BAB 20. KEMOTERAPIBukti awal kesuksesan kemoterapi diperoleh dari pengobatan Indian kuno di

Peru, yaitu mengobati malaria dengan pohon cinchona. Masyarakat Cina kuno benyak

mengunakan substansi antimikroba untuk mengobati berbagai penyakit. Kemoterapi

modern dimulai dari pekerjaan Paul Ehrlich di Jerman. Dia menemukan agen efektif

untuk mengatasi tripanosomiasis dan sifilis. Agen tersebut adalah p-rosanilin dan

arsfenamin masing-masing efektif terhadap tripanosomiasis dan sifilis. Pada tahun 1929

Alexander Fleming telah mengisolasi penisilin, tetapi tidak terapresiasi, Pada tahun 1939

Florey dan koleganya mengisolasi kembali penisilin, sehingga apresiasi terhadap

penemuan penisilin oleh Fleming terangkat kembali. Pada tahun 1944 Waksman

berhasil mengisolasi streptomisin, kloramfenikaol, tetrasiklin, dan eritromisin dari isolat

mikroba tanah. Pada tahun 1960 perkembangan teknik fermentasi mengakibatkan

peningkatan produksi agen kemoterapi baru secara modifiksi molekuler.

Gambar 20.1 Lokasi aksi agen antimikroba. PABA, paraminobenzoic acid; DHFA, dihydrofolic acid; THFA, tetrahydrofolic acid.

DASAR BIOKIMIA AKSI ANTIMIKROBASel-sel mikroba tumbuh dan membelah dalam jumlah besar selama infeksi di

permukaan dan di dalam tubuh manusia. Selam tumbuh dan membelah, mikroba

mengkonsumsi maupun menyintesis berbagai molekul. Agen antimikroba menggangu

proses yang esensial bagi pertumbuhan atau pembelahan (Gambar 20.1). Agen

antimikroba dapat dikatagorikan menjadi beberapa kelompok, yaitu penghambat dinding

sel bakteri atau fungi, penghambat membran sel, penghambat sintesis asam nukleat,

dan penghambat fungsi ribosom (Tabel 20.1). Agen antimikroba dapat berupa

bakteri/fungisida (membunuh bakteri/fungi) atau bakterio/fungistatis (menghambat

pertumbuhan bakteri/fungi). Agen bakterisida lebih efektif, tetapi agen bakteriostatis

lebih menguntungkan karena dapat mengembangkan sistem pertahanan inang untuk

meghnacurkan infeksi mikroba.

Tabel 20.1 Mekanisme aksi agen antimikrobaLokasi Aksi Agen Antimikroba

Menghambat sintesis dinding selMenghambat enzim biosintesisBerkombinasi dg molekul karierBerkombinasi dg substrat dinding selMenghambat polimerasi dan

perlekatan peptidoglikan baruMenghambat membran sel

Disorganisasi membran selMemproduksi pori di membranMengubah struktur membran fungi

Menghambat sintesis asam nukleatMenghambat metabolisme nukleotida

Agen perusak fungsi DNA templatePenghambat replikasi DNAPenghambat RNA polimerase

Menghambat fungsi ribosomMenghambat subunit 30S

Menghambat subunit 50S

Menghambat metabolisme folatMenghambat asam pteroat sintaseMenghambat dihidrofolat reduktase

Fosfomycin, CycloserineBacitracinVanomycinPenicillin, Cephalosporin, Carbapenem,

Monobactam

Tyrocidin, PolymyxinGramicidinPolyene (amphotericin)Imidazole (ketoconazole, fluconazole)

Adenosine arabinoside & Acyclovir (virus), Flucytosine (fungi)

Intercalating agent, Chloroquine (parasite)Quinolone, NitroimidazoleRifampin

Streptomycin, Kanamycin, Gentamycin, Amikacin, Spectinomycin, Tetracycline

Chloramphenicol, Clindamycin, Fusudic acid, Erythromycin

SulfonamideTrimephoprim

Penghambatan Sintesis Dinding SelBakteri dibekakan menjadi 2 kelompok berdasarkan properti dinding selnya, yaitu

Gram positif dan Gram negatif. Dinding sel bakteri gram positif mengandung

peptidoglikan, asam teikoat dan teikuronat, mengandung (atau tidak) amplop

(pembungkus) polisakarida atau protein. Dinding sel bakteri gram negatif mengandung

peptidoglikan, lipopolisakarida, pipoprotein, fosfolipid, dan protein. Lokasi kritis

penyerangan agen anti dinding sel adalah peptidoglikan (Gambar 20.2). Peptidoglikan

merupakan lapisan esensial bagi keberlangsungan hidup bakteri pada lingkungan

hipotonis. Kerusakan lapisan ini mengakibatkan kerusakan kekakuan dinding sel bakteri,

sehingga menyebabkan kematian.

Gambar 20.2 Mekanisme aksi agen antimikroba dalam menghambat sintesis dinding sel bakteri

Sintesis peptidoglikan melalui 3 tahapan. Tahap pertama adalah sintesis

prekursor peptidoglikan dan aransemen awal prekursor peptidoglikan di sitoplasma.

