1. Pengertian

Azathioprine adalah obat imunosupresifdigunakan dalam transplantasi organ dan 

penyakit autoimun dan termasuk kelas kimia analog purin . Disintesis awalnya sebagai

obat kanker dan prodrug untuk mercaptopurine pada tahun 1957, telah banyak digunakan

sebagai imunosupresan selama lebih dari 50 tahun.

Azathioprine bertindak sebagai prodrug untuk mercaptopurine , menghambat

suatu enzim yang diperlukan untuk sintesis DNA . Oleh karena itu paling kuat

mempengaruhi sel berkembang biak, seperti sel T dan sel B dari sistem kekebalan tubuh 

Efek samping utama azathioprine adalah penekanan sumsum tulang , yang dapat

mengancam jiwa, terutama pada orang dengan defisiensi genetik dari enzim thiopurine S-

methyltransferase .  Hal ini juga terdaftar oleh Badan Internasional untuk Penelitian

Kanker sebagai Kelompok 1 karsinogen (karsinogenik bagi manusia).

Azathioprine diproduksi oleh sejumlah produsen di bawah nama merek yang

berbeda (Azasan oleh Salix di AS, Imuran oleh GlaxoSmithKline di Kanada, Amerika

Serikat, Australia, Irlandia dan Inggris,  Azamun di Finlandia dan Imurel di Skandinavia

dan Perancis, antara lain). 

2. Interaksi obat 

Analog purin lainnya seperti allopurinol menghambat xantin oksidase , enzim

yang memecah azathioprine, sehingga meningkatkan toksisitas azathioprine. Di sisi lain,

dosis rendah allopurinol telah terbukti aman meningkatkan efektivitas azathioprine,

terutama dalam inflamasi penyakit usus non-responden.  Hal ini masih dapat

menyebabkan jumlah limfosit yang lebih rendah dan tingkat yang lebih tinggi infeksi,

oleh karena itu kombinasi membutuhkan pemantauan hati-hati. 

Azathioprine mengurangi efek dari antikoagulan warfarin dan non-

depolarisasi relaksan otot, tetapi meningkatkan efek depolarisasirelaksan otot.  Hal ini

juga dapat mengganggu niacin (vitamin B 3), mengakibatkan setidaknya satu kasus

ke pellagra dan fatal aplasia meduler.  Hal ini juga telah dilaporkan

menyebabkan defisiensi vitamin B12 .

3. Overdosis 

Dosis tunggal yang besar umumnya dapat ditoleransi dengan baik, pasien yang

mengambil 7,5 g azathioprine (150 tablet) sekaligus tidak menunjukkan gejala yang

relevan selain muntah, sedikit penurunan jumlah sel darah putih dan perubahan marginal

dalam parameter fungsi hati. Gejala utama dari overdosis jangka panjang adalah infeksi

asal jelas, sariawan dan pendarahan spontan, yang semuanya merupakan konsekuensi dari

penekanan sumsum tulang.

4. Farmakodinamik

Azathioprine (Imuran) Imidazolyl turunan dari 6-mercaptopurine. Banyak dari

efek biologis yang mirip dengan senyawa induk. Kedua senyawa cepat dieliminasi dari

darah dan teroksidasi atau alkohol dalam eritrosit dan hati. Tidak ada azathioprine atau

mercaptopurine terdeteksi dalam urin 8 jam setelah diambil.Antagonizes metabolisme

purin dan menghambat sintesis DNA, RNA, dan protein. Mekanisme dimana

azathioprine mempengaruhi penyakit autoimun tidak diketahui. Bekerja terutama pada sel

T. Hypersensitivities menekan sel-dimediasi jenis dan menyebabkan perubahan variabel

dalam produksi antibodi. Tes sitotoksisitas imunosupresif, hipersensitivitas, tertunda dan

seluler ditekan ke tingkat yang lebih besar dari respon antibodi. Bekerja sangat lambat;

mungkin memerlukan 6-12 mo sidang sebelum efek. Sampai dengan 10% dari pasien

mungkin memiliki reaksi idiosinkratik pelarangan penggunaan. Jangan biarkan jumlah

WBC untuk turun di bawah jumlah 3000/mL atau limfosit untuk turun di bawah

1000/mL. Tersedia dalam bentuk tablet untuk pemberian oral atau 100-mg vial untuk

injeksi IV.

5. Farmakokinetik 

Jalur metabolisme untuk azathioprine (AZA).  metabolit aktif yang disorot.

