1

ANALISIS ASAM KARBOKSILAT DAN DERIVATNYA

EFFENDY DE LUX PUTRA

Fungsi asam karboksilat, RCOOH, ditemukan dalam banyak molekul-molekul digunakan

dalam farmasi. ROOR', dapat dipandang sebagai hasil kondensasi dari satu asam dan satu

alkohol atau fenol. Amide, RCONHR', adalah hasil kondensasi dari asam dan amine.

Imide, RCONHCOR, mempunyai fungsi dua asam berkondensasi dengan satu amine.

Acid chlorides, RCOCl, dan acid anhydrides, (RCO)2O, adalah hasil kondensasi dari dua

asam. Fungsi RCO disebut suatu gugs acyl. Satu perbedaan kunci diantara reaksi-reaksi

dari senyawa karbonil dan derivat asam karboksilat adalah bahwa yang terakhir ini

mempunyai ikatan leaving group yang relatif baik kepada gugus acyl. Sebagai hasilnya

mereka cenderug mengalami reaksi sesuai dengan the general equation

RCOX + HY RCOY + HX

Inilah sebabnya sering juga disebut suatu reaksi transfer acil, suatu acilasi dari HY oleh

zat pengasilasi RCOX, atau suatu substitusi pada karbon asil. Berbeda, biasanya karbonil

mengalami reaksi-reaksi addisi.

Gugus-gugus fungsional karboksilat ini menyediakan “penanganan” yang convnient dan

pertinent dengannya untuk menganalisis senyawa-senyawa mereka – convenient karena

gugus-gugus mengalami beberapa reaksi sangat khas dan cepat, dan pertinent karena

signifikansi obat dari senyawa-senyawa ini, dala banyak hal, secara langsung

berhubungan dengan adanya gugus-gugus ini.

24.1 Acid-Base Titrimetry

Carboxylic Acids and Their Salts. Umumnya asam-asam karboksilat mempunyai harga

pH dalam rentang 3-6, dan dengan demikian cukup kuat untuk dititrasi dengan akurat

dalam larutan air dengan deteksi titik akhir secara visual. Teori dan praktek dari titrasi ini,

dan hubungan struktur kimia dengan kekuatan asam, didiskusikan pada Bab I. Titrasi

potensiometri (Bab 6) dianjurkan bila mentitrasi asam-asam lemah, dan selalu disarankan

bila mengembangkan suatu analisis dari suatu asam yang tidak diketahui kekuatannya.

Karena banyak asam-asam karboksilat sukar larut dalam air, biasanya praktis

menggunakan campuran etanol-air sebagai media titrasi. Prinsip-prinsip titrasi yang sama

diaplikasikan dalam sistem-sistem solven ini. Namun, pH meter menstandarisasi buffer

dalam larutan memberikan harga pH yang tidak mempunyai signifikansi absolut,

walaupun mereka valid dalam batas waktu relatif. Sebagai contoh, suatu pH 4,0

2

ditentukan dengan cara ini dalam 75 % etanol tidak dapat diinterpretasi bahwa harga dari

[H+] = 10-4 M dalam larutan ini, tetapi ini bukan berarti bahwa [H+] dalam laritan ini

adalah 10 kali harganya dalam larutan yang sama dari pH 5,0. hal ini lebih disukai untuk

mencatat potensial dalam millivolt dari pada dalam satuan pH bila mentitrasi dalam

palarut-pelarut campur.

Garam-garam dari asam-asam karboksilat merupakan basa lemah; kekuatan basanya

dapat langsung dihitung dari pKa asam terkonjugasi : pKb = pKw – pKa. Karena

kebanyakan asam-asam karboksilat mempunyai harga pKa dalam rentang 3-6, garam-

garamnya mempunyai harga pKb dari 8-11. Mereka dengan demikian merupakan basa

sangat lemah, dan titrasi mereka dengan asam kuat memungkinkan hanya dalam larutan

pekat. Pendeteksian titik akhir secara visual lebih disukai dicapai dengan menyesuaikan

warna indikator dalam larutan titrasi kepada warna dari larutan referensi yang dibuat

memiliki komposisi yang sama.