Sejumlah agen antimikroba dapat mengganggu proses ini. Fosfomisin memblok kerja

enzim piruviltransferase. Sikloserin menghambat alanin rasemase dan D-alanil-D-alanin

sintase. Tahap kedua adalah katalisasi enzim terikat membran. Basitrasin (antibiotik

peptida) berinteraksi dengan derival undecaprenil alkohol, mencegah transfer lanjut

muramilpentapeptida dari prekursor nukleotida ke peptidoglikan. Tahap ketiga adalah

polimerisasi dan perlekatan peptidoglikan ke dinding sel. Antibiotik -laktam (Gambar

20.3) seperti penisilin, cefalosporin (oxacefem, cefamisin), penem, thienamisin

(carbapenem), dan aztreonam (monobaktam) menghambat formasi dinding sel melalui

protein-potein pengikat penisilin. Beberapa antibiotik -laktam membentuk septum di

antara sel anakan, sehingga dihasilkan sel filamen panjang dan mudah mati. Pengikatan

protein pengikat penisilin lainnya dapat mengakibatkan rapid-lisis. Aztreonam hanya

mengikat protein pengikat penisilin bakteri gram negatif, sehingga tidak memberi efek

pada bakteri gram positif. Vanomisin menginterupsi sintesis dinding sel melalui

pembentukan kompleks dengan residu D-alanin prekursor peptidoglikan. Kompleks ini

menghambat transfer peptidoglikan dari pembawa lipid ke rantai (tumbuh) peptidoglikan.

Namun vanomisin tidak mampu menembus membran luar bakteri gram negatif.

Gambar 20.3 Struktur dasar antibiotik -laktam. R dan R’ merupakan representasi senyawa rantai karbon. X dapat berupa hidrogen maupun gugus metoksi. Penicilin dan cephalosporin/cephamycin dingunakan untuk bakteri gram positif dan negatif. Monobactam hanya menghambat basilus gram negatif aerob. Clavulanic acid menghambat -laktamase. Thienamycin menghambat berbagai bakteri aerob dan anaerob

Penghambatan Fungsi Membran selMembran biologi terdiri atas lipid, protein, dan lipoprotein. Membran sel berperan

sebagai pembatas (barrier) difusi molekul air, ion, nutrien, dan sistem transport.

Beberapa agen antimikroba dapat mengakibatkan disorganisasi membran lipid ganda.

Agen antimikroba dapat dikelompokan menjadi agen kationik, anionik, dan netral.

Polimiksin B dan E menghambat bakteri gram negatif yang memiliki lipid permukaan

bermuatan negatif. Aktivitas polimiksin dinetralisir oleh Mg2+ dan Ca2+ melalui kompetisi.

Pada dasarnya polimiksin mendisorganisasi permeabilitas membran sel, sehingga asam

nukleat dan kation keluar dan sel mati. Polimiksin jarang digunakan karena berpotensi

toksis terhadap ginjal dan sistem saraf. Gramisidin menghasilkan pori pada membran

dan biasanya digunakan secara topikal (lapisan permukaan).

Membran fungi berisi sterol, sedangkan bakteri tidak memilikinya. Antibiotik

polien yang mampu mengikat sterol membran mengakibatkan perubahan permeabilitas

membran fungi. Hal ini mengakibatkan terjadinya asidifikasi internal, kebocoran protein

sel, dan kehilangan ester fosfat, asam organik, dan nukleotida. Meskipun berbagai

antibiotik polien ditemukan, tetapi hanya amfoterisin B (Gambar 20.3) yang digunakan

luas. Nistatin digunakan sebagai agen topikal. Senyawa lain yang mengganggu sintesis

membran fungi adalah imidazol, mikonazol, ketonazol, clotrimazol, dan flukonazol.

Senyawa-senyawa ini menghambat inkorporasi subunit ergosterol, sehingga dapat

langsung merusak membran.

Gambar 20.4 Struktur amfoterisin B

Penghambatan Sintesis Asam NukleatAgen antimikroba dapat mengganggu sintesis asam nukleat pada level berbeda.

Mereka dapat menghambat sintesis nukleotida, mengncegah fungsi template DNA, dan

menghambat enzim polimerase dalam replikasid an transkripsi.

Mengganggu Sintesis Nukleotida

Sejumlah agen mengganggu sintesis purin dan pirimidin atau mengubah

pengunaan nukleotida. Beberapa agen berperan sebagai analog nukleotida sehingga

terinkorporasi pada polinukleotida. Flusitosin (5-fluorocytosine) merupakan agen

antifungi khususnya antikhamir. Flusitosin di dalam sel fungi berubah bentuk menjadi 5-

fluoroaracfl yang menghambat enzim timidilat sintase, sehingga menghasilkan defisit

timin dan sintesis impaired DNA. Adenosin arabinosida menghambat sintesis nukleotida

virus. Adenosin arabinodida berperan sebagai analog DATP, sehingga menghambat

DATP berinkorporasi pada DNA. Asiklovir juga merupakan analog nukleotida. Asiklovir

menghambat kerja enzim timidin kinase pada virus herpes.

Menghambat Fungsi Template DNA

Sejumlah substansi mengikat DNA melalui interkalasi. Klorokuin dan mirasil D

(lucanthone) masing-masing menghambat plasmodia dan schistosoma. Agen ini

berinterkalasi dengan DNA sehingga menghambat sintesis asam nukleat. Pewarna

akridin seperti proflavin juga bekerja melalui mekanisme interkalasi, tetapi tidak

digunakan karena bersifat toksis dan karsinogenesis pada mammalia.

Menghambat Polimerase terpandu DNA

Rifamisin merukana kelompok antibiotik yang menghambat RNA polimerasi

terpandu DNA (Gambar 20.5). Rantai polipeptida RNA polimerase melekat pada faktor

spesifitas untuk mengenali tempat promotor untuk inisiasi transkripsi. Rifampin mengikat

nonkovalen kuat subunit RNA polimerase dan mengganggu spesifitas proses inisiasi.

