ado.docx

Upload: primadiati-nickyta-sari

Post on 03-Apr-2018

216 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 7/28/2019 ADO.docx

    1/7

    Obat Hipoglikemik Oral (OHO)

    A. Golongan SulfonilureaDikenal dua generasi sulfonilures, generasi 1 terdiri dari tolbutamid, tolazamid, asetoheksimid

    dan klorpropamid. Generasi dua yang potensi hipoglikemik lebih besar antara lain adalah

    gliburid, glipizid gliklazid dan glimepirid.1

    Mekanisme kerja

    Sering disebut insulinsecretagogues, kerjanya merangsang sekresi insulin dari granul-granul sel

    beta langerhans pancreas. Rangsangannya melalui interaksinya denganATP-sensitive K Channel

    pada membrane sel-sel yang menimbulkan depolarisasi membrane dan keadaan ini akan

    membuka kanal Ca. Dengan terbukanya kanal Ca maka ion Ca akan masuk ke sel , merangsang

    granula yang berisi insulin dan akan terjadi sekresi insulin dengan jumlah yang ekuivalen dengan

    peptide-C. Selain itu, sulfonylurea dapat mengurangi klirens insulin di hepar.1

    Pada penggunaan jangka panjang atau dosis yang besar dapat menyebabkan hipoglikemia.1

    Farmakokinetik

    Absorbsi ke saluran cerna cukup efektif. Makanan dan keadaan hiperglikemia dapat mengurangi

    absorbs, karena itu akan lebih efektif bila diminum 30 menit sebelum makan. Dalam plasma 90%

    terikat protein plasma terutama albumin. Ikatan ini paling kecil untuk klorpropamid dan paling

    besar untuk gliburid.1

    Masa paruh asetoheksamid pendek tetapi metabolit aktifnya, 1-hidroksiheksamid masa paruhnya

    lebih panjang, sekitar 4-5 jam, sama dengan tolbutamid dan tolazamid. Sebaiknya sediaan ini

    diberikan dalam dosis terbagi. Sekitar 10 % metabolitnya dieksresi melalui empedu dan keluar

    bersama tinja.1

    Klorpropamid dalam darah terikat albumin, masa paruhnya panjang, 24-48 jam. Efeknya masih

    terlihat beberapa hari setelah obat dihentikan. Metabolismenya di hepar tidak lengkap, 20 %

    diekskresi utuh di urin.1

  • 7/28/2019 ADO.docx

    2/7

    Mula kerja tolbutamid cepat, masa paruhnya sekitar 4-7 jam. Dalam darah 96 % tolbutamid

    terikat protein plasma dan di hepar diubah menjadi karboksitolbutamid. Ekskresinya melalui

    ginjal.1

    Tolazamid absorbsinya lebih lambat dari yang lain. Efeknya dalam glukosa darah belum nyata

    untuk beberapa jam setelah obat diberikan. Masa paruh sekitar 7 jam.1

    Sulfonilurea generasi II umumnya potensi hipoglikemiknya 100x lebih besar dari generasi I.

    Meski masa paruhnya pendek, yaitu 3-5 jam, efek hipoglikemiknya berlangsung 12-24 jam.

    Cukup diberikan 1x sehari.1

    Glipizid, absorbsinya lengkap, masa paruh 3-4 jam. Dalam darah 98% terikat protein plasma,

    potensinya 100x lebih kuat dari tolbutamid, tetapi efek hipoglikemik maksimalnya mirip dengan

    sulfonylurea lain. Metabolismenya di hepar menjadi metabolit tidak aktif, 10 % diekskresi

    melalui ginjal dalam keadaan utuh.1

    Gliburid (glibenklamid), potensi 200x lebih besar dari tolbutamid, masa paruhnya sekitar 4 jam.

    Metabolismenya di hepar. Pada pemberian dosis tunggal hanya 25 % metabolitnya diekskresi

    melalui urin, sisanya melalui empedu. PAda penggunaan dapat terjadi kegagalan primer dan

    sekunder, dengan seluruh kegagalan kira-kira 21% selama 1 tahun.1

    Karena semua sulfonylurea dimetabolisme di hepar dan diekskresi melalui ginjal, sediaan ini

    tidak boleh diberikan pada pasien gangguan fungsi hepar atau ginjal yang berat.1

    Efek samping

    Insidens efek samping generasi I adalah 4 % dan lebih rendah lagi untuk genarasi II. Dapat

    timbul hipoglikemia hingga koma. Reaksi ini lebih sering terjadi pada pasien usia lanjut dengan

    gangguan fungsi hepar dan ginjal, terutama yang menggunakan sediaan dengan masa kerja

    panjang.1

    Efek samping lain yaitu mual, muntah, diare, gejala hematologic, ssp, mata, dsb. Gangguan

    saluran cerna tersebut dapat berkurang dengan mengurangi dosis, menelan obat bersama dengan

    makanan atau membagi obat dalam beberapa dosis. Gejala ssp berupa vertigo, bingung, ataksia,

    dsb. Gejala hematologic seperti leucopenia, agranulositosis. Efek samping lain yaitu