Kemurnian suatu asam juga sering diekspresikan dalam istilah ekivalen netralisasinya (its

neutralization equivalent), yang secara sederhana berat ekivalennya dengan

memperhatikan titrasi dengan basa kuat. Jumlah senyawa lain kadang-kadang digunakan,

terutama dalam lemak-lemak khas dan campuran-campuran kompleks lainya, adalah

jumlah asam (acid value), yang didefinisikan sebagai jumlah milligram dari kalium

hidroksida yang dibutuhkan untuk menetralkan asam bebas dalam 1 g sampel.

Zat-zat ini dapat juga dititrasi dalam pelarut bebas air (non aqueous solvents), seperti

dijelaskan pada Bab 2. Karena asam-asam karboksilat cukup kuat dan akurat untuk

dititrasi dalam air, ada sedikit keuntungan (selain dari pada sifat kelarutan lebih baik)

dengan menganalisis mereka meggunakan titrimetri bebas air. Namun, ini adalah suatu

metode yang tampaknya sempurna dan sangat akurat. Titran-titran alkali methoxide dan

tetraalkylammonium hydroxide digunakan dalam kombinasi dengan solven-solven netral

atau basa.

Analisis garam-garam karboksilat sebagian besar difasilitasi oleh titrasi sebagai basa

dalam media bebas air. Beberapa dari senyawa-senyawa ini pada dasarnya cukup tepat

dititrasi dalam air, tetapi di dalam pelarut asam dia bertindak sebagai suatu basa kuat.

Hampir dalam semua analisis solven yang lebih disukai adalah asam asetat glasial,

dengan asam perklorat asetat sebagai titran. Indikator-indikator dijelaskan dalam Bab 2.

titrasi potensiometri dapat digunakan (lihat Experiment 2.1).

3

Amides. Amida-amida adalah basa yang sangat lemah, dihubungkan dengan amine,

karena kemampuan menarik elektron dari gugus acyl (lihat Eq. 2.9 dan 2.10). amida-

amida dapat dititrasi sebagai basa dalam asetat anhidrida sebagai solven. Titrasi

potensiometri digunakan untuk mendeteksi titik akhir.

Imides. Dengan masuknya dua gugus acyl pada satu molekul dari ammonia, densitas

elektron pada atom nitrogen direduksi ke suatu level yang masih memungkinkan hidrogen

yang tersisa terurai; itulah sebabnya, imides merupakan asam-asam lemah.

The slashes through reaction arrows indicate equilibria that do not take to a significant

extent in these titrimetric systems,

Amine RNH3

pKa

8 - 11RNH2

Amide RCNH3

OpKa

-1 to 1RCNH2 RCNH

O O

Imide RCNH2CR

O O

RCNHCR RC - N - CR

O OO O

pKa

6 - 9

(2.9)

(2.10)

(2.11)

RNH

Berarti, amines merupakan basa yang cukup kuat (dalam pengertian dari Bab ini), amides

merupakan basa yang sangat lemah, tetapi imide merupakan asam-asam yang cukup kuat.

Hal ini menarik karena karena struktur imide terdapat di dalam beberapa struktur obat-

obat penting. Diantaranya adalah hydantoin (1) dan 5,5-disubstituted barbituric acid

derivates, (2). Barbiturat merupakan cyclic diimides, dengan harga pK1 dalam air sekitar

8 dan pK2 sekitar 12. sulfonamides, yang mempunyai struktur umum (3), merupakan

asam karena kemampuan menarik elektron dari fungsi – SO2 – . Imides dan

sulfonamides dapat dititrasi dalam media bebas air.

4

N

N OO

H

H

R1

R2

(1)

N

N

O

O

O

R1

R2

(2)

H

H

R1 S NH R2

O

O

(3)

Sering sekali obat-obat dititrasi dalam bentuk sediaannya, tanpa gangguan dari bahan

tambahan seperti pengencer, pengikat, dan pelicin. Kadang-kadang komponen-komponen

tersebut menggangu; sebagai contoh, asam stearat dalam satu formula tablet akan

mengkonsumsi basa dalam titrasi langsung, dan zat ini harus dibuang sebelum satu bahan

aktif bersifat asam dititrasi.

