bab i pendahuluan a. latar belakang...

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar belakang masalah

Senyawa 2,5-bis-(4’-hidroksi-3’-metoksi)-benzilidinsiklopentanon atau yang

dikenal dengan nama Pentagamavunon-0 merupakan senyawa turunan kurkumin

hasil sintesis Fakultas Farmasi UGM yang telah dipatenkan sebagai obat anti

inflamasi (Supardjan dkk, 2002). PGV-0 memiliki kelebihan dibanding obat anti

inflamasi non steroid (AINS) yang lain, yaitu bersifat aman bagi lambung

(Wahyuni, 1999). PGV-0 memiliki berbagai aktivitas farmakologis, diantaranya

aktivitas antioksidan, antifungi, analgetik, dan sitotoksik.

Kemanfaatan PGV-0 terbatas karena sifat PGV-0 yang sukar larut dalam air,

sehingga sulit diabsorpsi dalam saluran pencernaan. Hal ini mengakibatkan

bioavailabilitas PGV-0 secara per oral rendah. Oleh karena itu, perlu dilakukan

formulasi menggunakan sistem penghantaran yang tepat untuk mengatasi

permasalahan tersebut. Salah satu usaha untuk mengatasi permasalahan tersebut

adalah menggunakan sistem nanopartikel.

Nanopartikel dapat meningkatkan kelarutan suatu senyawa serta dapat

meningkatkan absorpsi obat (Prusty dan Sahu, 2009). Sistem nanopartikel

memberikan manfaat yaitu dapat menurunkan kebutuhan dosis dan pemberian

obat yang lebih efisien, serta toksisitas lebih rendah. Irianto (2013) telah

PREPARASI NANOPARTIKEL PENTAGAMAVUNON-0 MENGGUNAKAN KITOSAN RANTAI SEDANGDAN PENGAIT SILANG NATRIUMALGINAT MELALUI METODE GELASI IONIKATIKA LUDIRO JATIUniversitas Gadjah Mada, 2013 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

2

melakukan preparasi nanopartikel mengggunakan kitosan rantai pendek dan

pengait silang natrium alginat untuk enkapsulasi PGV-0. Menurut Kouschak dkk

(2012) efisiensi enkapsulasi nanopartikel paling baik terjadi pada kitosan rantai

pendek dan rantai sedang. Penelitian ini menggunakan kitosan rantai sedang dan

pengait silang natrium alginat untuk enkapsulasi PGV-0 melalui metode gelasi

ionik.

Kitosan merupakan polimer alami yang bersifat biodegradabel dan non toksik.

Penggunaan kitosan memberikan keuntungan yaitu meningkatkan absorpsi obat

karena kitosan dapat membuka tight junction dan bersifat mukoadhesif (Henrik

dkk., 1996). Natrium alginat merupakan anion negatif yang digunakan untuk

menstabilkan nanopartikel yang terbentuk (Sarmento dkk., 2006). Penggunaan

kitosan dan alginat diketahui dapat melindungi obat dari pengaruh lingkungan

gastrointestinal.

Preparasi nanopartikel dilakukan dengan mencampurkan dua fase aqueous

yang mengandung polikation kitosan dan polianion alginat. PGV-0 kemudian

ditambahkan sehingga akan terenkapsulasi di dalam nanopartikel. Proses ini

terjadi secara spontan pada suhu ruangan. Untuk mendapatkan nanopartikel yang

stabil, dilakukan variasi konsentrasi kitosan, alginat, dan PGV-0. Rasio

konsentrasi yang optimal dikarakterisasi dengan mengamati ukuran partikel,

morfologi partikel, efisiensi enkapsulasi, dan kemampuan nanopartikel

mempertahankan obat dalam kompleks setelah diinkubasi dalam cairan lambung


3

buatan serta cairan usus buatan. Pada akhirnya diharapkan akan terbentuk formula

nanopartikel yang optimal sebagai model nanopartikel sebelum diformulasi dalam

bentuk serbuk.