  • 7/28/2019 ADO.docx

    3/7

    hipotiroidisme, ikterus obstruktif, yang bersifat sementara dan lebih sering timbul akibat

    klorpropamid.1

    Kecenderungan hipoglikemia pada orang tua disebabkan oleh mekanisme kompensasi berkurang

    dan asupan makanan yang cenderung kurang. Selain itu hipoglikemia tidak mudah dikenali pada

    orang tua karena timbul perlahan tanpa tanda akut dan dapat menimbulkan disfungsi otak sampai

    koma. Penurunan kecepatan ekskresi klorpropamid dapat m eningkatkan hipoglikemia.1

    Indikasi

    Pada umumnya hasil yang baik diperoleh pada pasien yang diabetesnya mulai timbul pada usia

    diatas 40 tahun. Kegagalan terapi dengan salah satu derivate sulfonylurea mungkin disebabkan

    oleh perubahan farmakokinetik obat, misalnya penghancuran obat yang terlalu besar.1

    Selama terapi pemeriksaan fisik dan laboratorium harus dilakukan secara teratur.

    Interaksi

    Obat yang dapat meningkatkan ririko hipoglikemia saat penggunaan sulfonylurea adalah insulin,

    alcohol, fenformin, kloramfenikol, anabolic steroid, fenfluramin dan klofibrat.1

    Propanolol dan bloker lainnya menghambat reaksi takikardi, berkeringat dan tremor pada

    hipoglikemia oleh berbagai sebab sehingga keadaan hipoglikemia menjadi lebih hebat tanpa

    diketahui. Sulfonilurea terutama klorpropamid dapat menurunkan toleransi terhadap alcohol.

    Hal ini ditunjukkan terutama dengan kemerahan di muka dan leher, reaksi mirip disulfiram.1

    B. MeglitinidRepaglinid dan nateglinid merupakan golongan meglitinid, mekanisme kerjanya sama dengan

    sulfonylurea tetapi struktur kimianya sangat berbeda. Golongan ADO ini merangsang insulin

    dengan menutup kanal K yangATP-independent di sel pancreas.1

    Repaglinide merupakan jenis pertama dari golongan ini. Mekanisme kerja sama dengan SU akan

    tetapi tidak memiliki efek insulin eksitosis. Onsetnya sangat cepat kira-kira 1 jam setelah

    dimakan tetapi durasi obatnya 5-8 jam. Oleh karena itu baik untuk pengendalian gula

  • 7/28/2019 ADO.docx

    4/7

    postprandial. Di metabolisme di hati oleh CYP3A4. dosis anjuran 0,25-4 mg maksimal 16 mg.

    Dapat digunakan monoterapi atau kombinasi dengan biguanides. Karena strukturnya tanpa sulfur

    maka baik untuk orang yang alergi sulfur atau SU.2

    Nateglinide merupakan golongan terbaru, mekanisme dengan stimulasi cepat dan transit

    pengeluaran insulin dari sel B dengan menutup channelATP-sensitif K+. Baik untuk pengaturan

    gula darah postprandial tetapi kurang untuk gula darah malam dan puasa. Obat ini diserap 20

    menit setelah makan dan puncak dalam 1 jam dimetabolisme dihati oleh CYP2C9 dan CYP3A4

    dengan waktu paruh 1.5 jam. Sangat aman pada penderita gagal ginjal.2

    C. BiguanidDikenal 3 jenis ADO dari golongan biguanid, yaitu fenformin, buformin dan metformin, tetapi

    fenformin telah ditarik dari peredaran karena sering menyebabkan asidosis laktat. Sekarang

    yang banyak digunakan adalah metformin.1

    Mekanisme Kerja

    Biguanid merupakan obat antihiperglikemik, tidak menyebabkan rangsangan sekresi insulin dan

    umumnya tidak menyebabkan hipoglikemia. Metformin menurunkan produksi glukosa di hepar

    dan meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adipose terhadap insulin. Efek ini terjadi karena

    adanya aktivasi kinase di sel (AMP-activated protein kinase). Meski masih controversial, adanya

    penurunan produksi glukosa di herar, banyak data yang menyatakan bahwa efeknya terjadi

    akibat penurunan glukoneogenesis. Preparat ini tidak mempunyai efek pada sekresi glucagon,

    kortisol, hormone pertumbuhan dan somatostatin.1

    Biguanid tidak merangsang atau menghambat perubahan glukosa menjadi lemak. Pad apasien

    diabetes yang gemuk, biguanid dapat menurunkan BB dengan mekanisme yang belum jelas pula.

