kimed5.qsar

Oleh : Alvan Febrian Shalas, S. Farm., Apt

HKSA

DRUG CANDIDATES

¾ TIDAK SAMPAI PADA UJI KLINIS krn MASALAH FARMAKOKINETIKA pd

HEWAN COBA

HANYA < 0,1 % LOLOS SAMPAI TAHAP UJI KLINIS

PADA MANUSIA

HANYA < 0,01 % LOLOS UNTUK PEMASARAN

12-15 Thn; 600-800 JUTA US$

DRUG CANDIDATES DRUG

MEMBUTUHKAN PENDEKATAN yg LEBIH RASIONAL

QSAR“QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP”HKSA

“HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIFITAS”

QSAR“QSAR LAHIR BERDASARKAN FAKTA

BAHWA SIFAT BIOLOGIS DARI SEBUAH SENYAWA MERUPAKAN FUNGSI DARI

SIFAT FISIKA-KIMIANYA”

SIFAT ELEKTRONIK

SIFAT STERIK

SIFAT LIPOFILIK

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK

HAMMET : “efek elektronik (yaitu efek induktif dan

resonansi) dapat digunakan untuk mengestimasi kecepatan dan kesetimbangan reaksi kimia”

SIFAT ELEKTRONIK

Jika X merupakan “GUGUS PENARIK ELEKTRON” • Konstanta kesetimbangan reaksi (Ka) ↑ (reaksi

bergeser ke kanan), disebabkan meningkatnya kekuatan asam gugus karboksilat

• Konstanta laju reaksi (k) ↑, disebabkan stabilisasi muatan negatif pada transition state sehingga menurunkan energi aktivasi

• Semakin besar kekuatan penarik elektron maka semakin besar pula peningkatan Ka dan k

• GUGUS PENDONOR ELEKTRON memiliki efek yang berkebalikan dari gugus penarik elektron

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK

LINEAR FREE-ENERGY RELATIONSHIP (LFER)

PARAMETER KIMIA FISIKA

THE HAMMET EQUATIONSIFAT

ELEKTRONIK

Log k/ko = ρσ

k = laju reaksi senyawa dengan subtituen Xko = laju reaksi senyawa indukρ = (slope) menyatakan sensitivitas reaksi terhadap subtituen, semakin besar nilainya (baik + maupun -), berarti lebih tinggi sensitivitasnyaσ = Parameter elektronik hammet, jika bernilai (+) Penarik Elektron

jika bernilai (-) Pendonor Elektron

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK

PARAMETER KIMIA FISIKA

HANSCH : “Terdapat hubungan linear (LFER)

antara lipofilitas dan aktifitas biologis”

SIFAT LIPOFILIK

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK

DRUG

SITE of ACTION

LIPOFILIK HIDROFILI

K

PARAMETER KIMIA FISIKA

HANSCH mengembangkan sebuah model membran 1-oktanol dalam air untuk dapat mendeterminasi lipofilitas senyawa. 1-oktanol mewakili membran lipofil, sedangkan air mewakili lingkungan hidrofil yang harus dilalui obat untuk mencapai site of action.

P = Koefisien Partisiα = Derajat Disosiasi senyawa dalam air

SIFAT LIPOFILIK

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK

COLLANDER“ Laju pergerakan senyawa organik melalui materi selular adalah proporsional dengan logaritma dari

koefisien partisi pada sistem lemak dan air.

Log 1/C = Logaritma Potensi Relatif Obat (Aktifitas Biologis)P = Koefisien Partisi

HANSCH et al :

PARAMETER KIMIA FISIKA

Semakin besar nilai P :• Interaksi dengan membran lipofil semakin besar• Interaksi dengan fase air semakin kecil

SIFAT LIPOFILIK

Log Po = Logaritma koefisien partisi optimum

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK

Untuk meramalkan lipofilitas dari sebuah molekul, harus diketahui terlebih dahulu lipofilitas subtituen

dan atom

π = Tetapan lipofilik substituenPx = Koefisien Partisi senyawa dengan substituen XPH = Koefisien Partisi senyaawa induk

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK

CONTOH :