Namun rifampin tidak memberi efek ketika polimerasi telah berlangsung.

Gambar 20.5 Struktur Rifampin

Menghambat Replikasi DNA

DNA girase dan topoisomerase merupakan enzim sasaran agen antimikroba.

DNA girase berperan dalam menetralisir tekanan torsional (efek supercoiling) selama

replikasi DNA. Asam nalidiksat (Gambar 20.6) berinteraksi dengan DNA girase,

sehingga menghambat ikatan antara subunit A DNA girase dan DNA. Penghambatan ini

berakibat fatal dan menyebabkan kematian bakteri. Agen antimikroba kelompok

kuinolon lainnya seperti ciprofloksasin dan ofloksasin juga berinteraksi dengan DNA

girase. Kelompok nitroimidazol seperti metronidazol mampu memecah pita ganda DNA

menjadi fragmen-fragmen DNA (Gambar 20.7). Metronodazol mampu menghambat

pertumbuhan bakteri anaerob dan protozoa.

Gambar 20.6 Struktur antibiotik kelompok kuinolon. Asam nalidiksat hanya menghambat bakteri gram negatif aerob.Gugus fluorin memberi efek mematikan terhadap bakteri gram positif, gugus piperazin meningkatkan aktivitas antimikroba terhadap Enterovacteriaceae dan gugus piperazin dan siklopropil memberi aktivitas antimikroba terhadap Pseudomonas.

Gambar 20.7 Mekanisme metronidazol dalam memecah DNA menjadi beberapa fragmen

Penghambatan Fungi RibosomSejumlah agen antibakteri bekerja menghambat fungsi ribosom. Ribosom bakteri

terdiri atas 2 subunit, yaitu subunit besar (50S) dan kecil (30S). Kedua subunit ribosom

ini merupakan sasaran agen antibakteri dan tidak berpengaruh terhadap ribosom sel

inang. Selain kedua subunit ribosom, protein ribosom juga merupakan sasaran agen

antibakteri.

Gambar 20.8 Struktur antibiotika aminoglikosida

Agen antibakteri kelompok aminoglikosida (Gambar 20.8) mampu mengikat

subunit ribosom spesifik. Gugus hidroksil (OH) dan amin bebas (NH) dari aminoglikosida

mampu mengikat protein khusus ribosom. Streptomisin merupakan antibakteri kelompok

aminoglikosida pertama kali dipelajari. Streptomisin mengikat protein S12 pada subunit

kecil ribosom, sehingga menyebabkan ribosom salah menterjemahkan urutan nukleotida

mRNA (Gambar 20.9). Sekarang streptomisin jarang digunakan kecuali untuk mengobati

tuberculosis. Aminoglikosida lainnya tidak hanya mengikat protein S12 ribosom 30S,

tetapi juga mengikat protein L6 ribosom 50S.

Spektinomisin merupakan antibiotik aminosilitol (berkerabat dengan

aminogliksida) mengikat protein lain pada ribosom. Antibiotik ini bersifat bakteriostatis

bukan bakteriosida dan biasanya digunakan untuk mengobati pasien gonorrhea yang

resisten penisilin.

Tetrasiklin (Gambar 20.10) merupakan antibiotik yang mengikat ribosom 30S

khususnya menghambat asosiasi antara aminoasil-tRNA dan A-site dari ribosom 30S.

tetrasiklin merupakan antibiotik spektrum luas dan mampu menghambat bakteri,

chlamida, dan mikoplasma.

Gambar 20.9 Mekanisme penghambatan sintesi protein oleh antibiotik amninoglikosida

Gambar 20.10 Struktur tetrasiklin dan tempat modifikasi turunan tetrasiklin

Terdapat 3 kelompok obat penghambat ribosom 50S, yaitu kloramfenikol,

makrolida, dan linsinoid. Kloramfenikol merupakan agen bakteriostatis dan menghambat

bakteri gram positif dan negatif. Kloramfenikol menghambat proses pemanjangan

peptida saat translasi dengan mengikat enzim peptidiltransferase ribosom 50S.

Makrolida menghambat ribosom 50S melalui proses salah pemasangan pada proses

pemanjangan peptida. Makrolida penting adalah eritromisin yang menghambat bakteri

gram positif seperti Haemophilus, Mycoplasma, Chlamydia, dan Legionella. Makrolida

baru dan lebih kuat aktivitas antibakteri daripada eritromisin adalah azitromisin dan

claritromisin. Linsinoid berperan sama seperti makrolida. Linsinoid penting adalah

clindamisin. Baik makrolida dan linsonoid merupakan agen bakteriostatik dan hanya

menghambat pembentukan rantai peptida.

Penghambatan LainnyaTrimethoprim dan sulfonamida mengganggu metabolisme folat pada sel bakteri

dengan memblok (kompetisi) biosintesis tetrahidrofolat (Gambar 20.11). Bakteri dan

parasit protozoa biasanya kehilangan sistem transport untuk mengambil asam folat dari

lingkungannya. Biasanya mereka menyintesis asam folat. Folat merupakan prekursor

asam nukleat (DNA, RNA, tRNA).

Gambar 20.11 Struktur sulfolamida dan trimetoprim dan tempat penghambatannya pada metabolisme folat.

