis dan berhubungan dengan gangguan jalur beta

adrenergik. Pada KS terjadi gangguan kronotropik dimana terjadi ketidakmampuan

denyut jantung dalam memberikan respons terhadap rangsangan fisiologis dan

farmakologis. Gangguan elektrofisiologi pada KS ditandai dengan pemanjangan

interval QTc ≥ 440 mdetik pada pemeriksaan elektrokardiografi. Interval QT

merupakan waktu yang dibutuhkan bagi kedua buah ventrikel jantung untuk

repolarisasi (Kautzener, 2002). Pada penelitian yang dilakukan Mozos dkk.(2010)

terhadap 38 pasien SH, terdapat 71% pasien dengan interval QTc > 440 mdetik

dengan nilai rerata QTc 493 ± 46 mdetik dan berhubungan dengan beratnya derajat

SH. Studi serupa disampaikan Genovesi dkk.(2009).

2.2.5 Gambaran klinis

KS sering tidak memberikan gejala pada tahap awal sehingga diagnosis KS

seringkali terabaikan. Pada tahap awal, terjadi kondisi hiperdinamik dimana pada

tahap ini sering tidak memberikan gejala namun sudah terjadi gangguan

elektrokardiografi (EKG) berupa pemanjangan dari interval QTc. Perjalanan penyakit

KS berjalan terus sehingga selanjutnya mulai memberikan gejala berupa palpitasi dan

pada pemeriksaan EKG didapatkan interval QTc yang semakin memanjang dan

adanya ventrikel ekstrasistol. Pada tahap ini sudah terjadi DD. Pada tahap lanjut, KS

sudah memberikan gejala dan tanda gagal jantung dan pada tahap ini sudah terjadi

DS.

Ekokardiografi merupakan pemeriksaan baku emas dalam mendiagnosis

kardiomiopati pada sirosis. KS pada ekokardiografi terdapat gangguan pada fase

diastolik dan / atau sistolik.

Gambar 2.3 Hubungan Gejala Kardiomiopati Sirosis dengan Gambaran

Elektrokardiografi dan Ekokardiografi (Zardi dkk.,2010)

2.3 N Terminal –proBrain Natriuretic Peptide (NT-proBNP)

NT-proBNP adalah suatu hormon yang merupakan bagian dari suatu peptida

natriuretik. Secara umum, peptida natriuretik terdiri dari Atrial Natriuretic Peptide

(ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP), C-type Natriuretic Peptide (CNP),

Dendroapsis Natriuretic Peptide (DNP), V-type Natriuretic Peptide (VNP), guanylin,

uroguanylin, adrenomedullin, urodilantin.

ANP disintesis oleh sel otot atrium sebagai preproANP dalam bentuk 151

asam amino kemudian mengalami pemotongan menjadi proANP dengan panjang 126

asam amino. ProANP ini disimpan di dalam granula padat sel otot jantung. Ketika

terdapat rangsangan berupa peningkatan volume yang ditandai dengan meningkatnya

regangan dan tekanan di daerah atrium, maka proANP akan diubah oleh suatu enzim

protease yang disebut corin dan dilepas sebagai ANP dengan panjang 28 asam amino.

Sedangkan di ginjal, proANP dilisis oleh enzim protease lain menjadi urodilatin

dengan panjang 32 asam amino (Yan dkk., 2000). ANP terutama disintesis dan

disimpan di dalam granula atrium meskipun juga bisa dijumpai pada beberapa

jaringan, misalnya di ventrikel dan ginjal.

Konsentrasi ANP dalam plasma adalah sekitar 5-10 fmol/liter pada orang

normal yang makan natrium dalam jumlah sedang. Sekresi ANP meningkat apabila

volume cairan ekstraseluler meningkat oleh pemberian infus salin isotonik ataupun

asupan diet tinggi natrium. Kadar ANP akan meningkat mencapai 10-30 fmol/ml

pada pasien dengan jantung kongestif (Potter dkk., 2006). ANP berfungsi meregulasi

tekanan darah basal, menjaga keseimbangan cairan dan garam, dan bersama dengan

CNP berfungsi sebagai vasodilator dan menghambat remodeling jantung dengan

mengurangi produksi aldosteron yang ANP-dependent.