24. 2 Saponification of Esters

Principles. Suatu ester karboksilat dapat dihidrolisis menjadi konstituennya asam dan

alcohol (atau fenol).

RCOOR’ + H2O RCOOH + R’OH

Sebagai dasar untuk metode analitik reaksi ini, seperti ditulis, tidak memuaskan, karena

equilibriumtidak bisa ditempatkan cukup jauh ke arah kanan dan karena hidrolisis dalam

air murni sangat lambat. Reaksi dikatalisis oleh asam dan basa, namun, membuat limitasi

kinetik harus diatasi. Bahkan, dalam larutan alkali asam yang dihasilkan dikonversi

menjadi basa konjugasi, dan reaksi kedua menggeser equilibrium dengan sempurna ke

kanan. Untuk alasan ini hidrolisis dari suatu ester, dengan maksud untuk menganalisnya,

selalu dilakukan dalam alkali kuat. Reaksi ditulis :

RCOOR’ + OH- RCOO

- + R’OH.............................................(24.1)

Dan proses disebut sebagai saponification (soap making) karena sabun-sabun, yang

merupakan garam-garam alkali dari asam-asam lemak, dibuat dengan menghidrolisis

ester-ester gliseril dari asam-asam lemak dalam a lye solution.

Metode analitik melibatkan addisi suatu volume berlebih dari alkali standar yan telah

diketahui kadarnya ke dalam sampel ester, panaskan bila perlu untuk meyakinkan

hidrolisis sempurna, dan titrasi kembali kelebihan alkali dengan standar asam; dengan

menggunakan fenolftalein atau indikator sejenis, titik akhir dari titrasi kembali

menunjukkan titrasi dari semua alkali yang berlebih tetapi bukan dari garam karboksilat.

5

Setiap gugus ester mengkonsumsi satu hidroksida, maka data titrasi dapat dihitung dari

gugus este dalam sampel. Bila dilakukan penetapan blanko, tidak begitu penting untuk

mengetahui normalitas dari alkali; alasan dari perhitungan ini ditampilkan dalam

Experiment 24.1.

Hasil analitik dapat direpresentasikan dalam istilah kemurnian sampel atau berat dari

ester. Jumlah lainyang sering digunakan, terutama bila mengkarakterisasi senyawa-

senyawa baru, adalah ekivalen saponifikasi (saponification equivalent), merupakan berat

ekivalen dengan memperhatikan gugus yang bisa disaponifikasi. Suatu sampel dengan

komposisi sangat terbatas dapat dijelaskan dengan nilai esternya (its ester value);

merupakan jumlah dari milligram dari kalium hidroksida dibutuhkan untuk saponitas

ester-ester dalam 1 g sampel. Nilai ester merupakan jumlah yang tepat untuk menjelaskan

lemak-lemak dan minyak-minyak, yang merupakan campuran dari ester-ester gliseril.

Nilai saponifikasi adalah jumlah miligram dari kalium hidroksida dibutuhkan untuk

menetralisir asam-asam bebas dan mensaponifikasi ester-ester dalam 1 gram sampel.

Mechanism of Ester Hydrolysis. Metode-metode analisis gugus fungsional biasanya

berkembang secara empiric, dan untuk aplikasinya yang normal suatu ilmu yang akrab

dengan reaksi-reaksi khas dalam metode-metode ini tidak penting. Ilmu yang mendeteil

seperti itu dapat mengarahkan kepada metode penetapan yang lebih efisien dan suatu

pemilihan yang rasional dari kondisi-kondisi reaksi. Dari titik pandang praktis bahwa kita

dapat mempertimbangkan mekanisme hidrolisis alkalin dari ester-ester.

Banyak studi dari reaksi ini telah mengarah kepada formulasi berikut dari mekanisme :

Dalam langkah pertama, ion hidroksida nucleophile kuat menyerang karbon karbonil

elektrofilik, dalam reaksi yang timbal balik (reversible), memberikan suatu intermediate

tetrahedral. Intermediate ini dapat pecah menjadi produk-produk. Equilibria asam-basa

berurutan sangat cepat dan tidak mempengaruhi kecepatan keseluruhan reaksi hidrolisis.