B. Rumusan masalah

Dari latar belakang di atas, dapat dirumuskan permasalahan :

1. Apakah preparasi nanopartikel dengan metode gelasi ionik menggunakan

kitosan rantai sedang dan pengait silang natrium alginat dapat menghasilkan

nanopartikel Pentagamavunon-0 ?

2. Bagaimana karakteristik nanopartikel yang dihasilkan, yang meliputi ukuran

partikel, morfologi partikel, dan efisiensi enkapsulasi nanopartikel tersebut?

3. Bagaimana entrapment stability nanopartikel di dalam cairan lambung buatan

dan cairan usus buatan?

C. Tujuan penelitian

Tujuan umum dari penelitian ini adalah mengembangkan formulasi

Pentagamavunon-0 menjadi ukuran nanopartikel dengan metode gelasi ionik

menggunakan kitosan rantai sedang dan pengait silang natrium alginat.

Secara khusus, penelitian ini bertujuan :

1. Untuk mengetahui apakah preparasi nanopartikel dengan metode gelasi ionik

menggunakan kitosan rantai sedang dan natrium alginat dapat menghasilkan

nanopartikel Pentagamavunon-0


4

2. Untuk melakukan karakterisasi nanopartikel yang dihasilkan dengan

mengamati ukuran partikel, morfologi partikel, dan entrapment efficiency

3. Untuk mengetahui entrapment stability nanopartikel Pentagamavunon-0

dalam cairan lambung buatan dan cairan usus buatan.

D. Manfaat penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat sebagai berikut :

1. Bagi penelitian dalam bidang formulasi khususnya nanopartikel, dapat

memberikan informasi mengenai preparasi nanopartikel PGV-0-kitosan-

alginat serta dapat dijadikan evaluasi dalam usaha pengembangan metode

selanjutnya.

2. Bagi industri farmasi, dapat dijadikan landasan dalam bidang

pengembangan produk menjadi nanopartikel dengan metode gelasi ionik

untuk pembuatan obat dalam skala besar untuk kepentingan industri.

3. Bagi masyarakat utamanya pasien, dapat memberikan alternatif

pengobatan yang lebih aman, efisien, dan acceptable

E. Tinjauan pustaka

1. Pentagamavunon-0

Senyawa 2,5-bis-(4’-hidroksi-3’-metoksi)-benzilidinsiklopentanon atau yang

dikenal dengan nama Pentagamavunon-0 merupakan salah satu modifikasi


5

struktur kurkumin (1,7-bis-(4’-hidroksi-3’-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-dion),

yaitu dengan memodifikasi gugus β-diketon pada rantai tengah menjadi

monoketon siklik. Senyawa PGV-0 memiliki gugus dan atom yang bertindak

sebagai basa Lewis yaitu atom Oksigen pada gugus hidroksi dan karbonil. Atom

O tersebut dapat berikatan ionik dengan suatu kation (Sardjiman, 2000). PGV-0

disintesis dari vanilin dan siklopentanon dengan proses reaksi sederhana, murah,

proses cepat pada suhu dan tekanan ruang (Sardjiman, 1993, Sardjiman, 2000).

PGV-0 disintesis untuk mendapatkan aktivitas dan stabilitas yang lebih baik

daripada kurkumin. Struktur PGV-0 disajikan pada gambar 1.

Gambar 1. Struktur senyawa Pentagamavunon-0

Nama trivial senyawa tersebut berasal dari Penta = cincin 5 karbon yang

berada pada bagian tengah struktur, gama = gadjah mada, vu = vrije universiteit,

dan ton = senyawa mengandung gugus keton. PGV-0 telah menerima Paten no US

6.541.672 B1 sejak tanggal 1 April 2003. Molekul ini juga telah dipatenkan

sebagai obat anti inflamasi (Supardjan, 2002). PGV-0 memiliki BM 352,13 g/mol

dengan jarak lebur 212-214oC (Sardjiman, 2000). PGV-0 larut dalam metanol,

etanol, dimetil sulfoksida (DMSO) dan etil asetat namun sukar larut dalam air.