CNP terdiri dari 22 asam amino yang terdapat pada jantung, otak, ginjal, dan

pembuluh darah. Fungsi CNP sebagai diuretik dan natriuretik tidak sekuat ANP dan

BNP, namun bila dibandingkan dengan ANP dan BNP, CNP berfungsi lebih kuat

sebagai venodilator, antiproliferatif dan mensupresi kolagen pada sel fibroblas

jantung. DNP pertama kali ditemukan pada tahun 1992 sebagai diuretik dan

natriuretik yang kuat.

Tabel 2.2 Perbedaan Peptida Natriuretik ANP, BNP, CNP, DNP, Guanylin, Uroguanylin dan Adrenomedullin (Joffry dan Rossner,2005)

PEPTIDA NATRIURETIK

LOKASI STIMULUS EFEK

ANP Atrium Jantung Regangan & tekanan atrium

Penurunan volume plasma dan tekanan

darah BNP Ventrikel Jantung Tekanan dinding

ventrikel Penurunan volume plasma dan tekanan

darah CNP Jantung,otak,

ginjal, pembuluh darah

Shear stress Venodilatasi

DNP Tidak diketahui Tidak diketahui Vasodilatasi

Guanylin Uroguanylin

Mukosa

gastrointestinal

Tidak diketahui

Regulasi perpindahan

air dan garam

Adrenomedullin

Medula adrenal, ventrikel jantung,

paru, ginjal

Tidak diketahui

Penurunan volume

plasma, tekanan darah, vasodilatasi

BNP pertama kali diidentifikasi oleh Bold pada tahun 1981 dari otak babi

yang kemudian diisolasi dari jantung babi. BNP secara predominan disekresi di

ventrikel jantung sebagai akibat dari peregangan otot jantung dan BNP mempunyai

efek diuresis, natriuresis, dan efek hipotensi sebagai proteksi terhadap kelebihan

cairan dan hipertensi sehingga BNP bekerja dalam menjaga keseimbangan cairan dan

elektrolit. Keseimbangan cairan dan elektrolit dalam tubuh kita selain dipengaruhi

oleh peptida natriuretik juga dipengaruhi oleh sistem renin angiotensin, vasopresin,

dan sistem saraf simpatis. BNP disekresi dalam bentuk preproBNP yang mempunyai

134 asam amino dan selanjutnya secara enzimatik dalam darah akan membelah

menjadi NT-proBNP (76 asam amino), BNP (32 asam amino), dan proBNP (108

asam amino) (Wong dkk.,2001).

BNP dapat disekresi secara terus menerus dan pulsatil. Rangsangan terus

menerus dihasilkan oleh karena adanya peningkatan volume dan tekanan ventrikel

kiri yang merangsang ekspresi gen yang menyebabkan transkripsi dan translasi gen

sehingga menghasilkan asam amino yang menyusun BNP. Sedangkan rangsangan

pulsatil dihasilkan oleh sinus koronarius sebagai akibat peregangan dinding ventrikel

kiri, kelebihan cairan, dan hipoksia jaringan melalui berbagai faktor neurohormonal.

Gambar 2.4 Regulasi Pembentukan BNP (Martinez dkk., 2008)

Terdapat tiga macam reseptor natriuretik yaitu: Natriuretic peptide receptor A

(NPR-A), Natriuretic peptide receptor B (NPR-B), dan Natriuretic peptide receptor

C (NPR-C).

1. NPR-A banyak sekali terekspresi pada ginjal, adrenal, ileum terminal,

adiposa, aorta dan jaringan paru. NPR-A melintasi membran sel dan

memiliki asal sitoplasma berupa guanyl cyclase. Sensitivitas aktivasi

reseptor tipe ini oleh natriuretik adalah ANP > BNP >> CNP (Joffry dan

Rossner, 2005).

2. NPR-B ditemukan di paru, otak, ginjal, uterus dan jaringan ovarium.

Sama dengan NPR-A, NPR-B melintasi membran sel dan memiliki asal

sitoplasma berupa guanyl cyclase. NPR-B merupakan reseptor natriuretik

predominan di otak. Sensitivitas aktivasi reseptor tipe ini oleh natriuretik

adalah CNP >> ANP > BNP (Joffry dan Rossner,2005).

