ANALGETIKADosen:

Dra. Herdini, M.Si., Apt.

PROGRAM STUDI FARMASIINSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL

JAKARTA2014

Disusun Oleh• Dewi Purnamasari (14334702)• Mariana Dwi Wulandari (14334726)• Riani Fajar Sari (14334703)• Endang Wulan S (14334711)• Selly Ayu P (14334709)• Indraprahasti Wulandari (14334708)• Katharina Marlyna B (11334065)• Rini Dwi Astuti (11334109)• Heasti Mei E (11334097)• Septiyani Monalisa (14334733)• Yohana Basari (12334021)• Dewi Mumpuni (11334073)

• Arian Dandy (14334715)• Widiawati (10334091)• Indra Sangga D (12334047)• Revyani Noerindah A (12334026)• Wiji Hartono (12334049)• Munawar (12334077)• Agenda Apriana (12334006)• Galista Rasyid (12334005)• Ambarini Juniawati (12334019)• Citra Yuditha F (12334032)• Listya Cindy (12334030)• Syerly Frychilia (12334010)

PROGRAM STUDI FARMASIINSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI

JAKARTA 2014

Perkembangan Analgetika1. Periode ditemukannya dan digunakannya obat

alam dari tanaman.2. Isolasi zat aktif tanaman dari sumber alam

dengan efek analgesik.3. Perkembangan kimia organik dan analgetik

sintetis pertama.4. Perkembangan teknik farmakologi modern

sehingga memungkinkan dilakukan uji sistemik analgetik baru.

AnalgetikaAnalgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat (ssp) secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran.

AnalgetikaAnalgetik opioid/ narkotik

Analgetik perifer/ non narkotik

(Analgetik-Antiinflamasi)

Morfin dan Senyawa sejenis

Morfin dan Senyawa sejenisTanaman morfin terdapat dalam opium (getah seperti susu dari buah mentah papaver somniferum, yang dikeringkan di udara). Opium mengandung morfin sebagai alkaloid utama, narkotin, tebain, kodein, papaverin, dan sedikit laudanin dan landamosin dalam bentuk garam, bermacam-macam asam seperti mekonat, sulfat. Sebagai analgetik, opium tidak sekuat morfin karena absorpsi perlahan, tapi mempunyai sifat konstitusi hingga cocok untuk diare.

Struktur dasar alkaloid opium• Tipe fenantren (morfin) • Tipe benzilisokuinolin

(papaverin)

Modifikasi Awal MorfinSebelum tahun 1929, derivat morfin diperoleh dengan esterifikasi gugus fenol/alkohol, pembentukan ester gugus fenol menghasilkan derivat/ senyawa lebih aktif, tapi toksisitas lebih besar, sifat adiksi tetap.

Contoh Modifikasi Awal Morfin• Kodein dalam opium, eter metil dari morfin masih bersifat

analgetik dan depresan batuk.• Eter etil dan morfin dapat digunakan sebagai obat mata. • Heroin (diasetilmorfin), obat narkotik dengan sifat adiksi. • Senyawa tereduksi yaitu dihidromorfin dan dihidrokodein. • Senyawa teroksidasi yaitu dihidromorfinon (hidromorfon) dan

dihidrokodeinon (hidrokodon).

Heroin Kodein

Modifikasi Morfin oleh Small dan Eddy

Pada tahun 1929 modifikasi struktur morfin berdasarkan: 1. Kemungkinan pemisahan sifat adiksi morfin dari efek lain

secara kimiawi seperti pada prokain (Non-adiksi) dari kokain (Adiksi).

2. Kemungkinan penemuan molekul sintetis tanpa sifat yang tidak dikehendaki disamping sifat adiksi juga dapat dikurangi sifat depresan sistim pernafasan, emetika, gangguan saluran cerna. Pada modikasi seperti asetilasi atau alkilasi amin kuartener diperoleh produk dengan berbagai potensi adiksi sehingga mungkin sifat fisiologis morfin disebabkan perubahan gugus perifer menyebabkan perubahan aktivitas.

Modifikasi Morfin oleh Eisleb dan Schaumann

Pada tahun 1938 Eisleb & Schaumann: Derivat piperidin sederhana contoh meperidin memiliki aktifitas analgesik. Senyawa ini disintesis sehingga anti spasmodik. Efek analgesik meperidin sama dengan 1/5 kali morfin.Penggantian gugus 4-fenil dengan hidrogen, alkil, aril, aralkil dan heterosiklis dapat mengurangi beberapa modikasi struktur dasar tercantum pada table. Ketobemidin mempunyai aktifitas mirip morfin.Contohnya:1. Derivat piperidin (meperidin) yaitu ketobemidin, puperidin,

bemidon.2. Metadon (levanon, isometadon, fenadokson).

