8-4-6s

7/29/2019 8-4-6s

1/5

115

Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007 Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007: 115 - 119

Gejala gangguan autistik mulai terlihat sebelumanak berusia 3 tahun, terdiri dari gangguaninteraksi, komunikasi, dan perilaku. Diagnosis

gangguan autistik ditegakkan berdasarkan kriteriaDiagnostic and Statistical Manual of Mental DisordersatauDSM-IV. Etiologi gangguan autistik yang tepat belumdiketahui dan mungkin bersifat multifaktorial. Beberapafaktor yang banyak diteliti adalah faktor genetik,neuroanatomi, dan neurotransmiter. Di antara beberapaneurotransmiter, serotonin atau 5-hydroxytryptamine(5-HT) merupakan neurotransmiter yang paling seringditeliti, karena berbagai penelitian secara konsistenmenunjukkan adanya hiperserotonemia pada sebagianbesar anak dengan gangguan autistik. Hal tersebutmenimbulkan berbagai pertanyaan mengenai kadar dan

fungsi serotonin di dalam otak. Apakah kadar serotonindi otak juga tinggi atau bahkan lebih rendah? Apakah

gangguan serotonin di otak merupakan penyebab darigangguan autistik? Mengapa terjadi gangguan serotonindi otak? Makalah ini akan membahas mengenai

penelitian terakhir mengenai peran serotonin padagangguan autistik.

Serotonin

Sintesis, metabolisme dan ekskresi serotonin

Serotonin atau 5-hidroksitriptamin (5-HT) berasal daritriptofan di dalam makanan. Triptofan mengalamihidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP),kemudian mengalami dekarbosilasi menjadi 5-HT.2

Serotonin tersebar di seluruh tubuh, terutama disaluran cerna, trombosit dan otak.

Bebagai organ tersebut mempunyai reseptor serotonin,dengan subtipe yang berbeda-beda tergantung organtempat ia berada dan fungsi organ tersebut. Terdapat tujuhsubtipe reseptor serotonin2,4,5 Di antara ketujuh reseptortersebut, 5HT1A merupakan reseptor yang paling banyakditeliti pada anak dengan gangguan autistik.

Peran Serotonin pada Anak dengan Gangguan AutistikPeran Serotonin pada Anak dengan Gangguan AutistikPeran Serotonin pada Anak dengan Gangguan AutistikPeran Serotonin pada Anak dengan Gangguan AutistikPeran Serotonin pada Anak dengan Gangguan Autistik

Hardiono D. PusponegoroDivisi Neurologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta

Abstrak.Abstrak.Abstrak.Abstrak.Abstrak. Gangguan interaksi, komunikasi, dan perilaku merupakan gejala gangguanautistic pada anak. Pada umumnya terjadi pada umur sebelum umur 3 tahun. Diagnosisgangguan autistic ditegakkan berdasarkan DSM-IV (diagnostic and statistical manualof mental disorders). Penyebab gangguan autistik yang tepat belum diketahui danmungkin multifaktor. Penelitian terakhir banyak membahas mengenai neurotransmiter,serotonin, dan 5-hydroxytryptamine (5-HT). Dalam darah perifer ditemukanplatelethyperserotonemia, dan di otak dijumpai gangguan sistesis serotonin otak menyeluruhatau fokal. Namun belum diketahui dengan pasti apakah platelet hyperserotonemia

pascanatal menyebabkan penurunan serotonin otak atau gangguan serotonin otak terjadisangat dini sebelum dijumpaiplatelet hyperserotonemia.

Kata kunci:serotin, autistik, DSM-IV

Alamat korespondensi:Dr. Hardiono D Pusponegoro, SpA(K).

Divisi Neurologi. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM, Jl.

Salemba 6, Jakarta 10430.

Telpon 021-3149161, Fax. 021-3913982.

7/29/2019 8-4-6s

2/5

116

Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007

Selain mempunyai reseptor serotonin, dinding ususdan trombosit juga mempunyai mekanisme transferyang disebut sebagai Serotonin Transporter(SERT) untukmengambil atau melepas serotonin sesuai kebutuhan.3,5

Serotonin mengalami deaminasi oksidatif oleh

MAO menjadi 5-hidroksiindol-asetaldehid, yangkemudian akan dioksidasi lagi menjadi asam 5-hidroksi-indol-asetat (5-HIAA) oleh enzim aldehiddehidrogenase. Asam 5-HIAA sebagai metabolit utamadiekskresi ke dalam urin.4,6

Serotonin dalam trombosit

Serotonin dalam darah yang disebut sebagai serotoninperifer merupakan produksi sel enterokromafin dindingusus.2 Sebagian di antaranya bekerja sebagai neuro-transmiter di sistem saraf usus, sedangkan sebagian lepas

ke dalam darah. Di dalam darah, sebagian besar diambiloleh trombosit menjadiplatelet serotonin,4,6,7 sedangkansisanya beredar bebas dalam plasma disebut sebagaifree-serotonin.7,8 Sel enterokromafin dapat memantau kadarserotonin dalam darah dan melepaskan serotonin sesuaikebutuhan, kemungkinan melalui mekanisme SERT.3,5

