review kimed klompok 11
Post on 23-Oct-2015
93 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
REVIEW KIMIA MEDISINAL
ANALISIS HKSA SENYAWA ANTIMALARIA TURUNAN
1,10-FENANTROLIN
Dosen Pembimbing : Liling Triyasmono, S.Farm., M.Sc., Apt.
Disusun Oleh:
KELOMPOK 11
Muslimah J1E111006
Rozmita Rizkia Mulyadi J1E111066
Marzuki J1E111074
Windi Ayu Aprilliani J1E111221
PROGRAM STUDI S-1 FARMASIFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETEHUAN ALAM
UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURATBANJARBARU
2013
Review Jurnal Kimia Medisinal
CALCULATION OF DESCRIPTOR WITH ANION SALTS: QUANTITAVE
STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP ANALYSIS OF ANTIMALARIA
1,10-PHENANTHROLINE DERIVATIVES COMPOUNDS
PERHITUNGAN DESKRIPTOR DENGAN MELIBATKAN ANION GARAM:
ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS
SENYAWA ANTIMALARIA TURUNAN 1,10-FENANTROLIN
Abstrak
Perhitungan deskriptor dengan garam anion seri turunan 1,10-fenantrolin
sebagai antiplasmodial senyawa telah dilakukan. Hubungan Kuantitatif Struktur-
Aktivitas (QSAR) analisis dari serangkaian turunan 1,10-fenantrolin telah dilakukan
dengan menggunakan muatan bersih atom (q), momen dipol (μ) ELUMO, EHOMO,
Polarisabilitas (α) dan log P sebagai deskriptor. Deskriptor diperoleh dari komputasi
metode kimia menggunakan PM3 semi-empiris. Kegiatan antiplasmodial diambil
sebagai aktivitas obat terhadap klorokuin – resistant Plasmodium falciparum FCR3
saring dan disajikan sebagai nilai ln (1/IC50) mana IC50 adalah konsentrasi efektif
menghambat 50 % pertumbuhan parasit. Model terbaik model QSAR ditentukan
dengan metode regresi linier berganda dan memberikan persamaan QSAR :
ln 1/IC50= 15,29 - (12,399) qc2 + (106,149) QC5 + (71,572) qC6 + (82,445) qC7 -
(4,801) qC8 + (73,828) qN10- (34,446) QC12 - (6.020) ELUMO- (0,033)
polarisabilitas - (0.283) log P.
Persamaan signifikan pada tingkat 95 % dengan parameter statistik :
n = 16; r = 0,998 ; r2= 0,996 , SE = 0.146 ; Fcalc/ Ftabel= 44,69 dan memberikan
tekanan = 0.095. Hal ini berarti bahwa adanya relatif sedikit penyimpangan antara
data eksperimental dan data teoritis aktivitas antimalaria.
Kata kunci : anion garam, analisis HKSA, antimalaria, 1,10-fenantrolin
Hasil Penelitian
Upaya yang dilakukan untuk menemukan antimalaria baru menunjukkan
bahwa kerangka fenantren-1,10 yang aktifitas antiplasmodial yang baik. Dari sintesis
beberapa turunan 1,10-fenantrolin yang telah diuji aktifitas antiplasmodialnya
diperoleh hasil yang menunjukkan beberapa senyawa mempunyai aktifitas yang
setara dengan klorokuin sebagai antimalaria utama, tetapi masih kurang aktif
dibandingkan halofantrin sebagai prototipe golongan fenantren. Lebih lanjut,
dilakukan model persamaan yang menggambarkan hubungan struktur elektronik
aktifitas antiplasmodial telah diperoleh melalui analisis HKSA dengan menggunakan
metode perhitungan AMI, yang secara teoritis mempunyai aktifitas lebih baik dari
senyawa turunan fenantrolin-1,10 sebelumnya.