3. NPR-C ditemukan di atrial, mesenterium, plasenta, ginjal, vena, otot polos

aorta dan sel endotel aorta. Asal ekstraselulernya, 30% menyerupai NPR-A

dan B. Tetapi intraselulernya mempunyai asam amino lebih pendek dan

tidak mempunyai aktivitas guanilil siklase. Afinitas aktivasinya oleh CNP

> ANP dan BNP (Joffry dan Rossner, 2005).

Peptida natriuretik akan berikatan dengan reseptor sehingga dengan bantuan

ATP akan menstimulasi guanylyl cyclase intrinsik yang akan memecah GTP menjadi

cGMP dan akan membentuk protein kinase G yang selanjutnya dengan bantuan

phosphodiesterase (PDE) akan memberikan efek biologis seperti vasodilatasi,

diuresis, dan natriuresis (Levin dkk., 1998)

Gambar 2.5 Patogenesis Peptida Natriuretik pada Sel Target (Levin dkk.,1998)

NT-proBNP lebih direkomendasikan menjadi penanda awal disfungsi jantung

dan gagal jantung dibandingkan BNP karena NT-proBNP bersifat lebih stabil dan

kurang sensitif terhadap perubahan hemodinamik yang cepat bila dibandingkan

dengan BNP. BNP mempunyai waktu paruh 22 menit, sedangkan NT-proBNP

mempunyai waktu paruh 60 – 120 menit. Berdasarkan studi Cowie dkk. (2003), nilai

normal dari NT-proBNP adalah 68 pg/ml – 112 pg/ml. NT-proBNP secara fisiologis

meningkat sesuai dengan usia dan jenis kelamin, dimana NT-proBNP meningkat

dengan pertambahan usia dan meningkat bermakna pada usia > 75 tahun dan lebih

meningkat pada wanita (Bernstein dkk., 2011; Redfield dkk., 2002; clerico dkk.,

2002).

NT-proBNP meningkat pada beberapa penyakit jantung seperti gagal jantung

kongestif, Penyakit Jantung Koroner (PJK), dan hipertensi, Atrial Fibrilasi (AF),

penyakit jantung katup. Pada gagal jatung kongestif terjadi peregangan dari ventrikel

kiri akibat peningkatan tekanan dan kelebihan cairan sehingga dapat merangsang

diekskresinya NT-proBNP oleh sel otot jantung ventrikel. NT-pro BNP pada gagal

jantung dapat digunakan sebagai alat diagnosis dan prognosis. Penelitian yang

dilakukan Maisel dkk.(2002) menyebutkan bahwa peningkatan NT-proBNP lebih

dari 100 pg/ml, bermakna membedakan sesak napas yang disebabkan oleh gagal

jantung dari penyakit paru sedangkan berdasarkan penelitian N Terminal proBNP

Investigation of Dyspnea in the Emergency departement (PRIDE) dan the

International Collaboration of NT-proBNP (ICON) pada pasien dengan sesak napas,

nilai cut-off NT-proBNP 300 mendukung diagnosis gagal jantung (Januzzi dkk.,

2005 dan Wieczorek dkk., 2002). Peningkatan NT-proBNP berbanding lurus dengan

berat kelas fungsional gagal jantung berdasarkan New York Heart Association

(NYHA). Sebagai penanda prognosis, NT-proBNP dapat digunakan sebagai

prediktor mortalitas dan morbiditas pasien gagal jantung. Penelitian yang dilakukan

Berger dkk.(2002) menyebutkan bahwa NT-proBNP merupakan prediktor

independen mortalitas pada gagal jantung sistolik. Sedangkan pada penelitian

COPERNICUS didapatkan bahwa NT-proBNP berhubungan dengan peningkatan

resiko angka kematian karena sebab apapun dan perawatan pada gagal jantung

sistolik berat (Hartmann dkk., 2004). Peningkatan NT-proBNP terjadi pada gagal

jantung sistolik maupun diastolik (Januzzi dkk.,2005).

