16

BAB IITINJAUAN UMUM

2.1KankerKanker merupakan penyakit degeneratif yang dicirikan dengan keadaan sel yang tumbuh secara terus menerus tanpa kontrol dan mempunyai kemampuan untuk menyebar (bermetastasis) ke jaringan lain secara patologi (Hawariah, 1998).Kanker adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal. Sel-sel kanker akan berkembang dengan cepat, tidak terkendali, dan terus membelah diri, selanjutnya menyusup ke jaringan di sekitarnya (invasive) dan terus menyebar melalui jaringan ikat, darah, dan menyerang organ-organ penting serta saraf tulang belakang. Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri jika ada penggantian sel-sel yang telah mati dan rusak. Sebaliknya, sel kanker akan membelah terus meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel baru. Penumpukan sel tersebut mendesak dan merusak jaringan normal, sehingga mengganggu organ yang ditempatinya (Mangan, 2005).Suatu sel yang mengalami kerusakan genetika sudah cukup untuk menghasilkan jaringan kanker atau neoplasma, sehingga kanker disebut juga penyakit seluler. Terjadinya kerusakan materi genetika disebabkan oleh adanya senyawa karsinogen, yaitu senyawa yang mampu menginduksi kanker pada manusia maupun pada hewan. Senyawa elektrofilik umumnya lebih bersifat karsinogen, karena kemampuannya untuk membentuk ikatan kovalen dengan bagian DNA yang nukleofilik sehingga mampu menyebabkan terjadinya mutasi pada DNA yang mengarah pada terbentuknya sel abnormal (Pariza, 1994). Mutasi pada DNA sel menyebabkan kemungkinan terjadinya neoplasma sehingga terdapat gangguan pada proses regulasi homeostatis sel. Karsinogenesis akibat mutasi genetik ini menyebabkan pembelahan sel yang tidak terkontrol dan pembentukan tumor atau neoplasma (Chrestella, 2009).

Gambar 2.1 Karsinogenesis atau proses terjadinya kanker. Tampak proses dimulai dengan perubahan sederhana yang seringkali berubah menjadi tumor jinak hingga akhirnya menjadi tumor ganas atau kanker (Becker et al., 2006).Sel kanker dapat lepas dari sel kanker asal (primary cancer atau kanker primer) melalui aliran darah atau saluran limfatik dan menyebar ke bagian tubuh lain. Apabila sel tersebut mencapai bagian lain (menyebar) dari tubuh dan berkembang membentuk tumor baru di bagian itu disebut tumor sekunder (secondary tumor) atau metastasis (Becker et al., 2006).

Gambar 2.2 Cara kanker menyebar atau bermetastasis.tampak sel-sel kanker yang menembus batas jaringan menyebar secara lokal dan akhirnya melalui permebuluh darah atau limfatik menyebar ke bagian-bagian yang jauh dari tempat asalnya (metastasis jauh) (Becker et al., 2006).Karsinogenesis, atau proses dimana sel normal berubah menjadi sel kanker adalah proses yang kompleks dan melibatkan beberapa tahapan, yaitu: inisiasi, promosi, dan progresi. Inisiasi adalah tahap pertama dalam karsinogenesis, dimana terjadi interaksi antara senyawa karsinogen dengan sel normal. Tahapan selanjutnya adalah promosi, dimana terjadi pertumbuhan dan pembelahan sel yang telah mengalami inisiasi tersebut membentuk tumor benignan. Di tahap progresi, sifat-sifat sel tersebut secara bertahap berubah menjadi malignan dan menjadi lebih agresif (Pariza, 1994). Metastasis, penyebaran sel tumor dan terbentuknya area pertumbuhan sekunder adalah karakteristik utama yang membedakan antara tumor malignan dan benignan. Tumor benignan sering disebut tumor jinak yang hanya tumbuh di lokasi tertentu tanpa menyebar ke bagian yang lain, sedangkan tumor malignan mampu membentuk area pertumbuhan sekunder sehingga menjadi amat berbahaya. Kemampuan sel kanker untuk melakukan metastasis adalah penyebab utama kematian bagi penderita kanker. Metastasis pada sel kanker terjadi melalui beberapa tahap, dimana proliferasi dan invasi adalah proses yang kompleks dan salah satu tahapan dalam rangkaian metastasis (Harvey, et al. 1995). 2.2FlavonoidFlavonoid adalah sekelompok besar senyawa polifenol tanaman yang tersebar luas dalam berbagai bahan makanan dan dalam berbagai konsentrasi. Komponen tersebut pada umumnya terdapat dalam keadaan terikat atauterkonjugasi dengan senyawa gula. Lebih dari 4000 jenis flavonoid telahdiidentifikasi dan beberapa di antaranya berperan dalam pewarnaan bunga, buah,dan daun (de Groot & Rauen, 1998). Flavonoid memiliki kerangka dasar karbon yang terdiri dari 15 atom karbon, dimana dua cincin benzen atau aromatik (C6) terikat pada suatu rantai propana (C3) sehingga membentuk suatu susunan C6-C3-C6. Susunan ini dapat menghasilkan tiga jenis struktur, yaitu 1,3-diarilpropan (flavonoid), 1,2-diarilpropan (isoflavonoid) dan 1,1-diarilpropan (neoflavonoid) (Markam, 1988).