Dari penelitian yang telah dilakukan Hadanu, dkk (2007) yaitu evaluasi
Hubungan Kuantitatif struktur dan Aktifitas (HKSA) terhadap seri senyawa garam
1,10-fenantrolin dengan perhitungan deskriptor senyawa garam yang tidak
melibatkan anion garam diperoleh 6 model persamaan HKSA, dan selanjutnya dipilih
salah satu model berdasarkan parameter statistik masing-masing model HKSA
tersebut. Model HKSA yang terpilih sebagai model persamaan HKSA yang terbaik,
adalah sebagai berikut:
ln 1/IC50 = 3,732 + (5,098)qC5 + (7,051)qC7 + (36,696)qC9 + (41,467)qC11 –
(135,497)qC12 + (0,332)momen dipole – (0,170)polarisabilitas +
(0,757)log P.
n=16; r=0,987; r2= 0,975; SE=0,317; Fhit/Ftab = 15,337; PRESS=0,707.
Dengan struktur senyawa turunan 1,10-fenantrolin dan nilai IC50 adalah sebagai
berikut:
Gambar 1. Struktur 1,10-fenantrolin
Tabel 1. Tabel struktur kimia 1,10-fenantrolin dan turunannya
Penelitian lebih lanjut dilakukan oleh Solikhah dkk (2007) dan Wijayanti dkk
(2007) yaitu melakukan uji aktivitas in vitro dan in vivo senyawa turunan 1,10-
fenantrolin terhadap Plasmodium falciparum strain FCR-3 resisten klorokuin dan
D10 sensitif klorokuin. Jika dilihat nilai IC50 teoritis hasil analisis HKSA yang
dibandingkan dengan nilai IC50 hasil uji aktivitas di laboratorium, terdapat beberapa
senyawa yang mempunyai perbedaan yang kecil tetapi ada beberapa senyawa yang
mempunyai perbedaan nilai IC50 yang cukup besar, yang diduga ini disebabkan oleh
anion garam yang diabaikan pada metode perhitungan karena sulit melibatkan anion
garam pada penggambaran struktur 2 dimensi maupun 3 dimensi pada program
HyperChem. Oleh karena itu untuk mengatasi masalah anion garam turunan 1,10-
fenantrolin tersebut, dilakukan perhitungan deskriptor dengan cara mengikatkan
secara kovalen dengan kation garamnya.
Setiap senyawa yang digunakan sebagai bahan (Tabel 1) dibuat struktur 3
dimensi dengan paket program HyperChem, dilakukan optimasi struktur geometri
yang lebih stabil dengan metode semi empirik PM3, dan lalu dilakukan perhitungan
single point. Parameter yang digunakan adalah parameter elektronik berupa muatan
bersih atom, momen dipole, energi LUMO, energi HOMO, polarisabilitas dan log P;
yang merupakan variabel bebas. Dengan variabel tak bebas berupa aktivitas
antimalaria (IC50). Kemudian dilakukan analisis menggunakan regresi multilinear
metode backward untuk mengetahui variabel bebas mana yang berpengaruh. Dari
sini, diperoleh nilai parameter statistik berupa nilai r, r2, F, nilai tetapan, dan nilai
koefisien setiap variabel bebas yang terlibat; nilai koefisien digunakan untuk
menghitung IC50 teoritis lalu perhitungan nilai PRESS untuk mengetahui kualitas dan
kemampuan prediksi dari persamaan yang dihasilkan.
PRESS =∑i
n
¿¿log IC50 eksperimen – log IC50 prediksi)2
Pertama, semua deskriptor yang diperoleh dianalisis program SPSS untuk
melihat dari awal bagaimana sesungguhnya hubungan atau korelasi antar variabel.
Jika nilai korelasi positif maka menunjukkan korelasi yang saling mendukung dan
erat sedangkan nilai korelasi negatif menunjukkan efek variabel yang satu
berbanding terbalik dengan variabel lainnya. Berikut (Tabel 2) adalah hasil
perhitungan harga korelasi:
Selanjutnya, hasil tabel tersebut dianalisis menggunakan metode regresi
multilinear dengan program SPSS for Windows versi 13,0 dan diperoleh 5 model
persamaan HKSA (Tabel 3). Dari 5 model persamaan tersebut dipilih 1 model
persamaan yang terbaik yaitu model persamaan ke 4. Model 4 sebagai persamaan
terbaik karena memiliki parameter statistik yang lebih baik dibanding dengan model
yang lain, yaitu r = 0,998; r2= 0,996; adjusted R square = 0,989; Fhit/Ftab=44,69;
SE=0,146; dan PRESS = 0,095. Berikut model persamaan HKSA dan koefisien
variabel (Tabel 4):
Persamaan model 4 tersebut dapat ditulis:
ln 1/IC50 = 15,29 - 12,399 qC2 + 106,149 qC5 + 71,572 qC6 + 82,445 qC7 -
4,801 qC8 + 73,828 qN10 - 34,446 qC12 - 6,020 ELUMO - 0,033
polarisabilitas - 0,283 log P.
