PSIKOFARMAKA untuk PSIKOTIK(N E U R O L E P T I K)

Dr.Deddy Soestiantoro Sp.K.J. , M.Kes.RTD-Palembang , 22 Oktober 2009

G0LONGAN OBAT ANTIPSIKOTIK / NEUROLEPTIK

I.OBAT ANTI PSIKOTIK TIPIKAL

-phenothiazine: -chlorpromazine: tablet 25mg; 100mg -levomepromazine: tablet 25 mg; 100 mg -perphenazine : tablet 4 mg; 8 mg -trifluoperazine: tablet 5 mg -thioridazine: 10 mg; 100 mg

-butyrophenone: -haloperidol: tablet 0,5mg;1,5mg;2mg;5mg

-diphenyl-butyl-piperidine: -pimozide : tablet 2mg; 4 mg

TYPICAL NEUROLEPTICS

HYPNOGENIC EFFECT Levomepromazine Thioridazine Reserpin Chlorpromazine Haloperidol Perphenazine Fluphenazine Pimozide ANTIPSYCHOTIC EFFECT

II.OBAT ANTI PSIKOTIK ATIPIKAL

-benzamide: -sulpiride :tablet 50mg; 200mg

-dibenzodiazepine: -clozapine:tablet 25mg; 100mg -olanzapine:tablet 5mg; 10 mg -quetiapine: tablet 25mg; 100mg; 200mg -zotepine:tablet 25mg; 50mg -aripiprazole; tablet 10mg; 15 mg -benzisoxazole: -risperidone: tablet 1mg; 2mg; 3 mg -paliperidone : kapsul 3mg; 6 mg ;9mg

GOLONGAN ANTIDEPRESAN 1.Golongan ikatan trisiklik -amitriptyline : tablet 25 mg -imipramine: tablet 10 mg; 25 mg -tianeptine: tablet 12,5 mg 2.Golongan ikatan tetrasiklik -maprotiline : tablet 25 mg; 50mg -mianserine: tablet 10 mg; 30 mg -amoxapine: tablet 100 mg 3.Golongan Mono Amine Oxidase Inhibitor (MAOI)Reversible -moclobemide: 150 mg 4.Golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) -sertraline: tablet 50 mg -fluoxetine: tablet 20 mg -paroxetine : tablet 20 mg -fluvoxamine: tablet 50 mg -citalopram : tablet 20 mg 5.Golongan antidepresan atipikal -mirtazapine: tablet 15mg; 30mg; 45 mg -duloxetine: tablet 60mg; 120mg -venlafaxine Hcl: tablet 75mg; 150mg; 225mg

OBAT ANTIMANIK

1.Mania akut: -haloperidol:tab 0,5mg; 1,5mg; 2mg; 5mg -carbamazepine: tablet 200mg -valproic: tablet 200mg -lithium carbonate: tablet 200 mg

2.Profilaksis: -lithium carbonate tablet 200mg

MEDIKASI ANTIPSIKOTIK

Pada medikasi antipsikotik hendaknya pilihan berdasar efikasi obat untuk mengurangi: 1.simptom positif seperti delusi,halusinasi dan gangguan proses pikir, 2.simptom negatif seperti afek datar, hilangnya kehendak dan energi serta disintergrasi sosial, 3.simptom kognitif seperti gangguan daya ingat,kurang perhatian dan kesulitan pada cara berpikir abstrak, 4.simptom afektif seperti dysforia,depresi &suisidalitas. Dalam hal ini antipsikotik tipikal kurang memenuhi syarat dan jenis atipikal ternyata lebih baik

ANTIPSYCHOTICS CLASSIFICATION

First Generation Antipsychotics ( FGA Conventional) 1. Low Potency/High Dose: Chlorpromazine 2. High Potency/Low Dose: Haloperidol

Second Generation Antipsychotics (SGA New atypical) 1. Serotonin-Dopamine Antagonists ( SDA ) : Risperidone, Ziprasidone, (Sertindiole)