6

Pentagamavunon telah diteliti mempunyai aktivitas antioksidan, antifungi,

antibakteri, antiinflamasi, aktivitas sitotoksik dan analgetik (Sardjiman, 2000;

Nurrochmad, 2001; Aningtyas, 2009). Potensi PGV-0 sebagai analgetika terbukti

cukup baik, dengan aktivitas relatif 80% terhadap analgetika natrium diklofenak.

Aktivitas anti inflamasi PGV-0 adalah melalui mekanisme yang sama dengan

kurkumin yaitu melalui penghambatan enzim siklooksigenase (Kundarto, 2008).

PGV-0 lebih selektif dalam menghambat enzim siklooksigenase-2 (COX-2)

daripada COX-1, sehingga PGV-0 bersifat aman bagi lambung yang dibuktikan

oleh penelitian yang dilakukan oleh Wahyuni (1999). PGV-0 menunjukkan daya

penghambatan lebih besar dibanding obat AINS yang beredar di pasaran

(Martono, 2005).

PGV-0 tidak menunjukkaan toksisitas akut dengan LD50 lebih dari 10,16

g/kgBB dan tidak menunjukkan toksisitas subkronis sampai dosis 110,4 mg/kgBB

pada tikus (Sardjiman, 1993; Setyawati, 2000). Berdasar gambaran tersebut,

terlihat bahwa PGV-0 memiliki potensi yang besar untuk dikembangkan sebagai

obat analgetik-antiinflamasi yang aman.

Profil farmakokinetika PGV-0 menunjukkan kadar dalam darah yang sangat

eratik (naik turun) dan cepat hilang dari peredaran darah (Kustaniah, 2001;

Amalia, 2001). Profil farmakokinetik yang kurang baik ini diduga karena sifat

kurkumin maupun analognya yaitu PGV-0 bersifat sukar larut dalam air, sehingga

mengakibatkan kecepatan disolusinya dan ketersediaan hayatinya rendah. Selain


7

itu PGV-0 juga mengalami first pass effect yang intensif. Hal ini menyebabkan

PGV-0 kurang bermanfaat jika digunakan secara oral karena bioavailabilitasnya

yang rendah.

Usaha untuk meningkatkan kelarutan PGV-0 telah dilakukan dengan beberapa

cara. Menurut Siagian (2008) pembentukan kompleks dengan maltodextrin dapat

meningkatkan kelarutan PGV-0. Penggunaan kosolven akuades-etanol-PEG-400

dengan perbandingan 20:20:60 % v/v pada suhu 55oC dapat meningkatkan

kelarutan PGV-0 hingga 909 kali (Pratama, 2008).

2. Nanopartikel

Nanopartikel merupakan partikel koloid padat dengan diameter 1-1000 nm. Di

dalam sistem biologis terdapat banyak senyawa yang berukuran nanometer, yang

merupakan target pengobatan. Dengan mencocokkan ukuran target pengobatan

dengan obat yang digunakan, nanopartikel memberikan banyak keuntungan. Salah

satu keuntungannya adalah meningkatkan luas permukaan sehingga presentase

senyawa aktif yang berada pada permukaan juga meningkat dan kemungkinan

lebih besar untuk berinteraksi dengan reseptor (Gupta dan Kompella, 2006).

Nanopartikel dapat melewati kapiler dan diambil oleh sel serta permeasi melewati

epitel lebih mudah (Vinagradov dkk., 2002; Desai dkk., 1996). Karena ukurannya

yang kecil, nanopartikel dapat melewati celah antar sel yang sulit ditembus

partikel makro. Hal ini memungkinkan penghantaran yang efisien pada senyawa


8

terapetik ke situs target di dalam tubuh. Nanopartikel juga meningkatkan

bioavailabilitas oral dan stabilitas obat terhadap degradasi enzim (nuklease dan

protease) (Moghimi dkk., 2001).