Peningkatan NT-proBNP pada PJK terjadi pada 24 jam pertama dan akan

mencapai puncak pada 12 – 48 jam (Talwar dkk., 2000). Angina pektoris tidak stabil

terjadi peningkatan NT-proBNP 4 kali lebih tinggi daripada angina pektoris stabil

(Kikuta dkk., 1996). Peningkatan NT-proBNP digunakan sebagai prediktor mortalitas

pada pasien dengan PJK (Talwar dkk., 2000). Pada pasien dengan hipertensi, sesuai

studi yang dilakukan Boomsma dan Meiracker (2001), terjadi peningkatan NT-

proBNP secara bermakna pada pasien dengan hipertensi. Berdasarkan Studi Abdulle

dkk. (2007), pada pasien hipertensi terdapat peningkatan nilai rerata NT-proBNP 3,4

kali lebih tinggi daripada pasien dengan normotensi (p<0.001). Studi oleh shin

dkk.(2005) terjadi peningkatan NT-proBNP pada pasien dengan Atrial Fibrilasi (AF)

dengan fraksi ejeksi normal dibandingkan kontrol sehat (1086 pg/mL VS 66,9 pg/mL;

p<0.001).

Pada penyakit jantung katup atau Valvular Heart Disease (VHD) terjadi

peningkatan NT-proBNP yang disebabkan oleh regangan ventrikel kiri akibat volume

atau pressure overload oleh karena gangguan katup jantung. Gangguan katup jantung

disebabkan oleh karena stenosis atau regurgitasi katup mitral, trikuspidalis, aorta, dan

pulmonal. Studi oleh Behnes dkk.(2008), terjadi peningkatan NT-proBNP pada

regurgitasi aorta (r = 0.29, p < 0.001), stenosis aorta (r = 0.3, p < 0.001), regurgitasi

mitral (r = 0.47, p < 0.001), dan regurgitasi trikuspidalis (r = 0.35, p < 0.001)

,peningkatan NT-proBNP terjadi pada gangguan katup jantung sedang dan berat.

Peningkatan NT-proBNP juga dapat terjadi pada kelainan lain seperti SH

sebagai penanda KS, DM, hipertiroid, PPOK, PGK, anemia, sepsis, dan syok sepsis

(Clerico dan Emdin, 2006; Mcgrath dan Bold, 2005). NT-proBNP berpengaruh

terhadap beberapa obat seperti penyekat beta (p<0.0001), penghambat ACE

(p<0.0001), Angiotensin Receptor Blocker (ARB) (p<0.001), antagonis kalsium

(p<0.0002), anti agregasi trombosit seperti Asetyl Salisilat Acid (ASA) dan

clopidogrel (p<0.0002), digitalis (p<0.0005), statin (p<0.0002), nitrat (p<0.001), dan

diuretika (p=0.0494) dimana pada pemberian obat–obat tersebut terjadi perbaikan

dari fungsi jantung sehingga NT-proBNP akan menurun (Toma dkk., 2007). Studi

yang dilakukan Braticevici dkk.(2006) melaporkan konsentrasi obat penghambat

ACE, ARB, dan antagonis kalsium dalam plasma akan mencapai puncak pada hari

ketiga pemberian obat pada pasien dengan SH. Studi Arthur dkk.(1985) terhadap

penggunaan propanolol sebagai penyekat beta pada SH, konsentrasi propanolol akan

mencapai puncak dalam plasma pada hari ketiga sampai kelima pemberian obat.

Penelitian Schleinitz dan Heidenreich (2005) melaporkan, konsentrasi clopidogrel

akan mencapai konsentrasi puncak dalam plasma pada hari ketiga dengan pemberian

75 miligram clopidogrel, sedangkan pada pemberian ASA akan menghambat

tromboxane A2 secara ireversibel.

Peningkatan NT-proBNP pada SH berkorelasi dengan derajat SH, dan secara

kuat menjadi prediktor terjadinya KS, angka mortalitas dan morbiditas SH (Yildiz

dkk., 2005; Henriksen dkk., 2003). Berdasarkan studi Eldeeb dkk. (2012),

peningkatan NT-proBNP berkorelasi dengan peningkatan derajat SH (r = 0.4, p =

0.0001), peningkatan bilirubin serum (r = 0.5, p = 0.002), dan INR (r = 0.5, p =

0.0001) namun tidak berkorelasi dengan hipoalbuminemia (r = 0.01, p = 0.8).