2. Multi-Acting Receptor Targeted Agents ( MARTA ): Clozapine, Olanzapine, Quetiapine, Zotepine

Third Generation Antipsychotics ( TGA ) Dopamine System Stabilizers ( DSS ): Aripiprazole

PERAN DOPAMIN Kalau dopamin terlalu sedikit akan mengakibatkan hipoaktivitas, depresi, simptom negatif serta perlambatan kognitif. Bila terlalu banyak dopamin akan menyebabkan hiperaktivitas, mania, simptom positif serta akselerasi kognitif. Dopamin akan meningkatkan sekresi prolaktin, sedang serotonin dan histamin akan meningkatkan sekresi dari prolactin-releasing factor

THE SEROTONIN-DOPAMINE ( S/D ) THEORY, Meltzer (1995) Atipikalitas suatu obat antipsikitik dapat diprediksi dari ratio yang lebih tinggi dari afinitas obat untuk reseptor serotonin 5HT2a relatif terhadap afinitas reseptor dopamin D2c *Afinitas D1/D2: efikasi thd simptom positif dan kurangnya EPS *Afinitas 5HT2a: efikasi pd bidang afektif,simptom negatif, aktivitas antidepresi dan kurangnya EPS *Afinitas 5HT6: kurangnya parkinsonism *Afinitas NA transporter: efikasi pada kognitif dan aktivitas anti depresi

30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s000206 (?)ECTChlorpromazineHaloperidol Fluphenazine Thioridazine Loxapine PerphenazineAnti-psikotik Generasi PertamaAnti-psikotik Generasi KeduaClozapine Zotepine Risperidone Olanzapine Quetiapine ZiprasidoneAripiprazole

PaliperidonePerkembangan Terapi Medik untuk Gangguan PsikotikECT = electroconvulsive therapy.Kapur and Remington. Ann Rev Med. 2001;52:503.Worrel et al. Am J Health Syst Pharm. 2000;57:238. (modified)Generasi berikutnya?ReserpineICT

Development of antipsychotic agents : typical & atypical Kurun waktu 1954 2006Modified from Dr Grunze, Amsterdam 2005

YearAtypical Antipsychotic1974Clozapine1990Zotepine1994Risperidone1996Olanzapine1999Amisulpride2000Quetiapine2002Ziprasidone2004

2006(?)Aripiprazole

Paliperidone

SEJARAH PERKEMBANGAN TERAPI SKIZOFRENIA1952 mengatasi gejala positif1980 memperbaiki gejala negatif1990 memperbaiki disfungsi kognitif1995 mencegah gangguan afektif1997 memilih obat yang enak / nyaman tanpa gejala sampingan2000 mempertahankan/meningkatkan kualitas hidup

Keterbatasan dari Anti-psikotik Tipikal /Konvensional (generasi pertama) Mekanisme kerjaAntagonis Dopamine D2 EfektivitasKurang efektif untuk mengatasi gejala negatif dan kognitif, bisa memperburuk (neuroleptic-induced deficit syndrome)Keamanan dan tolerabiliasAntagonis reseptor dopamine D2 terkait dengan efek samping yang menonjol antara lain EPS, tardive dyskinesia dan hyperprolactinemiaStephen R. Marder et al, Schizophrenia Research 61 (2003) 123 -124

Keterbatasan Anti-psikotik Atipikal (generasi kedua)Mekanisme kerjaAntagonis Dopamine D2 dan Antagonis serotonin 5-HT2AEfektivitasRespon untuk gejala negatif dan gejala kognitif lebih baik, meskipun masih kurang adekuatKeamanan dan tolerabilitasEfek samping yang pervasif (berat-badan meningkat, diabetes, dyslipidemia, efek anticholinergik, hypotensi, sedasi, dsb.)Kapur and Remington. Ann Rev Med. 2001;52:503.