    1

    Metformin oral akan diabsorbsi di intestine, dalam darah tidak terikat protein plasma,

    ekskresinya melalui urin dalam keadaan utuh. Masa paruhnya sekitar 2 jam.1

  • 7/28/2019 ADO.docx

    5/7

    Dosis awal 2x 500 mh, umumnya dosis pemeliharaan adalah 3x 500 mg, dosis maksimal adalah

    2,5 g. Obat diminum pada waktu makan. Pasien yang tidak respon terhadap sulfonylurea dapat

    diatasi dengan metformin atau dapat pula sebagai kombinasi dengan insulin atau sulfonylurea.1

    Efek samping

    20% pasien mengalami mual, muntah, diare, serta metallic taste, tetapi dengan menurunkan dosis

    keluhan0keluhan tersebut segera hilang. Pada beberapa pasien yang mutlak bergantung pada

    insulin eksogen, kadang-kadang biguanid menimbulkan ketosis yang tidak disertai dengan

    hiperglikemia. Hal ini harus dibedakan dengan ketosis karena defisiensi insulin.1

    Pada pesien dengan gangguan fungsi ginjal atau system kardiovaskular, pemberian biguanid

    akan menimbulkan peningkatan kadar asam laktat dalam darah, sehingga hal ini dapat

    ,mengganggu keseimbangan elektrolit dalam cairan tubuh.1

    Indikasi

    Sediaan biguanid tidak dapat menggantikan fungsi insulin endogen, dan digunakan pada terapi

    diabetes dewasa. Fenformin dilarang dipasarkan di Indonesia karena dapat menyebabkan

    asidosis laktat. Fenformin digantikan oleh metformin yang lebih sedikit menyebabkan asidosis

    laktat. Dosis metformin adalah 1-3 g sehari dibagi dalam dua atau 3x pemberian.1

    Kontraindikasi

    Biguanid tidak boleh diberikan pad akehamilan, penyakit hepar berat, penyakit ginjal dengan

    uremia dan penyakit jantung kangestif serta penyakiut paru dengan hipoksia kronik. Pada pasien

    yang akan diberi zat kontras intravena atau yang akan dioperasi, pemberian obat ini sebaiknya

    dihentikan dahulu. Setelah lebih dari 48 jam, biguanid baru boleh diberikan dengan catatan

    fungsi ginjal harus tetap normal. Hal ini untuk mencegah terbentuknya laktat yang berlebihan

    dan dapat berakhir fatal akibat asidosis laktat. Insidensi asidosis akibat metformin kurang dari

    0.1 kasus per 1000 pasien dalam setahun.1

    D. Golongan Tiazolidinedion

  • 7/28/2019 ADO.docx

    6/7

    Mekanisme Kerja dan Efek Metaboliknya

    TIazolidinedion merupakan antagonis poten dan selektif PPAR, mengaktifkan PPAR

    membentuk kompleks PPAR-RXR dan terbentuklah GLUT beru. Di jaringan adipose PPAR

    mengurangi keluarnya asam lemak menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi resistensi

    insulin.1

    Selain itu glitazon juga menurunkan produksi glukosa hepar, menurunkan asam lemak bebas di

    plasma dan remodelingjaringan adipose.1

    Pioglitazon dan rosiglitazon dapat menurunkan HbA1c (1-1.5 %) dan berkecenderungan

    meningkatkan HDL, sedang efeknya pada trigliserida dan LDL bervariasi.1

    Pada pemberian oral absorbs tidak dipengaruhi oleh makanan, berlangsung sekitar 2 jam.

    Metabolismenya di hepar oleh sitokrom P-450. Rosiglitazon dimetabolisme oleh isozim 2C8,

    sedangkan pioglitazon oleh 2C8 dan 3A4.1

    Ekskresinya melalui ginjal, keduanya dapat diberikan pada insufisiensi renal, tetapi

    kontraindikasi pada gangguan fungsi hepar (ALT> 2,5 kali normal). Meski laporan hepatotoksik

    baru ada pada tioglitazon, FDA menganjurkan agar pada awal dan setiap 2 bulan sekali selama

    12 bulan pertama penggunaan kedua preparat di atas dianjurkan pemeriksaan tes fungsi hepar.

    Penelitian population pharmacokinetic menunjukkan bahwa usia tidak mempengaruhi

    kinetiknya.1

    Glitazon digunakan untuk DM tipe 2 yang tidak berespon terhadap diat dan latihan fisik, sebagai

    monoterapi atau ditambahkan pada mereka yang tidak member respon pada obat hipoglikemik

    lain (sulfonylurea, metformin) atau insulin.1

    Dosis awal rosiglitazon 4 mg, bila dalam 3-4 minggu control glisemia belum adekuat, dosis

    ditingkatkan 8 mg/hari, sedangkan pioglitazon dosis awal 15-30 mg bila control glisemia belum

    adekuat, dosis dapat ditingkatkan sampai 45 mg. Efek klinis maksimalnya tercapai setelah

    penggunaan 6-12 minggu.1

    Efek samping antara lain, peningkatan berat badan, edema, menambah volume plasma dan

    memperburuk gagal jantung kongestif. Edema sering terjadi pada pengguanaannya bersama

  • 7/28/2019 ADO.docx

    7/7

    insulin. Selain penyakit hepar, penggunaannya tidak dianjurkan pada gagal jantung kelas 3 dan 4

    menurut kliasifikasi New York Heart Association. Hipoglikemia pada penggunaan monoterapi

    jarang terjadi.1