RESISTENSI BAKTERIBakteri mampu mengembangkan resistensi terhadap agen antimikroba. Terdapat

beberapa cara untuk mengembangkan resistensi. Studi awal menunjukkan bahwa

perkembangan resistensi bakteri terhadap agen antimikroba melalui mutasi tahap

tunggal (single step mutation) kromosom. Mutasi satu asam amino pada enzim pteridin

sintase dapat menghasilkan resistensi bakteri terhadap sulfonamida. Mutasi tahap

tunggal juga teramati pada resistensi terhadap streptomisin. Shigella dysenteriae

mampu mengembangkan resistensi terhadap beberapa antibiotika (sulfonanida,

tetrasiklin, dan kloramfenikol). Proses resistensi multi antibiotik merupakan proses

mutasi plasmid, bukan mutasi kromosom. Tipe resistensi ini disebut resistensi

termediasi plasmid (Tabel 20.2). Resistensi termediasi plasmid terjadi pada semua

bakteri. Bakteri memiliki transposon yang dapat disisipkan ke plasmid dan kromosom.

Resistensi termediasi transposon merupakan mekanisme resistensi yang ditemukan

pada beberapa tahun yang lalu.

Tabel 20.2 Resistensi termediasi plasmidAntibiotik Mekanisme

resistensiMikroba resisten

Penisilin, ampisilin, carbenisilin

Oksasilin, metisilin

Cefalosporin

Kloramfenikol

Tetrasiklin

Aminoglikosida (streptomisin, neomisin, kanamisin, tobramisin, amikasin)

Makrolida-Linkonoid (eritromisin, clindamisin)

Trimetoprim

Sulfonamida

Fosfomisin

Vanomisin

Hidrolisis -laktamase

Hidrolisis -laktamase

-Laktamase

Asetilasi

Blok permeabilitas

Asetilasi, fosforilasi, adenilasi

Mengubah 23S RNA

Mengubah dihidrofolat reduktase

Mengubah tetrahidro-pteroat sintase

Mengubah glukosa

Protein baru

Staphylococcus, enterococcus, enterobakteriaceae, pseudomonas, bacteroid

Enterobakteriaceae, pseudomonas

Staphylococcus, pseudomonas, bacteroid, enterobakteriaceae

Staphylococcus, enterococcus, streptococcus, pseudomonas, enterobakteriaceae

Staphylococcus, enterococcus, streptococcus, pseudomonas, enterobakteriaceae, bakteroid

Staphylococcus, enterococcus, pseudomonas, enterobakteriaceae

Staphylococcus, enterococcus, bakteroid

Staphylococcus, enterobakteriaceae

Staphylococcus, enterococcus, pseudomonas, streptococcus, enterobakteriaceae

Staphylococcus, enterobakteriaceae

Enterococcus

Agen antimikroba menghasilkan tekanan selektif pada kromosom dan plasmid.

Pemberian antibiotik dapat membunuh bakteria rentan dalam suatu populasi, tetapi tidak

mampu membunuh bakteri resisten. Bakteri resisten ini kemudian berkembang dan

memperbanyak diri. Dipandang pada sisi epidemologi, mutasi termediasi plasmid

merupakan jenis mutasi terpenting. Hal ini karena plasmid mudah ditransfer, stabil,

meliputi resistensi banyak kelompok antibiotik, dan merupakan karakteristik mikroba

yang mampu menginfeksi dan mengkoloni sel inang rentan.

Mekanisme dasar mikroba resisten terhadap agen antimikroba adalah mengubah

reseptor agen, menurunkan pintu masuk agen, menghancurkan atau menonaktifkan

agen, mengembangkan jalur metabolisme resistensi. Bakteri mampu mengembangkan

lebih dari satu mekanisme tersebut.

Perubahan ReseptorResistensi -Laktam

Pada tahun 1977 ditemukan Streptococcus pneumoniae galur resisten penisilin

G di Afrika Selatan. Plasmid tidak bertanggung jawab terhadap resistensi ini. Protein

pengikat penisilin pada S. pneumoniae galur resisten penisilin telah berubah, di mana

penisilin terikat lemah. Perubahan protein pengikat penisilin juga teramati pada

Staphylococcus aureus. Mikroba Staphylococcus resisten metilsilin juga resisten

penisilin, cefalosporin, dan carbapenem.

Resistensi Vanomisin

Elemen transposabel tertentu mengkode enzim penyintesis dinding sel khusus.

Struktur enzim ini berubah dari rantai D-Ala-D-Ala menjadi D-Ala-D-Lac, di mana tidak

mampu mengikat vanomisin dan memungkinkan sintesis dinding sel berlangsung

meskipun terdapat vanomisin. Resistensi vanomisin ditemukan pada bakteri

enterococcus, tetapi tidak ditemukan pada isolat multi resisten S. aureus.

Resistensi Makrolida-Linkomisin

Resistensi makrolida-linkomisin teramati pada isolat Staphylococcus dan

Streptococcus. Resistensi ini akibat metilasi 2 adenin pada komponen 23S dari RNA

50S. Resistensi ini termediasi plasmid dan dikode pada transposon. RNA termetilasi

mengikat makrolida-linkomisin lebih lemah daripada RNA taktermetilasi. Resistensi ini

diinduksi oleh eritromisin dan clindamisin. Induksi eritromisin lebih kuat daripada

clindamisin.

Resistensi Rifampin

Resistensi rifampin pada bakteri disebabkan oleh perubahan 1 asam amino pada

enzim RNA polimerase terpandu DNA. Derajat resistensi berhubungan dengan derajat

perubahan enzim ini. Pada umumnya terdapat individu resisten dalam populasi bakteri,

sehingga resistensi berkembang melalui seleksi alam selama terapi rifampin. Resistensi

rifampin alami juga terjadi pada enterobacteriaceae dan Neisseria meningitides.