Antipsikotik Konvensional danFungsi KognitifAntipsikotik Konvensionalkhususnya hanya mengatasigejala positif skizofreniaAntipsikotik Konvensional tidak memberi dampakPositif pada fungsi kognitifAntipsikotik konvensional danbeberapa antipsikotik atipik dapat menimbulkan EPSPenggunaan antikolinergikuntuk terapi EPSdapat memberatkandisfungsi kognitif

Efficacy of atypicals extends beyond positive symptoms of diseasePositiveNegativeAffectiveCognitiveConventional antipsychoticsAtypical antipsychotics+

KHASIAT SAMPINGAN NEUROLEPTIKA ATIPIKBERAT TUBUH BERTAMBAH (Olanzapine,Risperidone, Quetiapine, Zyprasidone, Aripiprazole)DISFUNGSI SEXUALAMBANG RANGSANG KEJANG TURUNHIPOTENSI/HIPERTENSIRESPIRATORY AKATHISIA (Risperidone,Quetipine )AGRANULOSITOSIS ( Clozapine)HIPERPROLAKTINEMIA (Antipsikotik tipikal)HIPERGLIKEMIA, DM, KETOACIDOSIS, KOMA (Olanzapine, Risperidone, Quetiapine, Clozapine, Aripiprazole)

KHASIAT SAMPINGANNEUROLEPTIK ATIPIK-2PERPANJANGAN PR & QTc, QRS, DEPR. ST FLATTENING/NOTCHING T-WAVES, EMERGENCE OF U-WAVES ( Ziprazidone, Olanzapine, Risperidone)KREATIN FOSFOKINASE MENINGKATDYSLIPIDEMIA (Cholesterol, Triglyceride)SOMNOLEN ( Clozapine) / INSOMNIA(Aripiprazole)NYERI KEPALA/AGITASIMULUT KERINGALT & AST MENINGKAT

Risiko EPS rendah: ciri AP AtipikRisiko TDrendahEfek samping motorik ringanRisikoDysphoriakurangTak mengganggu Kognisi Tak memberatkanGejala Negatif Keuntungan EPS rendahMeningkatkankepatuhanJibson & Tandon 1998

Konsekuensi yang merugikanpeningkatan prolaktinProlaktin meningkatGangguanKardiovaskulerHalbreich et al 2003

PENINGKATAN BERAT BADANPADA PEMAKAIAN ANTIPSIKOTIK

Peningkatan berat badan disertai dengan adanya diabetes dan dyslipidemia: *tertinggi : clozapine, olanzapine *sedang : risperidone, quetiapine *sedikit : aripiprazole, ziprasidone, zotepine

Soestiantoro.D December 2007

KOMPARASI BEBERAPA AP ATIPIKAL*Risperidone: -banyak prolaktinemia & EPS AE:-mengantuk, menstruasi tak teratur,berat badan meningkat*Clozapine: -banyak DM/sering mengiduksi*Olanzapine:-banyak sindrom metabolik & obesitas / DM sedikit prolaktinemia AE:-mengantuk, berat badan naik, insomnia *Quetiapine:-dosis awal tinggi-hypotensi postural, pada pada manula kurangi dosis AE:-mengantuk, jam tidur meningkat, berat badan meningkat *Aripiprazole:-kenaikan berat badan kurang, efek pada agitasi dan kondisi depresi kurang

KOMPARASI -2 *Zotepine :prolaktinemia / DM kurang, low EPS & seizurogenic potential,efek proarritmia kurang, juga kurang dysfungsi seksual / amenorrhoea / galactorrhoea/ peningkatan triglycerida AE:-mengantuk, sempoyongan, sakit kepala, mulut kering, berat badan naik -Kelebihan: -efek sedasi kuat, efektif pada simptom positif / negatif, harga relatif murah dan aman. -Kelemahan:-oversedasi pada awal,terutama pria, berat badan naik (relatif sedikit).