dengan n=16; r = 0,998; r2= 0,996; Fhit/Ftab= 44,69; SE=0,146;
PRESS = 0,095.
Dengan model persamaan tersebut diperoleh nilai aktivitas antimalaria prediksi (IC50
prediksi) dan korelasinya dengan aktivitas antimalaria eksperimen (IC50 eksperimen)
dengan menggunakan metode semi empirik PM3 dengan linearitas r2 = 0,995; dengan
korelasi seperti pada Gambar 1 sebagai berikut:
REVIEW
a. HKSA
Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) atau hubungan
kuantitatif struktur aktivitas (HKSA). Kajian ini mempelajari korelasi secara
kuantitatif antara struktur molekul dan nilai aktivitas biologis yang
terukur secara eksperimen. Kajian QSAR menjabarkan suatu model persamaan
yang menghubungkan ketergantungan harga aktivitas suatu senyawa secara
eksperimendengan struktur molekul. Secara umum aktivitas senyawa adalah
aktivitas biologisyang telah diuji secara klinis. Perkembangan kimia komputasi
memungkinkan untuk perhitungan kuantum suatu senyawa sehingga dapat
diperoleh struktur elektroniksenyawa tersebut, yang dapat dinyatakan dengan
parameter muatan atom, momen dwi kutub, kerapatan elektron dan lain-lain
(Syarifah et al, 2004).
Hasil penelitian berdasarkan jurnal menunjukkan bahwa persamaan
HKSA yang diperoleh untuk memodelkan senyawa baru dari 1,10-fenantrolin
tersebut dihitung secara deskriptor dengan metode semi empirik PM3 dengan
melibatkan anion garam yang terikat secara kovalen dengan kation. Semua
deskriptor yang diperoleh dianalisis dengan analisis regresi multilinear, yang
merupakan analisis yang dilakukan untuk mendapatkan persamaan QSAR,
terlebih dahulu data disajikan data tabel yang meliputi masing-masing aktivitas
(dalam log(1/IC50)) sebagai variabel tak bebas dan nilai QSAR properties
sebagai variabel bebas. Korelasi parameter dihitung dengan aktivitas senyawa
berdasarkan analisis regresi linear menggunakan program SPSS for Windows
metode backward pada data yang telah dipisahkan (Syarifah et al, 2004). Dan
diperoleh model persamaan ke 4 memiliki parameter statistik yang lebih baik
dibanding dengan model yang lain, yaitu r = 0,998; r2= 0,996; adjusted R
square = 0,989; Fhit/Ftab=44,69; SE=0,146; dan PRESS = 0,095; dengan nilai
log P yang cukup besar dibanding yang lain, diharapkan penembusan membran
sampai ke tempat target dan terkait proses farmakokinetika di dalam tubuh
efektif.