Resistensi Sulfonamida-Trimetoprim

Perubahan struktur enzim dihidropteroat sintase dapat memperlemah pengikatan

sulfonamida dan memilih mengikat asam p-aminobenzoat. Resistensi sulfonamida

disebabkan oleh mutasi titik atau akuisisi plasmid pengkode enzim dihidropteroat

sintase. Resistensi trimetoprim disebabkan oleh perubahan struktur enzim dihidrofolat

reduktase, sehingga mengikat lemah trimetoprim. Resistensi trimetoprim termediasi

plasmid dan transposon.

Resistensi Kuinolon

Resistensi kuinolon disebabkan oleh mutasi pada subunit A atau B DNA girase.

Resistensi fluorokuinolon sebagian besar disebabkan oleh mutasi kromosom.

Mekanisme multi resisten isolat tunggal bakteri dapat memicu resistensi tinggi terhadap

berbagai fluorokuinolon.

Penurunan Pintu Masuk AgenResistensi Tetrasiklin

Pengambilan tetrasiklin oleh anggota enterobacteriaceae melalui 2 fase.

Pertama, tetrasiklin mengikat permukaan sel dan masuk ke ruang periplasmik secara

difusi. Fase ini cepat dan tidak bergantung pada energi. Kedua, tetrasiklin menembus

membran sel mungkin melalui mekanisme proton motive force.

Resistensi tetrasiklin teramati pada bakteri gram positif dan negatif. Pada

kebanyakan kasus resistensi tetrasiklin melalui perubahan urutan nukleotida plasmid

dan tidak terinduksi. Resistensi konstitutif pada Proteus spp. melalui perubahan

kromosomal. Plasmid resisten tetrasiklin ditemukan pada kebanyakan bakteri enterik. H.

Influenzae, Staphylococcus aureus, dan Streptococcus faecalis memiliki plasmid

resisten tetrasiklin. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agactiae, dan Clostridium

difficile memiliki kromosom resisten tetrasiklin.

Pada dasarnya resistensi tetrasiklin merupakan akibat penurunan akumulasi

tetrasiklin. Aktivitas penurunan pengambilan dan peningkatan pembuangan dapat

menurunkan akumulasi tetrasiklin dalam sel.

Resistensi Fosfomisin

Fosfomisin dan fosmidomisin dapat menghambat sintesis dinding sel dan masuk

ke dalam sel melalui sistem transport gliserol fosfat atau glukosa 6-fosfat. Bakteri gram

positif yang memiliki sistem transport glukosa 6-fosfat buruk, tidak mengambil agen ini.

Resistensi fosfomisin biasanya akibat mutasi kromosomal. Reistensi fosfomisin akibat

plasmid dan transposon terjadi pada Serratia marcescens.

Gambar 20.12 Mekanisme resistensi aminoglikosida melalui modifikasi agen.

Resistensi Aminoglikosida

Modifikasi aminoglikosida dapat menyebabkan penurunan pengambilan

aminoglikosida oleh bakteri (Gambar 20.12). Modifikasi ini dilakukan oleh sejumlah

enzim. Gugus hidroksil dan asam amino bebas pada aminoglikosida merupakan bagian

esensial untuk mengikat protein ribosom. Sejumlah enzim dapat mengasetilasi gugus

amino bebas dan memfosforilasi atau mengadenilasi gugus hidroksil. Enzim-enzim ini

biasanya berada pada ruang periplasmik. Selain memodifikasi agen, resistensi

aminoglikosida dapat terjadi melalui perubahan tempat pengikatannya di ribosom 30S,

tetapi hal ini jarang terjadi.

Mekanisme modifikasi aminoglikosida ditemukan pada bakteri gram positif

seperti S. aureus, S. faecalis, dan S. pyogenes. Mikroba anaerob Bacteroid biasanya

resisten aminoglikosida, karena tidak memiliki sistem transport bergantung oksigen

untuk mentransport agen menembus membran sel. Beberapa anggota

enterobacteriaceae dan P. auruginosa resisten aminoglikosida melakukan modifikasi

protein porin, sehingga aminoglikosida tidak dapat masuk.

Perusakan atau Penonaktifan AgenResistensi Kloramfenikol

Banyak bakteri gram positif dan negatif resisten kloramfenikol. Resistensi ini

akibat aktivitas enzim kloramfenikol transaetilase yang mengasetilasi gugus hidroksil

kloramfenikol. Enzim ini merupakan enzim sitoplasmik, sehingga mekanisme

penonaktifan terjadi di dalam sitoplasma bukan di ruang periplasma. Kloramfenikol

terasetilasi mengikat lemah ribosom 50S.

Resistensi -Laktam

Mekanisme resistensi -laktam merupakan akibat aktivitas enzim penisilinase.

Enzim ini menyerang senyawa -laktam seperti penisilin, cefalosporin, carbapenem, dan

monobaktam. Karena menyerang senyawa -laktam, maka enzim ini disebut -

laktamase. Enzim -laktamase menyerang nukleus senyawa -laktam (Gambar 20.13).