Terdapat 2 macam teknologi pembuatan nanopartikel, yaitu teknologi top

down dan teknologi bottom up (Reverchon dan Adami, 2006). Teknologi top

down memanfaatkan gaya mekanik untuk membuat ukuran skala nano, misalnya

dengan alat pearl/ ball milling dan homogenisasi tekanan tinggi. Teknologi ini

sangat bermanfaat karena prosesnya sederhana dan dapat diaplikasikan pada

berbagai bahan. Sedangkan teknologi bottom up membentuk partikel skala nano

dari larutan molekuler. Contoh teknologi bottom up meliputi presipitasi fluida

superkritik dan difusi emulsifikasi. (Ober dan Gupta, 2011). Perbandingan

teknologi produksi nanopartikel diilustrasikan dalam gambar 2 di bawah ini.

Gambar 2. Perbandingan teknologi produksi nanopartikel top down (atas) dan bottom

up (bawah)

Berdasar proses preparasinya, terdapat dua tipe nanopartikel : nanosphere dan

nanokapsul ( Allemann dkk., 1993). Pada tipe nanosphere obat didispersikan atau

diadsorpsi atau dijebak pada matriks polimer, sedangkan pada nanokapsul obat


9

membentuk inti yang dilingkupi membran polimer. Istilah ―nanopartikel‖

diadaptasi karena kadang sulit menetapkan secara tidak ambigu apakah partikel

tersebut tipe matriks atau membran (Tiyaboonchai, 2003).

Karakterisasi nanopartikel penting dilakukan untuk mengevaluasi karakternya

yang akan berperan dalam aplikasi klinis. Beberapa karakterisasi yang dapat

dilakukan diantaranya ukuran partikel, dispersitas ukuran partikel, efisiensi

enkapsulasi dan uji disolusi. Ukuran nanopartikel menentukan rute biologis yang

dilewatinya. Penelitian yang dilakukan oleh Desai dkk (1996) menunjukkan

bahwa nanopartikel dapat berpenetrasi melalui lapisan submukosa sedangkan

mikropartikel dengan ukuran lebih besar sebagian besar tetap berada pada lini

epitel. Salah satu metode yang dapat digunakan untuk mengukur ukuran partikel

adalah menggunakan mikroskop dan Particle Size Analyzer.

Studi pelepasan obat untuk mengetahui laju dan mekanisme pelepasan obat

nanopartikel tidak dapat dilakukan dengan metode pelepasan obat konvensional,

misalnya metode yang terdapat dalam United States Pharmacopoeia (USP). Hal

ini diantaranya disebabkan oleh luas area permukaan nanopartikel yang sangat

besar sehingga sulitnya tercapai kondisi sink, saat sampling obat terlarut sulit

dipisahkan dari partikel tidak larut, di dalam tubuh pelepasan nanopartikel

mungkin memerlukan enzim khusus untuk mendegradasi polimer, serta adanya

nanopartikel sensitif pH/ suhu (Murthy, 2009).


10

Formulasi nanopartikel kurkumin telah dilaporkan oleh Bisht dkk (2007).

Ikatan silang nanopartikel polimer dengan inti hidrofobik dan cangkang hidrofilik

dalam enkapsulasi kurkumin menghasilkan obat yang terenkapsulasi dalam

nanopartikel dengan ukuran kurang dari 100 nm. Nanokurkumin dapat

didispersikan dalam media aqueous. Pada uji aktivitas nanokurkumin sebagai

antikanker terhadap sel pankreas, nanokurkumin secara konstan menunjukkan

efikasi yang sebanding dengan kurkumin bebas.

Hasil serupa juga diperoleh dari penelitian yang dilakukan oleh Das dkk

(2010). Nanoformulasi kurkumin dilakukan menggunakan kitosan dan alginat

melalui metode pre-gelasi ionotropik diikuti dengan pengikatan silang polikation,

serta menggunakan Pluronic F127 sebagai bahan peningkat kelarutan kurkumin.

Analisis menunjukkan partikel berbentuk sferis dengan ukuran rerata 100 ± 20

nm.

Setelah proses pembuatan nanopartikel, obat dapat diformulasikan menjadi

bentuk sediaan konvensional seperti tablet, kapsul, pellet, dan suspensi injeksi.