Meperidin

Modifikasi Morfin oleh GrewePada tahun 1946 Grewe mensintesis senyawa tetrasiklik

yang mula-mula disebut morfan lalu menjadi N-metil-morfinan yang strukturnya seperti inti morfin tapi tidak ada jembatan eter antara C4-C5. Mempunyai aktivitas analgesik tinggi. Derivat 3-hidroksil dari N-metilmorfinan (rase morfan) mempunyai intensitas dan durasi kerja melebihi morfin.

Bentuk levo dari rasemorfan dipasaran sebagai garam tartrat (levorphanol). Bentuk dekstro digunakan untuk penekan batuk (dekstrometorfan). Derivat N-Etil kurang aktif dan senyawa N-allyl (levallorphan) merupakan antagonis morfin potensial.

Hilangnya jembatan eter dan semua gugus perifer dalam cincin alisiklik dalam morfin tidak menghilangkan aktivitas analgesik, maka May dkk mensintesis senyawa, dimana cincin alisiklik diganti dengan satu atau dua gugusmetal. Senyawa-senyawa tersebut dikenal sebagai derivat benzo morfan atau lebih benar benzazocin.

Antagonis NarkotikaAnalgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit, yang moderat ataupun berat, seperti rasa sakit yang disebabakan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal.

Contoh Antagonis NarkotikaNalorfin HCl, USP.

Mempunyai efek antagonis langsung terhadap morfin, meperidin, metadon, dan levorfanol. Sedikit efek antagonis terhadap depresi barbiturat/anestesi umum. Pemakaian bersama morfin kadang-kadang mencegah atau mengurangi ketergantungan morfin. Analgetik kuat, tetapi tidak disukai karena menimbulkan efek psikotik yang tidak diinginkan. Karena efek tersebut dan tersedianya antagonis yang lain, maka ditarik dari pasaran.

Contoh Antagonis NarkotikaLevalorfan Tartrat, USP. Lorfan

Kerja farmakologi seperti nalorfin, 5 kali lebih efektif sebagai anatgonis narkotik. Berguna untuk mencegah depresi pernapasan bila dikombinasi dengan analgesik seperti meperidin, defaprodin dan levorfanol.

Nalokson HCl, USP. Narcan.Obat pilihan untuk kelebihan dosis narkotik, tanpa efek analgesik dan efek agonis lainnya. Aktifitas 7 kali nalorfin sebagai antagonis morfin. Digunakan untuk adiksi heroin.

Siklazosin Antagonis narkotik yang potensial dengan efek analgesik (1 mg). Pada dosis yang lebih tinggi menyebabkan halusinasi, maka sebagai analgesik pemakainnya terbatas.

Naltrekson. TrexanAnalog nalokson. Obat yang lebih disukai untuk mengatasi adiksi opiat pemula.Dosis oral 50mg/hari atau 100mg tiga kali seminggu cukup untuk mencegah efek heroin pada pasien.

Contoh Antagonis Narkotika

Obat Antitusif Umumnya bekerja di pusat batuk panodin, supresan batuk, antitusif bekerja sentral. Sampai sekarang yang paling efektif adalah obat analgesik narkotik. Obat antitusif yang banyak digunakan dan penting yaitu morfin, hidromorfin, kodein, hidrokodon, metadon, levorfanol. Sekarang telah disintesis senyawa dengan aktifitas antitusif tanpa adiksi.

Produk Obat AntitusifNoskapin, USP.

Tahun 1817 diisolir oleh Robiquet dari opium (0,75-9%). Karena efek antitusif unik, maka nama diganti dari narkotin menjadi noskapin. Noskapin telah digunakan sebagai antispasmodik (seperti papaverin) antineuralgik, antiperiodik, malaria, migrain. Efek antitusif per oral seperti kodein, tanpa efek samping yang terjadi dengan antitusif narkotik. Karena noskapin toksisitasnya relatif rendah maka bisa diberikan dosis lebih besar untuk efek antitusif yang lebih besar.

Dekstrometorfan HBr, USP.Obat ini merupakan bentuk D-metilasi dari (+)- rase morfan. Mempunyai efek antitusif seperti kodein, tanpa analgesik, adiksi, depresan sentral dan konstipasi. Menggantikan antitusif lama dan kodein.

Produk Obat AntitusifLevopropoksifen Napsilat, USP.

Isomer levo dari propoksifen, tanpa sifat analgesik dari bentuk (+). Tidak berasa, bentuk suspensi.