Enzim -laktamase dikode dari plasmid atau kromosom dan enzim ini merupakan enzim

konstitutif maupun enzim induktif. Enzim -laktamase terdistribusi luas di alam (Tabel

20.3) dan pengelompokan enzim ini biasanya berdasarkan senyawa yang diserang

seperti penisilinase, cefalosporinase, dan lainnya. Pada bakteri gram positif semua

enzim -laktamase merupakan enzim ekstrasel, sedangkan pada bakteri gram negatif

merupakan enzim periplasmik. Tabel 20.2 memuat daftar mekanisme resistensi mikroba

terhadap antibiotik

Gambar 20.13 Lokasi penyerangan enzim -laktamase

Tabel 20.3 Distribusi enzim -laktamase di alamJenis enzim Mikroba

(terkode kromosom)Mikroba

(terkode plasmid)Penisilinase

Cefalosporinase induktif

Cefalosporinase konstitutif

-Laktamase spektrum luas

Cefuroksimease

Oksasilinase

CarbenisilinaseCefotaksimaseSemua -laktam

Bacillus sp.NocardiaMycobacterium

EnterobacterCitrobacter freundiiSerratia marcescensPseudomonas aeruginosaMorganella morganiiProvidenciaEnterobacterCitrobacter freundiiAcinetobacterBacteroidKlebsiellaBacteroidLegionellaMoraxellaProteusPseudomonas cepacia

Xanthomonas maltophila

Streptococcus aureusStreptococcus epidermisStaphylococcus hemolyticusEnterococcus faecalis

EnterobacteriaceaeHaemophilusNeisseria gonorrhoae

PseudomonasE. coliEnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae

Pengembangan Jalur Metabolisme ResistenTidak ada dinding sel yang tersintesis resisten -laktam, tetapi beberapa bakteri

khususnya Streptococcus kehilangan enzim hidrolisis untuk pembentukan dinding sel

baru, sehingga -laktam tidak melisis bakteri ini.

Candida tertentu dan khamir Cryptococcus resisten flusitosin, karena mereka

tidak mampu mengubah flusitosin ke bentuk aktif (fluorourasil). Fungi lainnya resisten

polien dan inidazol karena menyintesis komponen membran melalui jalur metabolisme

berbeda.

KEMOTERAPI ANTIVIRUSSpesifisitas replikasi virus merupakan kunci dalam kemoterapi antivirus. Semula

sulit menginterupsi siklus replikatif virus tanpa mempengaruhi metabolisme sel inang.

Namun setelah diketahui adanya beberapa kejadian siklus replikatif virus yaitu replikasi

virus dikontrol enzim virus spesifik dan siklus replikatif tidak terjadi di sel normal.

Secara sistematik, siklus replikatif virus terdiri atas 10 tahap (Gambar 20.14),

yaitu penempelan (adsopsi), penetrasi, pelepasan pembungkus (uncoating), transkripsi

awal, translasi awal, replikasi genom virus, transkripsi akhir, translasi akhir, asembling,

dan pelepasan partikel virus. Penempelan, penetrasi, dan pelepasan bungkusan

merupakan kejadian khusus bagi virus dan tidak terjadi di sel inang normal. Tahap

replikasi virus yang dikontrol enzim khusus virus adalah transkripsi RNA+ ke DNA,

replikasi DNA ke DNA, dan pemutusan proteolitik protein prekursor virus. Berbagai

tahapan dalam siklus replikatif di sel terinfeksi merupakan sasaran kemoterapi.

Gambar 20.14 Siklus replikatif virus

Agen antivirus yang telah disahkan dan beredar luas, adalah amantadine,

rimantadine, ribavirin, idoxuridine, trifluridine, vidarabine, acyclovir, ganciclovir,

foscarnet, zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, famciclovir, dan valaciclovir

(Gambar 20.15). Dosis dan virus sasaran agen antivirus dapat dilihat pada Tabel 20.4,

sedangkan mekanisme aksi agen antivirus dapat dilihat pada Tabel 20.5.

Gambar 20.15 Struktur agen antivirus komersial

Tabel 20.4 Dosis dan virus sasaran agen antivirusAgen antivirus Dosis Virus sasaran/Penyakit

Agen anti-myxovirusAmantadineRimantadineRibavirin

Agen anti-herpesvirusIdoxuridineTrifluridineVidarabine

Acyclovir

Ganciclovir

Foscarnet

Famciclovir

ValaciclovirAgen anti-retrovirus

ZidovudineDidanosineZalcitabineStavudineAlfa-Interferon

200 mg/hr, PO200 mg/hr, PO20 mg/hr, aerosol (3-6 hari), topikal

0,1% tetes mata, topikal1% tetes mata, topikal3% salep mata, topikal15 mg/kg/hr (max 10 hr), IV15 mg/kg/hr (max 10 hr), IV10 mg/kg/hr (max 10 hr), IV

3% salep mata, topikal5% salep, topikal5x200 mg/kg/hr (5-10 hr), PO30 mg/kg/hr (max 10 hr), IV15 mg/kg/hr (max 7 hr), IV

2x5 mg/kg/hr (14-21 hr), IV

3x60 mg/kg/hr (14-21 hr), IV

3x250, 500, 750 mg/hr (max 7 hr), PO

3x1000 mg/hr (max 7 hr), PO

3x200 mg/hr, PO2x125, 200, atau 300 mg/hr, PO3x0,375 atau 0,75 mg/hr, PO2x30 atau 40 mg/hr, PO1x106 unit intralesi 3x/mg x 3w5x106 unit SC/IM 3x/mg x 4b3x106 unit SC/IM 3x/mg x 6b

Influenza AInfluenza ARSV pada bayi

Herpetik keratitisHerpetik keratitisHerpetik keratitisHerpetik ensefalitisHerpetik neonatalInfeksi VZV pd pasien terkompromi imun

Herpetik keratitisHerpes kelaminHerpes noenatalHerpetik ensefalisInfeksi HSV pd pasien terkompromi imun