Tahap ini melibatkan eliminasi solven dan pengubahan nanokristal obat ke bentuk

sediaan baru tanpa mengubah sifat fisik, kimia, dan sifat farmasetik. Berbagai

teknik seperti pengeringan beku (freeze drying), pengeringan semprot (spray

drying), sentrifugasi dan ultrafiltrasi telah digunakan untuk pengeringan atau

pemekatan nanopartikel obat. Pelindung seperti manitol, sukrosa, dan trehalose


11

umumnya ditambahkan pada nanopartikel untuk menghindari aglomerasi (Chen

dkk, 2010)

3. Kitosan

Poli-(1,4)-2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa atau yang lebih dikenal dengan

kitosan, merupakan suatu polimer modifikasi karbohidrat alami yang dibuat

melalui parsial N-deasetilasi dalam kondisi alkali dari kitin, biopolimer yang

terdapat pada kulit crustacea seperti kepiting, udang, dan lobster. Kitosan juga

ditemukan pada beberapa mikroorganisme, yeast, dan fungi (Illum, 1998). Kitin

merupakan polimer alami paling berlimpah kedua di alam setelah selulosa.

Gambar 3. Struktur molekul kitin (kiri) dan kitosan (kanan)

Kitosan merupakan polisakarida yang terdiri dari beragam jumlah residu N-

asetil-2-amino-2-deoksi-D-glukosa (N-asetil-glukosamin) dan 2-amino-2-deoksi-

D-glukosa (glukosamin) yang antar residu terhubung dengan ikatan β (1→4),

membentuk polimer rantai panjang yang linear (Aranas dkk, 2010). Rumus

molekul kitosan adalah (C6H11NO4)n. Struktur kitin dan kitosan disajikan dalam

gambar 3.


12

Kitosan tersedia dalam kisaran bobot molekul (50 kDa-2000 kDa) dan derajat

deasetilasi yang lebar (66%-99,8%) (Singh dkk, 2011; Shaji dkk, 2010). Kitosan

dengan derajat deasetilasi lebih dari 50% larut dalam larutan aqueous asam.

Derajat deasetilasi kitosan merupakan faktor yang penting dalam mempengaruhi

pengkhelatan terhadap ion, sifat asam basa, sifat sorpsi, agregasi, kelarutan, dan

biodegradibilitasnya (Sweidan, 2011). Kitosan larut dalam asam, praktis tidak

larut dalam etanol (95%) dan solven organik lain, tidak larut dalam larutan netral

dan basa di atas pH 6,5 (Rowe dkk., 2006). Pada proses disolusi, gugus NH2

terprotonasi, menghasilkan polisakarida bermuatan positif (RNH3+) dan garam

kitosan yang larut dalam air.

Kitosan dianggap sebagai sistem pembawa yang aman karena kitosan

merupakan polimer alam yang memiliki sifat biokompatibel, biodegradabel, non

toksik, dan non irritan. Menurut Arai dkk (1968) LD50 kitosan pada tikus dengan

pemberian secara oral adalah lebih dari 16g/kg berat badan. Dari uji

biokompatibilitas kitosan dengan metode uji respon inflamasi secara in vitro,

kitosan tidak menunjukkan efek menginduksi respon imun (Rodrigues dkk, 2012).

Kitosan terdegradasi oleh lisozim di dalam tubuh menjadi N-asetil glukosamin,

yang selanjutnya dikeluarkan melalui jalur sintetik glikoprotein (Prusty dan Sahu,

2009)

Kitosan banyak digunakan dalam formulasi obat maupun kosmetika, sebagai

pengikat tablet (Upadrashta dkk, 1992), membantu penyembuhan luka (Paul dan


13

Sharma, 2004) dan penghantaran gen (Maclaughlin dkk., 1998), salah satunya

sistem nanopartikulat. Menurut Bowman dan Leong (2006) kitosan lebih efisien

dalam meningkatkan uptake obat ketika diformulasi dalam bentuk nanopartikulat

dibandingkan sebagai larutan.