Eq. 24.1

Catatan bahwa satu ester dapat menyusun pecahan pada dua tempat, seperti ditunjuk

dalam struktur 1. cleavage (pecahan) pada ikatan yang ditandai Ac disebut acyl-oxygen

cleavage, dan bahwa pada point yang lain adalah alkyl-oxygen cleavage. Hampir semua

ester mengalami hidrolisis alkalin dengan acyl-oxygen cleavage, seperti ditunjukkan

dalam urutan langkah-langkah reaksi di bawah.

6

R C O R'

O

Ac Al

1

(Bila gugus alkyl dapat dipisahkan sebagai suatu ion carbonium yang relatif stabil, R’+,

maka alkyl-oxygen cleavage adalah memungkinkan, dan mekanisme di bawah ini tidak

dipakai.)

R C OR'

O

+ OH R C OR'

O

OH

R C OR'

O

OH

R C OH

O

+ R'O

R'O + H2O R'OH + OH

RCOOH + OH RCOO + H2O

Beberapa prediksi dapat dibuat, berdasarkan skema mekanisme ini, menyangkut

reaktivitas dari ester-ester.

1. Masuknya gugus-gugus elektronegatif penarik elektron) ke dalam R dan R’ akan

menambah kecepatan hidroslisis basa dan mereduksi densitas elektron pada

karbon karbonil dan dengan demikian serangan oleh nucleophil yang masuk. Efek

ini lebih sering dinyatakan dengan satu gugus masuk ke dalam fungsi acyl (R) dari

pada ke fungsi alkyl (R’), karena R berada dalam pertautan langsung dengan

gugus karbonil, sementara R’ di buffer” darinya oleh alkyl oxygen. Gugus-gugus

7

pemberi elektron dalam R dan R’ akan mengurangi kecepatan reaksi dengan

menambah densitas elektron pada gugus karbonil. Muatan aktual akan lebih

efektif dengan menolong atau merintangi pendekatan dari ion hidroksida.

2. Gugus-gugus R dan R’ akan mengurangi kecepatan hidrolisis dengan

mengganggu serangan nucleophile.

3. Suatu fungsi acyl yang dapat berinteraksi dengan dengan gugus karbonil dengan

konjugasi resonansi langsung (sebagai contoh, satu cincin aromatis) akan

cenderung menstabilisasinya dan dengan demikian mengurangi reaktivitas dari

ester.

4. Semakin besar stabilitas dari ”leaving group”, R’O-, semakin capat intermediate

akan pecah menjadi produk-produk malahan kembali menjadi reaktan-reaktan.

Stabilitas dari R’O- diukur dengan pKa dari asam konjugasi R’OH, karena

semakin kuat R’OH dalam suatu asam, semakin lemah R’O- dalam suatu basa,

dan oleh karena itu semakin besar stabilitasnya, dalam pengertian ini.

Investigasi yang ekstensif telah menunjukkan bahwa kecepatan hidrolisis ester alkali

dapat dijelaskan sebagai berikut

Rate = k[ester][OH-] (24.2)

Dimana tanda kurung menunjukkan konsentrasi molar, k adalah suatu konstanta dari

sistem disebut konstanta kecepatan, dan kecepatan diekspresikan dalam mole dari easter

dihidrolisis per liter per detik. Satuan-satuan dari k merupakan liter per mole per detik. Ini

hal yang relatif mudah untuk mengevaluasi k, dan konstanta kecepatan untuk hidrolisis

alkalin dari beberapa ester lihat daftara pada Tabel 24.1. Konstanta kecepatan merupakan

fungsi sensitif terhadap solven dan suhu.

Tabel 24.1 juga termasuk kecepatan relatif dari hidrolisis, berarti, kecepatan relatif

terhadap kecepatan etil asetat, yang secara sewenang-wenang diterima sebagai kesatuan

(which was arbitrarily taken as unity). Figur ini memberi ekspresi kuantitatif terhadap

konklusi kualitatif yang ditampilkan semula.