b. Mekanisme kerja obat golongan kunolin (Golongan obat antimalaria yang
memiliki struktur dasar kuinolin yaitu kuinin, klorokuin, amodiakuin dan
meflokuin)
Untuk kelangsungan hidupnya Plasmodium falciparum memerlukan zat
makanan yang diperoleh dengan cara mencerna hemoglobin dan vacuola
makanan yang bersifat asam. Hemoglobin yang dicerna selain menghasilkan
asam amino yang menjadi nutrient bagi parasit, juga menghasilkan zat toksik
yang disebut ferryprotoporphyrin (FP IX). Klorokuin dan antimalaria yang
mengandung cincin quinolin lainnya membentuk kompleks dengan FP IX
dalam vacuola. Kompleks obat-FP IX tersebut sangat toksik dan tidak dapat
bergabung membentuk pigmen. Toksin kompleks obat-FP IX meracuni vacuola
menghambat ambilan (intake) makanan sehingga parasit mati kelaparan
(Krogstat et al, 1987). Kompleks klorokuin-FP IX juga mengganggu
permeabilitas membrane parasit dan pompa proton membrane. Mekanisme
kerja yang lain adalah dengan berinterkelasi dengan DNA parasit dan
menghambat DNA polimerase (kuinin). Klorokuin juga bersifat basa lemah
sehingga, masuknya klorokuin ke dalam vakuola makanan yang bersifat asam
akan meningkatkan pH organel tersebut. Perubahan pH akan menghambat
aktivitas aspartase dan cysteinase protease yang terdapat di dalam vakuola
makanan sehingga metabolisme parasit terganggu (Okpako, 1991). Tidak
seperti kuinin dan aminokuinolin lainnya, meflokuin tidak berinterkelasi
dengan DNA. Meflokuin bekerja dengan menghambat pengeluaran (up take)
klorokuin pada sel yang terinfeksi, mekanisme ini menerangkan efek antagonis
dari klorokuin dan meflokuin pada parasit yang sedang tumbuh. Meflokuin
berinterferensi dengan transport hemoglobin dari eritrosit pada vakuola
makanan di parasit. Meflokuin hanya mempengaruhi bentuk aseksual dari
parasit dan tidak mempengaruhi efek pada bentuk exo-eritrosit hati atau
stadium gametosid (Pradines et al, 2002).
c. Hasil penelitian
Hasil penelitian menyatakan model ke 4 dari turunan 1,10-fenantrolin
memiliki parameter statistik yang lebih baik dibanding dengan model lain,
yaitu yaitu r = 0,998; r2= 0,996; adjusted R square = 0,989; Fhit/Ftab=44,69;
SE=0,146; dan PRESS = 0,095. Dari parameter tersebut diperoleh model
persamaan sebagai berikut:
ln 1/IC50 = 15,29 - 12,399 qC2 + 106,149 qC5 + 71,572 qC6 + 82,445 qC7 -
4,801 qC8 + 73,828 qN10 - 34,446 qC12 - 6,020 ELUMO - 0,033
polarisabilitas - 0,283 log P.
dengan n=16; r = 0,998; r2= 0,996; Fhit/Ftab= 44,69; SE=0,146;
PRESS = 0,095.
Dari model persamaan ini diperoleh nilai aktivitas antimalaria prediksi (IC50
prediksi) dan korelasinya dengan aktivitas antimalaria eksperimen (IC50
eksperimen) dengan menggunakan metode semi empirik PM3 dengan linearitas
r2 = 0,995, dengan grafik yang semakin meningkat/naik secara linear. Inhibition
Consentrasion (IC50) adalah konsentrasi suatu zat yang dibutuhkan untuk
menghambat 50% infeksi malaria.
DAFTAR PUSTAKA
Hadanu, R. et al. 2008. Perhitungan Deskriptor dengan Melibatkan Anion Garam: Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas Senyawa Antimalaria Turunan 1,10 Fenantrolin. Marina Chimica Acta. Vol. 1 No. 2. ISSN 1411-2132
Krogstat, DJ, Gluzman.IY, Kyle DE et al. Efflux of chloroquine from Plasmodium falciparum mechanism Of Chloroquine Resistance. Science; (1987) 238 .1283-85.
Okpako DT. Principles of Pharmacology. Cambridge Universi Press; (1991). 228-232
Pradines B, Alibert S, Houdoin C. et al. In Vitro Increase in Chloroquine Accumulation Induced by Dihydroethano and Ethenoanthracene Derivatives in Plasmodium falciparum- Parasitized Erythrocytes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ; (2002) . 46(7.
Syarifah, N., P. Iswanto., & I. Tahir. 2004. Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Antikanker Senyawa Turunan Estradiol Hasil Perhitungan Metode Semiempiris AM1. Prossiding Seminar Nasional Kimia XV. ISSN No. 1410-8313.
top related