Infeksi CMV pd pasien terkompromi imun

Infeksi CMV pd pasien terkompromi imun

Herpes Zoster

Herpes Zoster

AIDS & AIDS-relatedAIDS & AIDS-relatedAIDS & AIDS-relatedAIDS & AIDS-relatedCondyloma acuminatumHepatitis BHepatitis C

PO : per oral IV : intra vena b : bulan hr : hari mg : minggu Amantadine dan Rimantadine

Pengunaan klinis amantadine dan rimantadine terbatas pada profilaksis dan

terapi awal infeksi virus influenza A. Profilaksis influenza merupakan indikasi khas

pasien terkompromi imun, dan orang alergi vaksin influenza. Amantidine menghasilkan

efek samping terhadap sistem saraf pusat, seperti halusinasi dan disorientasi.

Rimantadine menghasilkan sedikit efek samping daripada amantidine (jika

menggunakan dodis sama). Virus influenza A mampu mengembangkan resistensi

terhadap amantidine dan rimantidine.

Tabel 20.5 Mekanisme aksi dan sasaran utama agen antivirusAgen antivirus Mekanisme aksi Sasaran Utama

Amantadine, rimantadineRibavirin

IdoxuridineTrifluridine

Vidarabine

Acyclovir

Ganciclovir

Zidovudine, dindanosine, zalcitabine, stavudineFoscarnet

Belum diketahuiFosforilasi oleh enzim sel

Fosforilasi oleh enzim selFosforilasi oleh thimidin kinase sel

Fosforilasi oleh enzim sel

Fosforilasi oleh thimidin kinase virus, fosforilasi oleh enzim sel

Fosforilasi oleh protein kinase virus, fosforilasi oleh enzim sel

Fosforilasi oleh enzim sel

Belum diketahui

Penetrasi, uncoating, asemblingMenghambat 5’capping mRNA

virus, menghambat IMP dehidrogenase

Inkorporasi ke DNAMenghambat thimidilat sintase

Inkorporasi ke DNA, menghambat DNA polimerase

Terminasi rantai DNA

Menghambat DNA polimerase virus

Menghambat transkriptase-balik, terminasi rantai DNA

Menghambat DNA polimerase virus & transkriptase-balik

RibavirinMeskipun efektif untuk infeksi ortho- dan paramyxo-virus, ribavirin hanya

disetujui untuk pengobatan infeksi virus respiratory syncytial (RSV) pada bayi. Agen ini

dimasukan ke tubuh melalui inhalasi. Partikel ribavirin kecil (diameter: 1-3 m) sehingga

dapat mencapai saluran pernafasan bawah.

Isoxuridine dan Trifluridine Karena berefek samping myelosuppressive, mutagenik, dan teratogenik, maka

idoxuridine dan trifluridine hanya digunakan secara topikal. Trifluridin lebih efektif

daripada idoxuridine ketika digunakan untuk mengobati herpetik keratitis mata.

Idoxuridine dapat digunakan untuk pengobatan lesi kulit herpetik.

VidarabineVidarabine digunakan baik secara topikal maupun sistemik untuk pengobatan

infeksi virus herpes simpleks. Kekurangan serius vidarabine adalah kelarutan lemah

pada media akuosa, sehingga memerlukan banyak volume cairan jika digunakan secara

intravena. Vidarabine menghasilkan efek samping toksis, yaitu tremor, ataksia, seizure,

myalgia, nausea, vomiting, dan diare.

Acyclovir, Valaciclovir, dan Famciclovir

Acyclovir digunakan dalam mengatasi infeksi virus herpes, yaitu herpes kelamin,

herpetik ensefalis, dan infeksi HSV dan VZV pada pasien terkompromi imun. Acyclovir

dapat digunakan secara topikal, oral, maupun intravena. HSV dan VZV mampu

mengembangkan resistensi terhadap acyclovir. Valaciclovir dan Famciclovir merupakan

agen antimikroba untuk pengobatan infeksi HSV dan VZZV secara oral.

Ganciclovir dan FoscarnetGanciclovir merupakan pilihan untuk pengobatan infeksi cytomegalovirus (CMV)

pada pasien AIDS atau pasien defisiensi imun lainnya. Karena efektifvitas oral rendah

(3%), maka ganciclovir diberikan secara intravena. Efek samping terapi ganciclovir

adalah granulositopenia dan tombrositopenia. Foscarnet merupakan agen alternatif

digunakan untuk pengobatan infeksi CMV, khususnya CMV retinitis pada pasien

terkompromi imun.

Zidovudine, Didanosine, Zalcitabine, dan StavudineZidovudine digunakan untuk pengobatan infeksi HIV-1 atau HIV-2. Zidovudine

terserap baik secara oral (60%) dan cepat tersirkulasi. Efek samping serius zidovudine

adalah anemia- dan leukopenia-megaloblastik. Didanosine, zalcitabine, dan stavudine

telah digunakan untuk pengobatan infeksi HIV. Ketiga agen antivirus memiliki efek

samping toksis, ayitu neuropati periferal dan pankreastitis. Kombinasi zidovudin,

didanosine, dan zalcitabine digunakan untuk meningkatkan efektivitas dan mengurangi

toksisitas.

KEMOTERAPI ANTIFUNGIPengembangan agen antifungi tertinggal dari pengembangan agen antibakteri.