Berdasarkan studi Licata dkk. (2013), peningkatan NT-proBNP berkorelasi dengan

asites dan INR serta berkorelasi negatif dengan kadar albumin serum.NT-proBNP

dipakai sebagai penanda disfungsi ventrikel kiri pada penyakit hati menahun dan

penapisan adanya KS. Nilai NT-proBNP lebih dari 265 pg/ml pada SH disarankan

untuk melakukan evaluasi lebih lanjut terhadap KS (Ziada dkk., 2011).

Berdasarkan studi Woo dkk. (2008) peningkatan NT-proBNP tidak berbeda

secara bermakna antara CTP B dibandingkan dengan CTP A. Hal ini disebabkan oleh

karena pada kelompok CTP B lebih banyak menggunakan terapi propanolol dan

diuretik yang dapat menurunkan NT-proBNP. Studi serupa didapatkan Merli

dkk.(2012), peningkatan NT-proBNP tidak berbeda secara bermakna antara CTP B

dan C dengan CTP A (p=0.05) serta persentase fraksi ejeksi dan diameter atrium kiri

(disfungsi sistolik) tidak berbeda bermakna antara CTP B dan C dengan CTP A (p =

0.05) yang disebabkan oleh karena tidak dilakukan stress test untuk menilai disfungsi

sistolik. Berdasarkan studi Ljubicic dkk.(2012) peningkatan NT-proBNP tidak

berbeda bermakna antara kelompok dengan asites dan tanpa asites (p = 0.127).

Peningkatan NT-proBNP berhubungan dengan KS seperti studi oleh

Suwanugsorn dkk. (2009) di Thailand, terdapat hubungan antara NT-proBNP dengan

DD pada KS berupa fraksi ejeksi > 50 % (r = 0.574, p<0.001), pemanjangan interval

QTc (r = 0.478, p<0.001), rasio E/A (r = 0.421, p < 0.001). Studi lain dilaporkan

oleh Zacharopoulou dkk. (2010) dengan r = -0.72, p < 0.001). Gangguan sistolik pada

KS meningkatkan NT-proBNP. Sukhanvar dkk.(2011) melaporkan peningkatan NT-

proBNP pada gangguan sistolik (EF< 55%). Berdasarkan studi Lercher dkk.(2004)

terjadi korelasi negatif antara NT-proBNP dengan EF ventrikel kiri ( r = -0.376,

p<0.001) dimana peningkatan NT-proBNP berhubungan dengan penurunan EF

ventrikel kiri pada KS.

DM dapat meningkatan NT-proBNP terutama pada pasien dengan

mikroalbuminuria dan komplikasi kardiovaskuler. Igarashi dkk.(2005) melaporkan

peningkatan NT-proBNP pada DM tanpa disertai adanya komplikasi kardiovaskular

dan makroalbuminuria, hal ini disebabkan karena pada DM dapat mempengaruhi

pembentukan peptida natriuretik. Insulin mempunyai efek mitogenik dan metabolik

pada hampir seluruh jenis sel termasuk sel otot jantung, sehingga hiperinsulinemia

dapat meningkatkan pembentukan peptida natriuretik. Terjadi peningkatan NT-

proBNP diatas nilai normal pada DM tanpa adanya gejala kardiovaskular dan NT-

proBNP akan semakin meningkat bila terjadi komplikasi kardiovaskular sehingga

NT-proBNP dapat digunakan dalam stratifikasi risiko kardiovaskular pada DM

(Bhalla dkk., 2004; Dawson dkk., 2005; Hildebrant dan Richards, 2008). Berdasarkan

studi Magnusson dkk.(2004) terjadi peningkatan NT-proBNP pada DM tipe 2 tanpa

kelainan jantung dibandingkan dengan kontrol (p<0.001).

Peningkatan BNP dan ANP pada pasien PPOK, pertama kali dilaporkan oleh

Lang dkk. (1992) dimana terjadi peningkatan 18,5 kali pada pasien PPOK.