8

TABEL 24. 1

Rates of Alkaline Hydrolysis of Some estersa,b

Ester 102 k (liter/mol-sec) Relative Rate

Ethyl acetate 4,65 1,00

Benzyl acetae 6,99 1,50

p-Nitrobenzyl acetate 13,7 2,95

Phenyl acetate 57,6 12,4

p-Nitrophenyl acetate 805 173

Methyl benzoate 0,901 0,194

Ethyl benzoate 0,287 0,062

Methyl p-nitrobenzoate 64,0 13,8

Ethyl p-nitrobenzoate 24,4 5,25

Ethyl p-aminobenzoate 0,0084 0,0018

Bandingkan, sebagai contoh, kecepatan relative dari etl dan metal benzoate. Metal ester

menghidolisis 3,1 kali lebih cepat dari pada etil ester; berkurangnya reaktivitas seperti

ditunjukkan dari metil ke etil dapat dianggap efek induksi yag lebih besar dari elektron

yang dibebaskan dari gugus etil. Metil ester dari beberapa asam menghidrolisis dua atau

tiga kali lebih cepat dari pada etil ester yan sesuai.

Kemampuan menarik electron dari benzil dihubungkan dengan etil kemungkinan

termasuk pertambahan reakstivitas yang kecil dari benzil asetat melebihi etil asetat.

Reaktiitas yang jauh lebih besar dari fenil asetat kemungkinan dihubungkn dengan

stabilitas yang lebih besar dari ”the leaving group” – fenol adalah asam-asam yang jauh

lebih kuat dari pada alkohol-alkohol – seperti dijelaskan pada point 4 di atas. Efek yang

kuat dari suatu substituen penarik electron ditunjukkan dengan indah sekali oleh beberapa

pasangan dari kecepatan dalam Tabel 24.1. rasio dari konstanta kecepatan untuk angota-

anggota p-nitro tersubstitusi dan tidak tersubstitusi dari beberapa ester adalah sebagai

berikut :

0,2ateBenzylacet

lacetateNitrobenzyp

14atePhenylacet

lacetateNitrophenyp

71oateMethylbenz

atenitrobenzoMethylp

85ateEthylbenzo

atenitrobenzoEthylp

9

Keempat rasio ini sesuai dengan pernyataan sebelumnya. Dengan demikian gugus

elektronegatif nitro menambah reaktivitas dari benzil asetat dengan faktor dua. Gugus

yang sama meninggikan reaktivitas dari fenil asetat 14 kali karena efeknya jauh lebih

besar pada stabilitas dari ”leaving group” ; secara alternatif efek yang bernilai ini dapat

dianggap suatu interaksi resonansi dengan gugus karbonil, menambah karakter positifnya

seperti dalam 2.

CH3 C O NO2

2

O

Kemungkinan kedua efek adalah operatif. Perbandingan suatu p-nitrobenzoate dengan

benzoat yang sesuai, kita temukan peningkatan kecepatan sekitar 80 kali; ini konsisten

dengan ekspektasi bahwa suatu variasi dalam bagian acyl seharusnya mempunyai suatu

efek yang lebih besar dari pada variasi yang sama dalam bagian alkyl dari ester.

Kesamaan dari efek kecepatan untuk metil dan etil ester menunjukkan bahwa dalam

keadaan yang sama suatu gugus utama dapat diharapkan menyebabkan efek-efek yang

sama.

Efek dari suatu gugus pemberi elektron adalah, seperti diharapkan, menghambat, seperti

dikesankan oleh kecepatan hidrolisis dari etil benzoat dan etil p-aminobenzoate

(benzocaine). Densitas elektron pada karbon karbonil kemungkinan bertambah lebih

besar oleh kontribusi resonansi hibrida dalam struktur 3.

N C

3

H

H

OC2H5

O

Efek struktur terhadap reaktivitas dapat dijelaskan secara kuantitatif, tetapi percobaan

seperti itu adalah diluar dari cakupan Bab ini. Dari estimasi reaktivitas relatif diperoleh

dengan bermacam-macam alasan ditunjukkan disini, yang dapat mengantisipasi program

khusus sebelum mereka mucul. Kesukaran yang biasa dalam analisis saponifikasi adalah

10

suatu hidrolisis yang tidak sempurna dari sampel. Bila struktur ester mengesankan sifat-

sifat sangat bias mengarah hidrolisis, modifikasi dari kondisi reaksi dapat dibuat.

11