BenzonatatDikenal pada tahun 1956, secara kimia sejenis p-aminobenzoat (lokal anastesi) dimana gugus aminoalkohol diganti polietilenglikol termetilasi. Efek antitusif perifer dan sentral. Tidak seefektif kodein, dosis 50-100 mg/ kapsul, ampul 5mg/ml.

Produk Obat AntitusifKlofedianol (ULO)

Mula-mula sebagai antispasmodik. Efek samping kecil.

Kromamifen EdisilatEfek lebih rendah dari kodein. Aktifitas sentral dan bronkodilator. Efek samping lebih rendah dari antutisif narkotik.

Karbetapentan Sitrat Dikenal sejak 1956. Secara kimia mirip karamifen. Efektifitas seperti kodein. Efek samping rendah. Garam tanat = sustained action.

Analgetika-Antiinflamasi

Derivat Anilin dan Para AminofenolFenasetin

Analgetik dan antipiretik seperti anilida. Pemakaian jangka panjang dan dosis besar dapat menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal, nefrotoksik, karsinogenik. FDA mencantumkan efek samping ini dalam label. Fenasetin yang biasa terdapat dalam kombinasi APC (Aspirin, Phenacetin, Coffein), karena pemakaian Fenasetin dalam jangka panjang menyebabkan efek samping ini oleh BPOM/Dit Jen POM, melarang penggunaannya dan diganti dengan asetaminofen/parasetamol sehingga kombinasi APC untuk P diganti parasetamol/ asetaminofen. Fenasetin dalam tubuh dirubah menjadi bentuk aktif Asetaminofen.

Derivat Anilin dan Para AminofenolAsetaminofen

N-Asetil-p-aminofenol; Parasetamol; 4’-hidroksiasetanilida. Digunakan sebagai analgesik, antipiretik. FDA mensyaratkan label bertulis: PERHATIAN: Jangan diberikan kepada anak kurang dari 3 tahun atau pemakaian lebih dari 10 hari, kecuali diberikan dokter.

AsetanilidaFenilasetamida, Antifibrin.Toksik membentuk methemoglobin, mempengaruhi jantung, reaksi kulit, penyakit kuning.Efek analgesik: sakit kepala, otot

Derivat Pirazolon dan Pirazolidindion

Derivat 5-PirazolonAntipirin. Fenazon

Mempunyai aktivitas analgesik hampir sama dengan asetanilid, dengan awal kerja yang lebih cepat. Sudah jarang digunakan.

Amidopirin. Aminopirin Efek samping agranulositosisnya besar dan dapat berakibat fatal, sehingga sekarang tidak lagi digunakan dan dilarang beredar di Indonesia sejak tahun 1997 atas dasar kemungkinan membentuk nitrosamin yang bersifat karsinogenik.

Derivat Pirazolon dan Pirazolidindion

Dipiron. Metampiron.Digunakan sebagai analgetik, antipiretik dan antirematik. Dosis 0,3-1g peroral, dan 500mg – 1g melalui intarmuskular. Karena keamanan diragukan sebaiknya dipiron hanya diberikan bila dibutuhkan analgesik antipiretik suntikan atau bila pasien tidak tahan analgesik antipiretik yang lebih aman. Tersedia dalam bentuk tablet 500mg dan larutan obat suntik yang mengandung 500mg/ml.

Derivat Pirazolon dan Pirazolidindion

Derivat 3,5-PirazolidindionFenilbutazon dan oksifenbutazonUntuk rasa sakit pada gout, reumatoid artristis, artristis lain. Dan banyak efek samping lain. Oksifen butazon adalah metabolit dari fenil butazon.

Derivat Asam SalisilatAspirin. Asam asetil salisilat, asetosal.

Nama Aspirin berasal dari kata a dari asetil dan penambahan spirin suatu nama lama dari asam salisilat atau asam spirat dari tanaman spirca .Aspirin untuk antipiretik, analgesik dan antirematik, biasanya dalam bentuk serbuk, tablet, kapsul, dan suppositoria. Pemakaian lokal memberikan efek anestesi seperti pada serbuk untuk tonsilitis dan faringitis atau salep untuk gatal dan penyakit kulit tertentu.

Salisilamida. o-hidroksi benzamida.Bersifat antipiretik hampir sama dengan aspirin, tetapi tidak menujukan antiradang dan antirematik. Tidak terhidrolisis menjadi asam salisilat.

Derivat Asam SalisilatFlufenisal. Asam asetil-5-(4-fluorofenilsalisilat)

Dengan gugus hidrofobik pada posisi 5, lebih potensial, kerja lebih panjang dan kurang mengiritasi lambung.