Peningkatan NT-proBNP pada PPOK disebabkan bila terjadi peningkatan tekanan

arteri pulmonalis, tahanan total paru, dan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kanan

(Nagaya dkk., 1998). Pasien hipertensi pulmonal yang sudah mendapatkan terapi

dengan vasodilator (prostacyclin atau prostaglandin E) terjadi penurunan tahanan

total paru yang sebanding dengan penurunan BNP (Nagaya dkk., 1998)

Penyakit Ginjal Kronik (PGK) dapat meningkatkan peptida natriuretik melalui

dua mekanisme, yaitu: retensi air dan kelebihan volume yang dapat menyebabkan

regangan pada ventrikel kiri dan berkurangnya eksresi peptida natriuretik dari ginjal

(Austin dkk., 2006). NT-proBNP dan BNP berhubungan dengan Laju Filtrasi

Glomerulus (LFG). NT-proBNP meningkat pada PGK dengan LFG < 60 mL/min

(DeFilippi dkk., 2007; Kimmenade dkk., 2006). Pada pasien PGK yang sudah

hemodialisis, rasio NT-proBNP sebelum dan sesudah hemodialisis berbeda sesuai

tipe jenis membran dialiser. Laju ekskresi NT-proBNP berkurang pada low-flux

membrane sehingga menyebabkan konsentrasi NT-proBNP plasma meningkat setelah

dialisis (Madsen dkk., 2007; Lamb dkk., 2006). Kombinasi NT-proBNP dengan

derajat gangguan ginjal dapat mengidentifikasi prognosis dari harapan hidup pasien

dengan PGK (Khan dkk., 2006). Sehingga NT-proBNP dapat digunakan sebagai alat

diagnosis dan prognosis gagal jantung pada PGK, hal serupa tidak didapatkan pada

Penyakit Ginjal Akut (PGA).

Terjadi peningkatan NT-proBNP pada anemia. Hal ini sesuai dengan

penelitian yang dilakukan Goei dkk. (2009) terjadi peningkatan NT-proBNP secara

bermakna pada pasien dengan anemia (Hemoglobin (Hb) < 13 mg/dL pada pria dan

Hb < 12 mg/dL pada wanita). Berdasarkan studi Toblli dkk. (2007) terdapat korelasi

negatif antara Hb dan NT-proBNP (r = - 0.94, p <0.01). Peningkatan NT-proBNP

pada anemia berhungan dengan hipoksia jaringan yang merangsang mekanisme

kompensasi berupa vasodilatasi arteriol perifer, stimulasi aktivitas saraf simpatis, dan

penurunan perfusi ginjal. Hal ini menyebabkan terkativasinya sistem renin-

angiotensin-aldosteron dan hormon antidiuretik sehingga terjadi retensi air dan garam

yang dapat meningkatkan NT-proBNP (Toblli dkk.,2007)

Peningkatan ANP, BNP, dan NT-proBNP sering dilaporkan pada sepsis dan

syok sepsis (Brueckmann dkk., 2005; Castillo dkk., 2004). Pada gambaran awal

pasien syok sepsis terjadi gangguan hemodinamik yang menyebabkan gangguan

perfusi ke jaringan termasuk sel otot jantung sehingga dapat terjadi gangguan

kontraksi ventrikel yang menyebabkan disfungsi sistolik dan merangsang

diekskresikan peptida natriuretik seperti BNP atau NT-proBNP (Castillo dkk., 2004).

Berbeda dengan BNP/NT-proBNP, peningkatan ANP pada sepsis dan syok sepsis

disebabkan oleh karena adanya mediator pro inflamasi seperti Interleukin-1 (IL-1),

Interleukin-6 (IL-6), dan Tumor Necrosis Factor alfa (TNF alfa) (Castillo dkk.,

2004).

Hipertiroid dapat meningkatkan NT-proBNP. Hal ini disebabkan oleh karena

terjadi hipertiroid sangat berkaitan dengan gangguan kardiovaskuler sehingga dapat

meningkatkan NT-proBNP. Schultz dkk.(2004) menyatakan peningkatan fungsi

tiroid berbanding lurus dengan peningkatan NT-proBNP dan berhubungan dengan

perubahan fungsi dan struktur jantung. Penelitian yang dilakukan Etugrul dkk. (2008)

menyatakan bahwa terjadi peningkatan NT-proBNP 5 kali pada pasien dengan

hipertiroid dibandingkan dengan eutiroid dan NT-proBNP juga terjadi peningkatan

pada hipertiroid subklinis sedangkan tidak terjadi peningkatan pada pasien dengan

hipotiroid.