Penggunaan kitosan secara luas ini disebabkan oleh keuntungan yang

diberikan, salah satunya adalah sifat mukoadhesi kitosan yang disebabkan

interaksi antara kitosan yang bermuatan positif dengan musin yang bermuatan

negatif yang menghasilkan waktu kontak lebih panjang antara obat dan

permukaan adsorptif, sehingga meningkatkan absorpsinya (Soane dkk., 1999;

Henrik dkk., 1996). Mekanisme dari transpor kitosan melewati saluran

pencernaan yang paling mungkin adalah melalui endositosis (Behrens dkk., 2002).

Keuntungan yang lain adalah kitosan dapat digunakan sebagai peningkat permeasi

lumen usus pada daerah di mana nilai pH-nya dibawah atau hampir sama dengan

pKa-nya, karena pada daerah pH tersebut kitosan dapat terprotonasi. Interaksi

gugus amina yang terprotonasi dengan membran sel menyebabkan terjadinya

pembukaan sementara tight junction (Amidi dkk., 2010, Van der Lubben dkk.,

2001 dalam Rodrigues dkk, 2012). Sifat ini menyebabkan kitosan dapat

memfasilitasi transpor paraseluler senyawa hidrofilik. Efek kitosan dalam

pembukaan tight junction bersifat sementara, sehingga tidak menyebabkan

kerusakan permanen epitel atau tidak toksik.


14

Keuntungan lainnya adalah kitosan dapat diproses dengan metode yang

sederhana dan memiliki stabilitas yang baik (Tiyaboonchai, 2003; Shaji, dkk.,

2010). Struktur kitosan memungkinkan untuk dilakukan modifikasi kimia yang

beragam (Aranas dkk, 2010), ditambah adanya faktor rentang bobot molekul dan

derajat asetilasi yang lebar, sehingga memungkinkan dilakukan pengembangan

formulasi.

Terdapat empat metode pembuatan nanopartikel kitosan, yaitu gelasi

ionotropik, mikroemulsi, difusi pelarut emulsifikasi dan kompleks polielektrolit

(Tiyaboonchai, 2003). Pada kerangkanya, kitosan memiliki gugus amina yang

densitasnya bergantung pada derajat asetilasi dan pH. Pada lingkungan asam,

gugus amina terprotonasi membentuk muatan positif yang dapat diikat silang

secara fisik maupun kimiawi. Proses gelasi ionik paling banyak digunakan untuk

membuat nanopartikel kitosan karena merupakan metode yang preparasinya

mudah dan sederhana, tanpa menggunakan solven organik atau energi yang tinggi

(Tiyaboonchai, 2003; Tsai dkk, 2008).

Irianto (2013) telah melakukan preparasi nanopartikel PGV-0 dengan metode

gelasi ionik menggunakan kitosan rantai pendek dan natrium alginat,

menghasilkan nanopartikel yang stabil dalam saluran pencernaan serta memiliki

efek antiinflamasi in vivo yang lebih besar daripada PGV-0 tak termodifikasi.

Sigma Aldrich membagi kitosan berdasar panjang rantainya menjadi kitosan

rantai pendek (viskositas 20-200 cps), rantai sedang (200-800 cps) dan rantai


15

panjang (800-2000 cps). Panjang rantai menentukan viskositas kitosan dalam

lingkungan aqueous, efisiensi enkapsulasi, serta bioavailabilitasnya. Efisiensi

enkapsulasi paling baik terjadi pada kitosan rantai pendek dan rantai sedang

(Kouchak dkk, 2012). Pada kitosan rantai panjang, viskositas terlalu besar

sehingga menghalangi interaksi gugus amonim dalam kitosan dengan obat.

4. Alginat

Alginat merupakan polimer linear yang terdiri dari dua unit monosakarida

yaitu asam D-mannuronat (M) dan L-glukoronat (G) yang terhubung dengan

ikatan glikosidik pada posisi 1, 4 (Skaugrud dkk., 1999). Residu ini disusun dalam

blok yang bervariasi baik urutan maupun komposisinya. Alginat diekstraksi dari

alga coklat, diantaranya Laminaria hyperborean, Ascophyllum nodosum, and

Macrocysis pyrifera (Smidsrod dan Skjak-Braek, 1990). Struktur molekul alginat

terdapat dalam gambar 4.