BEBERAPA CATATANEfektivitas, keamanan, kenyamanan antipsikotik atipikal menjadi hal yang penting, khususnya karena umumnya obat-obat tersebut ditargetkan untuk pemakaian jangka panjang.Kepatuhan dalam penggunaan obat juga menjadi hal yang penting, disamping biaya pengobatan.Hal tersebut makin menjadi tuntutan dengan makin luasnya indikasi (Skizofrenia dan gangguan mental lainnya: bipolar, dsb) yang menjadi sasaran dari pengobatan AP AtipikalDari paparan profil berbagai obat AP tadi, dapat kiranya dijadikan pertimbangan klinis pemilihan obat mana yang sesuai dengan tujuan atau sasaran terapi.

PENGGUNAAN AP ATIPIKAL *Khusus untuk neuroleptik atipikal ada beberapa indikasi yang telah lama dikenal, meskipun sudah lebih baik dari jenis tipikal tetapi harus diingat bahwa pada jenis obat neuroleptik satupun tak ada yang sempurna, jadi cenderung ada ke arah polifarmasi.

*Neuroleptik tipikal meskipun sering menimbulkan efek samping, tetapi justru hal ini dapat dipakai untuk penentuan dosis optimal melalui gejala EPS yang timbul *Bila pada awal tak ada masalah dalam pemberian neuroleptik atipikal,maka biasanya terapi dapat dilanjutkan untuk pemakaian jangka panjang, dan tentunya tetap dengan pengawasan Soestiantoro.D November 2007

PENGGUNAAN AP ATIPIKAL -2 *Saat ini ada beberapa indikasi lain yang sedang giat diteliti khususnya juga untuk gangguan bipolar dan demensia *Ada beberapa indikasi lain yang mungkin nantinya akan dapat dikembangkan selain untuk kondisi psikotik a.l. untuk gangguan anxietas dan gangguan kepribadian serta masalah NAPZA (Hasil dari Final Faculty Discussion Zotepine Workshop in Amsterdam, October 21st 2005 ) Soestiantoro.D November 2007

INDIKASI PEMBERIAN NEUROLEPTIKA ATIPIKTERAPI TERDEPAN untuk ANEKA GANGGUAN SKIZOFRENIK dan GANGGUAN PSIKOTIK LAINNYASKIZOFRENIA yang RESISTEN terhadap OBAT & BERHENDAYAMEREDAM GEJALA POSITIFMEMPERBAIKI GEJALA NEGATIFMENCEGAH KECENDERUNGAN BUNUH DIRI pada SKIZOFRENIA

Soestiantoro.D November 2007

INDIKASI PEMBERIAN NEUROLEPTIKA ATIPIK-2

GG. PSIKOTIK dengan UNSUR AFEKTIF, DEPRESIF / MANIK GANGGUAN PSIKOTIK ORGANIK GANGGUAN PSIKOTIK dengan GANGGUAN KOGNITIFGANGGUAN SPEKTRUM AUTISTIKGANGGUAN OBSESIF KOMPULSIFFOBIA SEKOLAH pada ANAKSoestiantoro.D November 2007

BEBERAPA KENDALA :

*ketidak-patuhan makan obat *mahalnya neuroleptik atipikal yang belum ada generiknya *jenis yang murah/terutama gol.tipikal biasanya ada ketidak-nyamanan *skizofrenia & gangguan bipolar kadang sulit dibedakan sehingga sulit untuk menentukan jenis obat

Sindrom Metabolik

Definisi: Satu kelompok faktor-faktor risiko terkena CVD pada seseorang: -Obesitas sentral -Dysglicemia -Dyslipidemia -Hypertensi -Mikroalbuminuria -Faktor-faktor prothrombotik lain

Risk factors/profile for the developmentof cardiovascular & metabolic disorders

*Medical factors: -obesity,dyslipidemia,hypertension, smoking, hyperglycemia, diabetes.*Behavioral factors: -poor diet, smoking, physical inactivity, high stress.*Genetic factors: -ethnicity, family history of metabolic or cardiovascular disease.