2.4 Hubungan derajat SH dengan NT-proBNP

Derajat penyakit SH berhubungan dengan beratnya derajat KS dan beratnya

KS berhubungan dengan peningkatan NT-proBNP sehingga derajat penyakit SH

dapat meningkatkan NT-proBNP. Hubungan derajat penyakit SH dengan derajat DD

seperti penelitian yang dilakukan Papasterigiou dkk.(2011), prevalensi DD derajat

sedang lebih meningkat pada CTP C bila dibandingkan CTP A dan B (p = 0.0009)

dan rerata skor CTP pada DD derajat sedang adalah 10.2 ± 2.1, lebih tinggi daripada

DD derajat ringan (7.8 ±1.8; p<0.0001) dan pada pasien tanpa DD (7.1 ±5.4; p=

0.02). Studi Salari, dkk. (2013), menyatakan terdapat hubungan bermakna antara

beratnya penyakit SH dengan derajat DD ( p = 0.048) dan rasio E/A (p=0.001).

Derajat SH berhubungan dengan besar atrium kiri seperti penelitian Eldeeb

dkk.(2012), terdapat perbedaan bermakna rerata diameter atrium kiri pada CTP C bila

dibandingkan dengan CTP B (3.8 ±0.62 cm VS 3.18 ± 0.54 cm ; p=0.03). Derajat SH

berbanding lurus dengan pemanjangan interval QTc berdasarkan studi Mozos

dkk.(2010), rerata interval QTc pada CTP C dibandingkan dengan CTP B (520 ± 45

mdetik VS 493 ±62; p=0.01).

Peningkatan NT-proBNP berhubungan dengan DD pada KS berupa fraksi

ejeksi > 50% (r=0.0574, p<0.001), rasio E/A (r=0.421, p<0.001), dan pemanjangan

interval QTc (r=0.478, p<0.001) (Suwanugsorn dkk., 2009). Peningkatan NT-proBNP

berhubungan dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri pada DS (r = - 0.376,

p<0.001) (Lercher dkk.,2004).

Hubungan derajat SH dengan peningkatan NT-proBNP disebabkan oleh pada

SH dapat terjadi disfungsi sistolik dan diastolik yang merupakan bagian dari KS.

Gangguan kontraksi ventrikel kiri pada DS menyebabkan penurunan fraksi ejeksi

ventrikel kiri yang dapat menyebabkan peningkatan volume darah di ventrikel kiri

(volume overload) sehingga dapat menyebabkan peregangan dinding ventrikel kiri

dan meningkatkan sekresi NT-proBNP sedangkan gangguan diastolik disebabkan

adanya hipertrofi dan penumpukan kolagen intertisial sel otot jantung sehingga terjadi

gangguan elastisitas dan gangguan pengisian ventrikel kiri (Bau dkk., 2007). Pada

DD terjadi pressure overload yang menyebabkan peregangan dinding ventrikel kiri

sehingga meningkatkan sekresi NT-proBNP. Gangguan diastolik terjadi pada tahap

awal KS lalu diikuti gangguan sistolik pada tahap lanjut yang memberikan gejala

gagal jantung.

Peningkatan NT-proBNP berbanding lurus dengan beratnya penyakit SH dan

merupakan penanda KS. Berdasarkan studi Ziada dkk.(2011) NT-proBNP berkorelasi

positif terhadap derajat penyakit SH (kriteria CTP) (r = 0.485, p = 0.019).

Studi serupa juga dilaporkan oleh Henriksen dkk.(2003) dengan r = 0.89,

p<0.001, Kim dkk.(2011) (r = 0.36, p<0.001), dan Eldeeb dkk.(2012) (r = 0.4,p =

0.0001). Peningkatan NT-proBNP juga berkorelasi dengan peningkatan bilirubin

serum (r = 0.5, p = 0.002), dan INR (r = 0.5, p = 0.0001) namun tidak berkorelasi

dengan hipoalbuminemia (r = 0.01, p = 0.4) (Eldeeb dkk.,2012). Berdasarkan studi

Licata dkk. (2013), peningkatan NT-proBNP berkorelasi dengan asites dan INR serta

berkorelasi negatif dengan kadar albumin serum. Studi oleh Woo dkk. (2008) tidak

menunjukkan perbedaan bermakna peningkatan NT-proBNP antara CTP A dan B

(p>0.05) sedangkan berdasarkan studi Merli dkk.(2012), peningkatan NT-proBNP

tidak berhubungan dengan derajat SH (p>0.05). Berdasarkan studi Ljubicic

dkk.(2012) peningkatan NT-proBNP tidak berbeda bermakna antara kelompok

dengan asites dan tanpa asites (p = 0.127).