Gambar 4. Stuktur molekul alginat

Alginat digunakan dalam industri makanan dan minuman sebagai gelling

agent, penstabil koloid, serta penghantaran obat. Dalam formulasi biasanya


16

digunakan alginat dalam bentuk garamnya, yaitu natrium alginat. Natrium alginat

larut dalam air, namun akan mengendap sebagai asam alginat pada pH yang

rendah. Nilai pKa asam glukoronat dan asam manuronat berturut-turut adalah 3.6

dan 3.3 (Skaugrud dkk., 1999). Alginat mempunyai gugus karboksilat yang dapat

berpenetrasi pada mukosa sehingga mempunyai sifat adhesi yang baik dan

bermanfaat untuk penghantaran mukosal (Jabbari dkk., 1993). Sifat bioadhesi

alginat bahkan lebih baik daripada kitosan, polistiren, dan karboksimetil selulosa

(Brunetti, 2006).

Saat ini telah dikembangkan alginat ultrapure yang mengatasi masalah

toksisitas dan imunogenisitas kontaminan minor yang sering ditemui pada alginat

industri, sehingga alginat digolongkan sebagai senyawa yang aman dan

biokompatibel (Thwala, 2012). Degradasi alginat in vivo terjadi melalui

depolimerisasi eliminasi β. Ikatan glikosidik alginat rentan terhadap hidrolisis,

baik asam maupun basa. Stabilitas alginat yang optimum mendekati pH 6

(Anderson dkk, 2012). Degradasi alginat didominasi oleh eliminasi β. Hingga saat

ini belum diketahui adanya enzim pendegradasi alginat pada manusia (Holme dkk,

2001). Degradasi alginat pada manusia tersaji dalam gambar 5 berikut.


17

Gambar 5. Degradasi β alkali alginat

5. Gelasi Ionik

Salah satu metode pembuatan nanopartikel adalah metode gelasi ionik

(Racovita dkk., 2009). Metode gelasi ionik dikembangkan oleh Calvo dkk (1997).

Dasar dari metode ini adalah sifat kitosan yang mengalami transisi cair-gel karena

adanya interaksi ionik dengan polianion. Interaksi ini terjadi antara gugus

amonium kitosan yang bermuatan positif dengan suatu pengikat silang (Dounighi

dkk, 2012). Nanopartikel terbentuk dengan pengadukan yang konstan pada suhu

ruangan.

Metode gelasi ionik juga biasa disebut dengan metode koaservasi atau

kompleksasi polielektrolit. Pada metode gelasi ionik, polisakarida (kitosan)

dilarutkan dalam medium asam lemah, kemudian ditambahkan bertetes-tetes

dengan pengadukan yang konstan pada larutan yang mengandung counterion lain

(Racovita dkk., 2009). Jika kitosan diikat silang dengan elektrolit seperti


18

tripoliposfat disebut gelasi ionik, sedangkan pada koaservasi kompleks, polimer

polikation direaksikan dengan muatan yang berlawanan, misalnya polimer

polianion seperti alginat (Yan dkk., 2007, Prusty dan Sahu., 2009).

Interaksi elektrostatik antara pengait silang anion dengan kitosan menentukan

sifat nanopartikel yang dihasilkan. Interaksi ini tergantung dari struktur molekul

anion, muatan permukaan dan konsentrasi molekularnya, pH larutan kitosan, dan

sifat fisik kitosan (Gupta dan Jabrail, 2007). Sifat fisik kitosan meliputi bobot

molekul dan derajat deasetilasi.

Keuntungan dari metode gelasi ionik ialah dapat dilakukan pada kondisi yang

ringan, tidak memerlukan pelarut organik, dapat meningkatkan kapasitas loading

obat, serta terbentuknya nanopartikel dengan lingkungan yang hidrofilik (Calvo

dkk, 1997; Agnihotri dkk. 2004). Pembuatan nanopartikel dengan metode gelasi

ionik telah dikembangkan antara lain pada enkapsulasi Deksametason (Dustgani

dkk, 2008), Doksorubisin (Janes dkk., 2001), Ampisilin trihidrat (Saha dkk.,

2010), Tramadol (Nasiri dkk., 2012).