Gambar 2.3 Tiga tipe kerangka dasar flavonoidFlavonoid merupakan salah satu kelompok senyawa metabolit sekunder yang paling banyak ditemukan di dalam jaringan tanaman (Rajalakshmi dan S. Narasimhan, 1985). Flavonoid termasuk dalam golongan senyawa phenolik dengan struktur kimia C6-C3-C6 (White dan Y. Xing, 1951; Madhavi et al., 1985; Maslarova, 2001) (Gambar 1). Kerangka flavonoid terdiri atas satu cincin aromatik A, satu cincin aromatik B, dan cincin tengah berupa heterosiklik yang mengandung oksigen dan bentuk teroksidasi cincin ini dijadikan dasar pembagian flavonoid ke dalam sub-sub kelompoknya (Hess, tt). Sistem penomoran digunakan untuk membedakan posisi karbon di sekitar molekulnya (Cook dan S. Samman, 1996).

Gambar 2.4 Senyawa flavonoidKerangka dasar karbon pada flavonoid merupakan kombinasi antara jalur sikhimat dan jalur asetat-malonat yang merupakan dua jalur utama biosintesis cincin aromatik. Cincin A dari struktur flavonoid berasal dari jalur poliketida (jalur asetat-malonat), yaitu kondensasi tiga unit asetat atau malonat, sedangkan cincin B dan tiga atom karbon dari rantai propan berasal dari jalur fenilpropanoid (jalur sikhimat) (Achmad, 1985). 2.2.1Biosintesis Senyawa FlavonoidPada biosintesis flavonoid, unit C6-C3 berkombinasi dengan tiga unit C2 menghasilkan unit C6-C3-(C2+C2+C2). Kerangka C15 yang dihasilkan dari kombinasi ini telah mengandung gugus-gugus fungsi oksigen pada posisi-posisi yang diperlukan. Cincin A, berasal dari jalur poliketida, yakni kondensasi dari tiga unit asetat atau malonat, sedangkan cincin B dan tiga atom karbon dari rantai propan berasal dari jalur fenilpropanoid (jalur sikimat). Selanjutnya, sebagai akibat dari berbagai perubahan yang disebabkan oleh enzim, ketiga atom karbon dari rantai propan dapat menghasilkan gugus fungsi, seperti ikatan rangkap, gugus hidroksil, gugus karbonil, dan lain-lain (Haslam, 1996).

Gambar 2.5 Biosintesis flavonoid melalui jalur sikimat dan jalur asetat malonat (Markam, 1988 dan Dewick, 2002)Markham (1988) menyatakan bahwa flavonoid pertama yang dihasilkan pada alur biosintesis flavonoid ialah khalkon, dan semua turunan flavon diturunkan darinya melalui berbagai alur. Semua golongan flavonoid saling berkaitan, karena berasal dari alur biosintesis yang sama. Cincin A terbentuk karena kondensasi ekor-kepala dari tiga unit asam asetat-malonat atau berasal dari jalur poliketida. Cincin B serta satuan tiga atom karbon dari rantai propan yang merupakan kerangka dasar C6 C3 berasal dari jalurasam sikimat (Manitto, 1981).2.2.2Klasifikasi Senyawa FlavonoidIstilah flavonoid berasal dari flavon, yaitu salah satu jenis flavonoid yang terbesar jumlahnya dan lazim ditemukan. Senyawa-senyawa flavon ini mempunyai kerangka 2-fenilkroman, dimana posisi orto dari cincin A dan atom karbon yang terikat pada cincin B dari 1,3-diarilpropan dihubungkan oleh jembatan oksigen, sehingga membentuk suatu cincin heterosiklik baru (cincin C). Berdasarkan tingkat oksidasi dan kejenuhan pada cincin C heterosiklik, flavonoid dibagi menjadi beberapa kelompok utama seperti yang terlihat pada Gambar 2.6. Banyaknya variasi struktur dari flavonoid disebabkan oleh tingkat hidroksilasi, alkoksilasi atau glikosilasi dari struktur tersebut (Gattuso et al., 2007).