XO: xantin oksidase 

6-MP: 6 - mercaptopurine 

TPMT: methyltransferase thiopurine 

6-MMP: 6-methylmercaptopurine 

HPRT: hipoksantin-guanin fosforibosiltransferase 

TIMP: monofosfat thioinosine , asam thioinosinic 

MeTIMP: metil-thioinosine monophosphate 

TGTP: tio guanosin trifosfat 

TdGTP: thio-deoxyguanosine trifosfat

Azathioprine diserap dari usus sekitar 88%. Bioavailabilitas sangat bervariasi

antara pasien individu, antara 30 dan 90%, karena obat ini sebagian tidak aktif dalam

hati. Konsentrasi plasma darah tertinggi, menghitung tidak hanya obat itu sendiri tetapi

juga metabolitnya, dicapai setelah satu sampai dua jam, dan rata-rata plasma paruh adalah

26 sampai 80 menit untuk azathioprine dan 3-5 jam untuk obat ditambah metabolit.20

sampai 30% terikat protein plasmasementara yang beredar dalam aliran darah. 

Azathioprine adalah prodrug , zat yang bukan merupakan obat aktif itu sendiri

tetapi diaktifkan dalam tubuh. Hal ini terjadi dalam beberapa langkah, pada awalnya itu

perlahan-lahan dan hampir sepenuhnya dikonversi ke 6-merkaptopurin (6-MP)

oleh reduktifpembelahan tioeter (- S -). Hal ini dimediasi oleh glutathione dan senyawa

serupa di dinding usus, hati dan sel-sel darah merah, tanpa bantuan enzim. 6-MP

dimetabolisme analog ke purin alam, memberikan tioguanosin trifosfat (TGTP) dan

tio- deoxyguanosine trifosfat (TdGTP) melalui monofosfat thioinosine (TIMP) dan

beberapa intermediet lebih lanjut. Pada jalur kedua, atom belerang dari 6-MP dan TIMP

adalah alkohol . Produk akhir metabolisme azathioprine adalah tioasam urat (38%) dan

berbagai alkohol dan hidroksilasi purin, yang diekskresikan melalui urin. 

6. Mekanisme kerja 

Molekul purin adalah kerangka untuk dua dari empat basa yang terjadi dalam

DNA, adenin dan guanin . Akibatnya, menghalangi sintesis purin juga menghambat

sintesis DNA dan dengan demikian menghambat proliferasi sel , terutama sel-sel yang

tumbuh cepat tanpa metode nukleotida penyelamatan ("daur ulang"),

seperti limfosit .  Dua jenis limfosit , sel T dan sel B, yang sangat dipengaruhi oleh

penghambatan sintesis purin. 

Azathioprine yang aktif metabolit metil-thioinosine monophosphate (MeTIMP)

adalah purin sintesis inhibitor yang bekerja dengan menghalangi

enzim amidophosphoribosyl transferase ,  mungkin antara lain. Mekanisme tambahan,

dimediasi oleh metabolit lain, telah ditemukan beberapa dekade setelah pengenalan obat,

terutama pada 1990-an dan 2000-an:  Thioguanosine trifosfat (TGTP) dimasukkan ke

dalam RNA , mengorbankan fungsionalitas. Hal ini juga berinteraksi dengan GTP -

binding protein Rac1 , menghalangi upregulation dari protein Bcl-xL dan dengan

demikian mengirimkan sel T aktif dalam apoptosis (semacam kematian sel

terprogram).Terkait erat thio-deoxyguanosine trifosfat (TdGTP) dibangun ke DNA. 

 Asam Thioinosinic menghambat langkah-langkah selanjutnya dari sintesis

DNA melalui enzim seperti sintase adenylosuccinate dan IMP dehidrogenase . Selain itu,

blok azathioprine efek hilir CD28 costimulation, sebuah proses yang diperlukan untuk

aktivasi sel T.  Dalam vivo data menunjukkan pasien penyakit radang usus diobati dengan

azathioprine memiliki lebih banyak sel-sel mononuklear yang telah mengalami apoptosis

dibandingkan kontrol tidak diobati, menunjukkan Mekanisme ini mungkin bertanggung

jawab untuk respon in vivoterhadap obat dalam penyakit ini.

7. Sifat fisik dan kimia 

Azathioprin adalah thiopurine terkait dengankedua heterosiklik (sebuah imidazol t

urunan) melalui tioeter . Ini adalah kuning pucat padat dengan rasa sedikit pahit dan titik

leleh 238-245 ° C. Hal ini praktis tidak larut dalam air dan hanya sedikit larut

dalam lipofilikpelarut seperti kloroform, etanol dan dietil eter. 

Larut dalam larutan air alkali, di mana ia menghidrolisis 6-merkaptopurin. 

Azathioprine disintesis dari 5-chloro-1-metil-4-nitro-1 H-imidazol dan 6-merkaptopurin

dalam dimetil sulfoksida (DMSO). Sintesis mantan dimulai dengan  amida 

dari metilamina dan dietil oksalat , yang kemudian cyclizised dan klor dengan fosfor

pentaklorida ,  dengan kelompok nitro diperkenalkan dengan nitrat dan asam sulfat .