AHA/NHLBI: The Metabolic SyndromeDiagnosis is established when >3 of these risk factors are presentGrundy et al., Circulation 2005; 112: 2735-52

Risk factors Defining levelWaist circumference*Men women >102 cm (>90 cm for Asian men) >88 cm (>85 cm for Asian women)Triglyceride** >150 mg/dL (>1.7 mmol/L)HDL-Cholesterol** men women 6.1 mmol/L)* Some US adults of non-Asian origin with marginal increases should benefit from lifestyle changes. ** or on drug therapy for the risk factor

Beberapa Faktor Risiko yang Masih Dapat Dimodifikasi Akibat Penggunaan Psikotropik *Overweight / Obesity *Insulin resistance *Diabetes/dysglycemia *DyslipidemiaNewcomer JW. CNS Drugs 2005;19(Supp 1):1.93.

Insulin ResistanceInadequate Insulin ResponseCompensatoryHyperinsulinemiaType 2 DiabetesInsulin Resistance SyndromeRetinopathyNephropathyNeuropathy

HypertensionPolycystic OvarianSyndromeNon-Alcoholic FattyLiver DiseaseCancerSleep Breathing Disorder

Cardio-vascularDisease(CVD)

Steinberg HO, Baron AD. Diabetologia. 2002;45:623-634.Caballero AE. Obesity Res. 2003;11:1278-1289.Reaven GM. Diabetes. 1988;37:1595-1607.

Beberapa Anjuran

Kesehatan fisik harus diperhatikan dan dicatat adanya:Gangguan endokrine ( Diabetes, Hyper- prolaktinemia ) Faktor risiko CV ( TD, Kadar bbrp.Lipid )Efek samping medikasiFaktor gaya hidup ( Merokok dsb )

Beberapa Anjuran-2

Bila pada pemakaian antipsikotik atipik BB naik terus/ ada diabetes, maka pasien haruslah dipantau dan/ atau diubah jenisnya (atipikal/tipikal) Selalu dipantau/catat ( respon klinik, efek samping, kepuasan si pemakai)Bila pasien puas dengan medikasi yang diberikan, tak perlu diubah lagi

SIMPULAN-1

*Sebelum pemakaian SGA waspadai akan adanya gangguan metabolik dan faktor risiko

*Pada pemilihan SGA haruslah pertimbangkan risiko metabolik dari obat & juga profil pasien

*Sebaiknya memakai SGA dengan risiko paling rendah dan ekonomis

SIMPULAN-2

*Prediabetes,diabetes,hyperlipidemia dan obesitas harus sering dipantau pada beberapa bulan pada awal pemberian, bila ada harus diatasi segera, penanganan selanjutnya adalah merubah obat dengan risiko lebih rendah

*Diperlukan informasi ke pasien /keluarga dan kerjasama dengan Bagian Penyakit Dalam

TERIMAKASIH

**Low EPS risk: the essence of atypicalityAs an atypical antipsychotic, Seroquel is characterised by being at least as effective as standard antipsychotics, with a much lower risk of extrapyramidal symptoms (EPS). The relative lack of EPS with atypical antipsychotics may have a favourable effect on cognition, adherence, negative symptoms, motor side-effects, tardive dyskinesia (TD) and patients subjective experience of treatment [1].Reference1. Jibson MD, Tandon R. J Psychiatr Res 1998; 32: 215-228.Adverse consequences of prolactin elevationHyperprolactinaemia is a common side effect of treatment with many antipsychotics, particularly the conventional agents [1].Elevated prolactin levels may play an important role in various pathological states, both directly, or via other mechanisms. These include: osteoporosis (due to induced hypoestrogenism and the resulting effect on bone material density); cardiovascular disorders (due to hypoestrogenaemia); breast cancer (possibly linked to hyperprolactinaemia); galactorrhoea and sexual disorders (including reduced libido, erectile dysfunction and anorgasmia) [1].Reference1. Halbreich U et al. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (Suppl 1): 53-67.