Hal ini karena konsekuensi struktur fungi mirip dengan struktur mammalia. Fungi adalah

organisme eukariota, sehingga agen antifungi dapat menghasilkan efek toksis pada

inang. Selain itu, fungi tumbuh lambat dan berbentuk multisel, maka cukup sulit

mengatasi fungi dibandingkan bakteri.

Terlepas dari keterbatasan, sejumlah perkembangan positif telah terjadi pada

penemuan agen antifungi. Terdapat 3 kelompok agen antifungi, yaitu polien, azol, dan

antimetabolit. Tabel 20.6 merangkum sejumlah agen antifungi penting dan umum

digunakan

Tabel 20.6 Agen antifungi utama dan pengunaannyaAgen Mikosis sistemik Mikosis oportunis

Antifungi Kokidioido mikosis

Histo plasmosis

Blasto mikosis

Parakoki diomikosis

Asper gilosis

Candi diasis

Kriptokokosis

Dermato fitosis

PolienAmfoterisinB + + + + + + + -

NistasinPimarisinImidazolClotrimazolMikonazolKetokonazolTriazolItrakonazolFlukonazolAnti metabolit5Flucrositosin

--

--+

++

-

--

--+

+?

-

--

--+

+?

-

--

--+

+?

-

--

---

+-

+

mc-

mcmc+

mc+

+

--

---

++

+

--

+++

++

-mc : mukokutan (bukan sistemik) candidiasis

PolienSemua antibiotik polien diproduksi oleh Streptomyces. Polien berinteraksi

dengan sterol membran sel dan membentuk kanal membran, sehingga sel berlubang

(Gambar 20.16). Agen antifungi polien, yaitu nistatin, amfoterisin B, dan pimarisin.

Gambar 20.16 Mekanisme umum agen antifungi

Amfoterisin B merupakan agen antifungi untuk mengobati mikosis fatal dan

mikosis lainnya. Amfoterisin B berspektrum luas untuk mengobati infeksi kapang dan

khamir, termasuk jamur patogen dimorfis Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,

Blastomyces dermatitidis, dan Paracoccidioides brasiliensis. Agen ini merupakan pilihan

utama untuk mengobati infeksi mukosa oportunis Candida spp., Cryptococcus

neoformans, Aspergillus spp., dan Zygomycetes. Resistensi terhadap agen ini jarang

ditemukan.

Nistatin merupakan agen antifungi pertama yang sukses dikembangkan dan

masih digunakan sampai sekarang. Nistatin menghasilkan efek samping toksis. Oleh

karena itu, penggunaannya dibatasi secara topikal. Nistatin efektif mengobati infeksi

khamir, seperti Candida sp.

Pimarisin (natamisin) merupakan polien lainnya dan digunakan secara topikal.

Pimarisisn digunakan untuk mengobati infeksi superfisial mikosis pada mata. Pimarisin

efektif mengobati infeksi khamir dan kapang.

AzolAgen antifungi azol debedakan menjadi 2 kelompok berdasarkan jumlah molekul

nitrogen pada struktur cincinnya, yaitu imidazol (2 nitrogen) dan triazol (3 nitrogen).

Imidazol efektif secara klinis adalah clotrimazol, mikonazol, dan ketokonazol. Fua triazol

penting, yaitu itrakonazol dan flukonazol. Secara umum, azol menghambat enzim

bergantung sitokrom P450. Enzim ini terlibat dalam biosintesis sterol membran.

Ketonazol dapat digunakan secara oral maupun topikal dan memiliki aktivitas

antifungi cukup luas. Ketonazol efektif mengobati candidiasis mukosa dan mikosis kutan

termasuk infeksi dermatofit, pityriasis versicolor, dan candidiasis kutan. Ketonazol tidak

efektif untuk pengobatan aspergilosis atau infeksi sistemik khamir.

Triazol mengantikan peranan amfoterisin dalam mengobati mikosis sistemik.

Flukonazol secara rutin digunakan untuk mengobati candidemia non-neutropenik,

kriptokokosis, dan kokidioidomikosis. Flukonasol digunakan secara oral.

Azol tidak menghasilkan efek samping serius, tetapi pengunaan jangka panjang

dapat berefek toksis pada hati. Toksisitas hati dijumpai pada pengunaan ketokonazol,

tetapi tidak serius pada pengunaan triazol.

5-FluorositosinAgen antimetabolit fungi yang tersedia, adalah 5-fluorositosin. 5-fluorositosin

menghambat sintesis DNA dan RNA. Nukleotida DNA dikonversi menjadi 5-fluorourasil.

Sedangkan nukeotida RNA dikonversi menjadi 5-fluorouridin trifosfat dan 5-

fluorodeoksiuridin monofosfat. 5-Fluorositosin jarang digunakan sebagai pengobatan

tunggal, tetapi lebih sering dikombinasikan dengan agen antifungi lain. Kombinasi 5-

fluorositosin dan amfoterisin B merupakan pilihan untuk mengobati meningitis

kriptokokal dam mikosis lainnya.

Agen Antifungi LainGriseofulvin merupakan agen antifungi produksi Penicillium griseofulvum. Secara

in vitro efektif terhadap dermatofit dan menjadi pilihan untuk pengobatan infeksi kronis

Trichophyton rubrum. Griseofulvin menghambat proses mitosis fungi. Kalium iodida

dapat digunakan untuk pengobatan sporotrikosis kutan dan sporotrikosis limfokutan.

Kalium iodida tidak efektif terhadap Sporothrix schenckii secara in vitro. Naftifin dan

terbinafin merupakan agen antifungi kelompok alilamin. Mereka menghambat sintesis

ergosterol pada tahap squalen epoksidase.