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK

“Sifat Sterik mempengaruhi reaksi antara dua molekul (Obat dan Reseptor Obat). Tetapan Sterik obat diukur berdasarkan

sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan reseptor”

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK1. Tetapan Sterik Taft (Es)

Taft menggunakan konstanta laju reaksi hidrolisis berkatalis asam dari metil etanoat tersubstitusi-α, karena laju hidrolisisnya dipengaruhi

hampir sepenuhnya oleh sifat sterik molekulnya

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK1. Tetapan Sterik Taft (Es)

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK2. Refraksi Molar (MR)

Refraksi Molar mengukur volume sunyawa dan potensinya untuk terpolarisasi

M = Bobot Molekulp = kerapatan molekuln = Indeks refraksi

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK2. Refraksi Molar (MR)

Semakin besar nilai MR dari suatu gugus, maka semakin meruah sifat sterik gugus tersebut

PARAMETER KIMIA FISIKA

HKSA HANSCHDRU

GACTIO

NTRANSPORT

OBAT PADA SITE of ACTION

IKATAN ANTARA OBAT DAN

TARGET SITE

• Parameter Lipofilik

( P ; π ; dll)

• Parameter Elektronik

( σ ; dll)• Parameter Sterik (Es ; MR ; dll)

HKSA HANSCH

Hansch Equation:

Log 1/C : Aktifitas Biologisk1 ; k2 ; k3 ; k4 : Tetapan (didapat dari proses perhitungan regresi)

“Aktifitas Biologis dari obat dapat dihubungkan dengan parameter kimia-fisika melalui hubungan

matematis sederhana”

HKSA HANSCH

Hansch Equation dapat digunakan untuk mendapatkan informasi tentang parameter

kimia-fisika apakah yang mempengaruhi mekanisme kerja obat, sekaligus

memprediksi aktifitas senyawa yang akan disintesis

HKSA HANSCHContoh :

• Nilai tetapan σ pada persamaan diatas relatif lebih kecil daripada nilai tetapan π

• Parameter elektronik tidaklah memberikan pengaruh yang signifikan terhadap aktifitas biologis obat

• Parameter yang berpengaruh terhadap aktifitas biologis obat adalah lipofilitas

HKSA HANSCHKriteria Statistik :

• r (Koefisien korelasi) : menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh melalui perhitungan regresi. Nilainya berkisar antara 0-1. semakin besar nilai r menunjukkan hubungan yang semakin baik. Dalam penelitian HKSA harus dicoba dicapai nilai r > 0,9

• r2 : menunjukkan berapa % aktifitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter imia-fisika yang digunakan

• F : menunjukkan kemaknaan hubungan bila dihubungkan dengan tabel F. Makin besar nilai F, berarti makin besar derajat kemaknaan hubungan, semakin kecil kemungkinan hubungan tersebut merupakan kebetulan.

HKSA HANSCHKriteria Statistik :

• s (Simpangan Baku) : menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

“Respon Biologis merupakan sumbangan aktifitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktifitas

biologis senyawa induk”

Log 1/C = ΣAn . Bn + µ

Log 1/C = Aktifitas BiologisΣAn . Bn = Total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona thd aktifitas

senyawa indukµ = Aktifitas biologis senyawa induk

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

• Jumlah senyawa yg disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona senyawa induk.

Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang

dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8• Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis (N) adalah :

N = 1+ Σj (ni – 1)

j : Jumlah kedudukan substituen (zona)ni : jumlah substituen pada kedudukan i

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8

Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis adalah :N = 1 + (2 – 1) + (2 – 1) + (2 – 1) = 4

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

Sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktifitas senyawa induk dihitung menggunakan perhitungan statistik multiregresi linear dengan bantuan program QSAR. Dan dapat dianalisa :• Senyawa sintesis manakah yang memiliki aktivitas paling

tinggi• Gugus/substituen apa dan pada zona yang mana yang

meberikan sumbangan peningkatan aktifitas pada senyawa induk

• Substitusi gugus apa dan pada zona mana yang memberikan penurunan aktifitas pada senyawa induk

SELAMAT BELAJAR !!