Salsalat. Asam salisilsalisilatEster antara 2 mol asam salisilat. Kurang menimbulkan gangguan lambung daripada aspirin, karena relatif tidak larut dalam lambung dan tidak diabsorpsi setelah mencapai usus kecil.

Derivat Asam SalisilatNatrium salisilat

Diperkenalkan tahun 1875 oleh Buss. Biasanya digunakan bersama natrium bikarbonat untuk mengurangi gangguan lambung.

Karbetil salisilatEtil salisilat karbonat, suatu ester etil salisilat dengan asam karbonat.

Fenil salisilat. Salol Pada 1886 Nencki memperkenalkan salol dan “prinsip salol penuh”

atau “salol sebenarnya”. Jika kedua komponen dalam ester adalah senyawa aktif. Salol dalam usus akan terhidrolisis menjadi fenol + asam salisilat yang berfungsi sebagai antiseptik. Namun, jika hanya asam atau alkohol yang aktif disebut “salol parsial”.

Derivat asam N-arilantranilatAsam mefenamat

Banyak digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri setelah operasi gigi. Mekanisme kerja analgesik dengan memblok sintesa prostaglandin. Asam mefenamat menimbulkan toksisitas hematopoitik dan efek samping iritasi lambung. Batas keamanannya bila diberikan dalam dosis yang besar dan jangka waktu yang lama sehingga untuk pengobatan tidak boleh lebih dari 1 minggu. Tidak disarankan untuk anak-anak dan wanita hamil.

Natrium meklofenamatBerkhasiat sebagai Antiradang 25 kali lebih kuat daripada asam mefenamat, Antirematik lebih kuat dari pada asam flufenamat. Digunakan untuk mengurangi nyeri akibat radang pada berbagai kondisi rematik & artritis.

Derivat Asam ArilasetatNatrium diklofenak

Mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan analgesik-antipiretik, digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai keadaan rematik dan kelainan degeneratif pada sistem otot rangka.

IbuprofenDigunakan sebagai antirematik, antiradang, analgesik, antipiretik. Mengurangi rasa nyeri pada berbagai kondisi rematik dan artritis. Absorpsi cepat dalam saluran cerna, kadar serum tertinggi 1-2 jam setelah oral. Potensi ditingkatkan karena adanya gugus α-metil pada bagian asam asetat.Ibu fenak, prekusor ibu profen (R=H), kurang poten dan tidak digunakan lagi karena hepatoksik.

Derivat Asam ArilasetatNaproksen

Digunakan untuk remathoid artritis, gout, analgesik. Efek samping: Pusing, mual dan iritasi saluran cerna. Menghambat prostaglandin sintelase dan memperpanjang waktu baku darah. Setelah oral, diabsorbsi baik, kadar darah maksimal dalam 2-4 jam dan waktu paruh 13 jam.

IndometasinDigunakan secara luas sebagai analgesik antiinflamasi untuk reamatoid artritis, spondilitis, osteoartritis dan gout.tidak lebih efektif dari aspirin. Direkomendasikan hanya untuk pasien yang tidak toleran terhadap aspirin dan sebagai pengganti fenibutazon dalam terapi jangka panjang.

Derivat Asam ArilasetatSulindak

Sulindak adaah suatu pra-obat, bentuk yang aktif adalah metabolit sulfidanya. Sulindak mempunyai waktu paro biologis yang relatif panjang, sehingga di klinik cukup diberikan dua kali sehari. Sulindak diabsorpsi dengan baik di dalam saluran cerna dan kemudian dimetabolisis menjadi bentuk sulfida aktif.

PiroksikamMempunyai aktifitas analgesik, antirematik dan antiradang yang kurang lebih sama dengan indometasin. Efek samping iritasi saluran cerna yang cukup besar. Aksi kerjanya panjang dengan waktu paruh plasma 38 jam, jadi cukup 1x sehari, 20-30mg untuk memperoleh hasil sama indometasin 25mg atau ibuprofen 400mg 3x sehari.

Daftar PustakaBambang Soekarjo, Siswandono. 2000. Kimia Medisinal, 283. Airlangga

University Press: Surabaya Rahardja Kirana, Tan Hoan Tjay. 2007. Obat-obat Penting, 312-348.

Elex Media Komputindo Gramedia: Jakarta Staf Pengajar Farmakologi FK Universitas Sriwijaya. 2009. Kumpulan

Kuliah Farmakologi, 499 dan 542. Penerbit Buku Kedokteran EGC: Jakarta

Wilson & Gisvold, 1999. Kimia Medisinal Organik dan Kimia Farmasi

Edisi 11. Penerbit Buku Kedokteran EGC: Jakarta