F. Landasan teori

Senyawa PGV-0 merupakan turunan kurkumin yang dibuat dengan

memodifikasi β-diketon pada rantai tengah menjadi monoketon siklik. PGV-0

bersifat tidak larut dalam air sehingga bioavailabilitasnya secara per oral rendah.

Dengan mengembangkan sistem pembawa nanopartikel untuk PGV-0 diharapkan


19

dapat memperbaiki kelarutan PGV-0 di dalam air, serta mempermudah transpor

obat di dalam saluran pencernaan sehingga dapat memperbaiki bioavailabilitas

PGV-0 di dalam tubuh.

Salah satu metode pembuatan nanopartikel yang dapat diterapkan adalah

metode gelasi ionik menggunakan kitosan. Polimer kitosan sebagai pembawa

sistem nanopartikel memberikan beberapa keuntungan, diantaranya sifat kitosan

yang kompatibel dan non toksik, serta bersifat mukoadhesif sehingga dapat

meningkatkan absorpsi obat. Selain itu, kitosan dapat membuka tight junction

yang bersifat sementara, sehingga memfasilitasi transpor dan meningkatkan

bioavailabilitas obat.

Kitosan dalam suasana asam akan mengalami ionisasi membentuk ion

amonium (NH3+). Kitosan dapat mengalami transisi gel-cair dan berinteraksi

secara ionik dengan PGV-0. PGV-0 merupakan senyawa yang memiliki gugus

kaya elektron dalam strukturnya, yaitu gugus karbonil dan keton, serta adanya

ikatan rangkap konjugasi. Gugus keton monosiklik pada PGV-0 menyumbang

muatan negatif sehingga dapat berinteraksi dengan muatan positif dari gugus

amonium (NH3+) pada kitosan. Interaksi ini menyebabkan kitosan sebagai matrik

polimer akan mengenkapsulasi PGV-0 di dalam strukturnya menghasilkan

kompleks berukuran nanopartikel.

Enkapsulasi obat di dalam matriks kitosan terjadi secara spontan. Dalam

prosesnya hanya diperlukan penghomogenan ringan untuk memastikan


20

pembentukan kompleks kitosan, alginat dan PGV-0 terjadi secara sempurna. Jika

interaksi kitosan dan PGV-0 berlangsung dengan baik, maka enkapsulasi PGV-0

dalam matriks kitosan terjadi secara optimal. Hal ini dapat ditunjukkan oleh nilai

Entrapment Efficiency (%). Nilai Entrapment Efficiency yang tinggi menunjukkan

proses enkapsulasi obat berlangsung secara optimal.

Setelah terbentuk nanopartikel, gugus amonium dalam polimer kitosan yang

tidak berinteraksi dengan PGV-0 akan saling tolak menolak dengan sesamanya

karena kesamaan muatan, sehingga terjadi ketidakstabilan dalam kompleks. Oleh

karena itu ditambahkan alginat yang memiliki gugus karboksilat bermuatan

negatif (COO-) yang akan mengikat muatan positif kitosan sehingga menstabilkan

kompleks nanopartikel. Kompleks kitosan dan alginat efektif dalam melindungi

obat agar tetap berada dalam kompleks nanopartikel saat melewati saluran

pencernaan.

G. Hipotesis

1. Preparasi senyawa Pentagamavunon-0 menggunakan metode gelasi ionik

dengan kitosan rantai sedang dan pengait silang natrium alginat dapat

menghasilkan partikel berukuran nanometer.

2. Nanopartikel yang dihasilkan memiliki entrapment efficiency yang tinggi.

3. Nanopartikel yang dihasilkan memiliki entrapment stability yang tinggi dari

dalam lingkungan lambung buatan dan usus buatan.


bab i pendahuluan a. latar belakang...

Documents