(1) (2) (3)

(4) (5) (6)

(7) (8)Gambar 2.6 Kelompok utama senyawa flavonoid: flavan (1), flavanon (2), flavon (3), flavonol (4), dihidroflavonol (5), flavan-3-ol (6), flavan-4-ol (7), dan flavan-3,4-diol (8) (Gattuso et al., 2007).

2.2.3Sifat Fisika dan Kimia FlavonoidAglikon flavonoid adalah polifenol dan karena itu mempunyai sifat kimia senyawa fenol, yaitu bersifat agak asam sehingga dapat larut dalam basa, tetapi bila dibiarkan dalam larutan basa dan di samping itu terdapat oksigen, banyakyang akan terurai. Karena mempunyai sejumlah gugus hidroksil yang tak tersulih,atau suatu gula, flavonoid merupakan senyawa polar, maka umumnya flavonoidcukup larut dalam pelarut polar seperti etanol, metanol, butanol, aseton, dimetil-sulfoksida, dimetilformamida, air, dan lain-lain (Markham, 1988).Adanya gula yang terikat pada flavonoid (bentuk umum yang ditemukan) cenderung menyebabkan flavonoid lebih mudah larut dalam air dan dengan demikian campuran pelarut di atas dengan air merupakan pelarut yang baik untukglikosida. Sebaliknya, aglikon yang kurang polar seperti isoflavon, flavanon, danflavon serta flavonol yang termetoksilasi cenderung lebih mudah larut dalam pelarut seperti eter dan kloroform (Markham, 1988).Spektroskopi serapan lembayung dan serapan sinar tampak digunakan untukmembantu mengidentifikasi jenis flavonoid dan menentukan pola oksigenasi. Disamping itu, kedudukan gugus hidroksil fenol bebas pada inti flavonoid dapat ditentukan dengan menambahkan pereaksi (pereaksi geser) ke dalam larutancuplikan dan mengamati pergeseran puncak serapan yang terjadi. Cara ini bergunauntuk menentukan kedudukan gula atau metil yang terikat pada salah satu gugushidroksil fenol. Spektrum dari flavonoid sangat khas, yaitu terdiri atas dua maksimal pada rentang 240-285 nm (pita II) dan 300-550 nm (pita I) (Markham, 1988).2.3Aktivitas Biologi Senyawa Flavonoid2.3.1AntioksidanNarasimhan et al. (1988) melaporkan bahwa telah ditemukan komponen aktif dari ekstrak kulit gabah dua kultivar padi, Katakura (Oryza sativa Linn, var. Indica; berumur panjang) dan Kusabue (Oryza sativa Linn, var.Japonica; berumur pendek), berupa substansi flavonoid dan salah satunya diidentifikasi sebagai isovitexin, yaitu senyawa C-glikosil flavonoid yang memiliki aktivitas antioksidan sebanding dengan -tokoferol. Sedangkan vitexin dan isovitexin yang diisolasi dari ekstrak kulit gabah buckwheat (Fagopyrum esculentum Moench) tidak menunjukkan aktivitasnya sebagai peroxy radical scavenger (Watanabe et al., 1997).Antioksidan alami seperti flavonoid yang banyak terdapat pada minuman dan buah anggur, diketahui memiliki kontribusi dalam menghambat oksidasi LDL (low density lipoprotein) secara ex-vivo (Kanner et al., 1994). Produk oksidatif LDL dapat menyebabkan terjadinya penyempitan pembuluh darah koroner. Tampaknya aktivitas minuman anggur dalam melindungi LDL manusia dari oksidasi terdistribusi cukup luas diantara komponen-komponen fenolik utamanya (Frankel et al., 1995).2.3.2AntikankerDalam upaya mengoptimasi metode penentuan kuantitatif flavonoid dengan HPLC, Hertog et al. (1992a) telah mendapatkan beberapa senyawa flavonoid yang berpotensi sebagai anti-karsinogenik dari sejumlah sayuran dan buah (Tabel 2.1). Tabel 2.1 Kandungan flavonoid pada beberapa sayuran dan buahProdukSenyawa FlavonoidKandungan (mg/kg berat segar)

Lettuce (Lactuca sativa L)Kuarsetin9

Leek (Alium porrum L)KamferolKuarsetin312

Bawang putih (Allium cepa L)KuarsetinKamferol