2.5 Kerangka Teori

SH merupakan penyakit menahun yang memberikan banyak komplikasi seperti

KS. Berdasarkan studi Della dkk. (2008) dan Therapondos dkk. (2004), angka

kejadian KS 70%. Pada KS terjadi gangguan diastolik dan / atau sistolik dimana DD

terjadi pada tahap awal lalu diikuti oleh DS. DD pada KS dapat berdiri sendiri namun

dapat juga disertai oleh DS. Ekokardiografi merupakan pemeriksaan baku emas untuk

mendiagnosis dan menentukan derajat DD dan DS pada KS.

NT-proBNP merupakan NT-proBNP peptida natriuretik yang dihasilkan akibat

peregangan otot jantung ventrikel kiri. NT-proBNP lebih digunakan sebagai penanda

gangguan jantung dibandingkan dengan BNP karena strukturnya yang leberdasarbih

stabil dan waktu paruh yang lebih panjang. NT-proBNP meningkat pada keadaan

seperti gangguan jantung (gagal jantung kongestif, IMA, hipertensi) dan gangguan

lain seperti DM, hipertiroid, PGK stadium III-V, PPOK, sepsis, dan syok sepsis

(Clerico dan Emdin, 2006; Mcgrath dan Bold, 2005). Selain itu, NT-proBNP juga

dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin dan obat-obatan seperti penyekat beta

(p<0.0001), penghambat ACE (p<0.0001), Angiotensin Receptor Blocker (ARB)

(p<0.001), antagonis kalsium (p<0.0002), anti agregasi trombosit seperti Asetyl

Salisilat Acid (ASA) dan clopidogrel (p<0.0002), digitalis (p<0.0005), statin

(p<0.0002), nitrat (p<0.001), dan diuretika (p=0.0494) dimana obat-obatan tersebut

memperbaiki fungsi jantung sehingga terjadi penurunan dari NT-proBNP (Toma

dkk., 2007). NT-proBNP meningkat sejalan dengan pertambahan usia dan pada usia >

75 tahun terjadi peningkatan NT-proBNP yang bermakna. NT-proBNP pada

beberapa penelitian lebih meningkat pada wanita dibandingkan pada pria namun hal

ini belum dapat dijelaskan penyebabnya.

Peningkatan derajat penyakit SH berhubungan dengan beratnya KS dan KS

berhubungan dengan peningkatan NT-proBNP sehingga peningkatan derajat penyakit

SH berhubungan dengan peningkatan NT-proBNP. Hal ini terbukti dengan penelitian

yang dilakukan Henriksen dkk., Kim dkk., Eldeeb dkk., Licata dkk., dan Suwanusorn

dkk. Peningkatan NT-proBNP pada SH disebabkan adanya volume dan pressure

overload. Volume overload disebabkan oleh karena gangguan fungsi sistolik

sedangkan pressure overload disebabkan oleh gangguan fungsi diastolik yang terjadi

karena kekakuan pada dinding miokardium yang disebabkan hipertrofi miokardium,

fibrosis, dan edema subendotelial (Ma dan Lee, 1996). Volume dan pressure

overload menyebabkan peregangan dinding ventrikel kiri yang akan merangsang

dihasilkan NT-proBNP sehingga akan terjadi peningkatan NT-proBNP.

Gambar 2.5 Kerangka Teori Hubungan KS dan NT-proBNP

Derajat Penyakit Sirosis Hati

KS

NT-proBNP

Usia

Jenis Kelamin

PJK

Hipertensi

DM

Hipertiroid

PGK

PPOK

Sepsis dan Syok sepsis

Anemia

Obat - Penyekat beta - Penghambat ACE / ARB - Antagonis kalsium - Anti agregasi trombosit - Digitalis - Diuretika - Statin - Nitrat

Gagal Jantung kongestif

AF

VHD