Serotonin dalam otak

Serotonin dalam otak disebut sebagai serotonin sentral.Pada otak manusia, saraf serotonergik pertama kaliditemukan pada usia kehamilan lima minggu dan

meningkat secara cepat sampai minggu ke-10 kehamilan.4

Pada minggu ke-15 kehamilan, sel saraf serotonergiksudah terintegrasi dalam berbagai struktur otak.4

Sel saraf serotonergik mempunyai cekungan, didalamnya berisi banyak organ Golgi dan mikrokanalikuli.Di dalam vesikel, terdapat enzim triptofan hidroksilasedan asam amino aromatik dekarboksilase, yang pentingbagi sintesis serotonin dari triptofan. Selain itu adaberbagai enzim neuropeptida lain misalnya substansi Pdan lain-lain.2 Dendrit dan akson dari sel sarafserotonergik berhubungan luas dengan berbagai sel saraflain, bahkan dengan struktur non-saraf misalnya

pembuluh darah dan ventrikel.2

Di dekat sel saraf serotonergik terdapat astrosityang mengandung sejenis protein yang disebutsebagai S-100.4 Protein S-100 berfungsi untukmengembangkan saraf serotonergik. Sel astrosit inibanyak ditemukan pada anak, jumlahnya semakinberkurang pada orang dewasa.2

Sel saraf serotonergik mampu mengatur per-

kembangannya sendiri, suatu fenomena yangdisebut dengan autoregulasi atau negative feedback.2

Kemampuan menstimulasi perkembangannyasendiri diperantarai melalui pelepasan faktor tropikS-100. Bila kadar serotonin cukup, ia mengurangi

produksi S-100 sehinga mampu menghambatpertumbuhan terminal serotonergik. Hal iniberfungsi sebagai umpan balik negatif untukmencegah pertumbuhan berlebihan terminalserotonergik. Demikian pula, pemberian berbagaibahan yang meningkatkan serotonin misalnyakokain atau MAO inhibitor dapat menginhibisilepasnya protein S-100, sehingga menyebabkanberkurangnya terminal saraf serotonergik.4

Kadar serotonin di otak sangat tinggi pada duatahun pertama kehidupan, lalu menurun dan mencapaikadar dewasa pada umur 5 tahun.4 Pemeriksaan dengan

PET scan dengan menggunakan [11C]AMT mem-buktikan bahwa kapasitas sintesis serotonin otak anaknormal lebih dari 200% dibandingkan orang dewasanormal, kemudian menurun mencapai kadar dewasapada usia 5 tahun.9 Dengan demikian, pengaruhserotonin sangat nyata pada awal kehidupan, suatuperiode kritis dari perkembangan otak.9

Sel saraf serotonergik bersifat sangat plastis.Kerusakan akan segera disusul dengan terbentuknyapercabangan baru disertai pulihnya fungsi yangterganggu. Percabangan baru juga bisa berasal dari sarafserotonergik yang berdekatan. Hal ini disebabkan

adanya protein S-100.2

Fungsi serotonin di dalam otak

Di dalam otak, serotonin mempunyai 2 fungsi.Pada orang dewasa, serotonin berfungsi sebagaineurotransmiter, sedangkan pada anak kecilberfungsi sebagai pengatur perkembangan otak.4,6

Serotonin sebagai neurotransmiter

Neurotransmiter serotonin disintesis oleh sel sarafserotonergik presinaps, disimpan dalam vesikel, kemudiandilepaskan melalui celah sinaps. Pada membran post-sinaps, serotonin berikatan dengan reseptor yang spesifik.Setelah digunakan sebagai neurotransmiter, serotonindalam sinaps diambil kembali oleh suatu sistem transpormembran yang spesifik, dan disimpan kembali dalamvesikel saraf pre-sinaps.2

7/29/2019 8-4-6s

3/5

117


Pada orang dewasa, hilangnya saraf serotonergikmenyebabkan hilangnya sinaps dan penurunan kadarS-100. Sel saraf kembali menjadi imatur dan tidakdapat berfungsi kembali. Kekurangan neurotransmiterserotonin menyebabkan berbagai gejala perilaku dan

perubahan biologis, misalnya agresi, kesulitan belajar,perubahan fungsi seksual, gangguan atensi, perubahannafsu makan, gangguan irama pernapasan, gangguantidur, gangguan sekresi steroid, dan aliran darah.2

Berbagai gangguan psikiatrik juga dapat timbulmisalnya depresi, skizoprenia, sindrom Down,

Alzheimer, gangguan autistik, ADHD dan lain-lain.

Serotonin sebagai pengatur perkembanganotak

Selama kehamilan, serotonin sampai di organ target

sangat cepat, mendahului neurotransmiter lain.4Serotonin bersifat membantu perkembangan sel target(trofik),2,4 menentukan pembentukan dan penam-bahan dendrit, sinaptogenesis, neurogenesis danorganisasi korteks.4,6 Proses ini juga memerlukanprotein S-100. Tidak adanya serotonin menyebabkangangguan maturasi neuron target dan gangguanpembentukan dendrit dan sinaps. Hilangnya serotoninpada periode awal perkembangan fetus tikus me-nyebabkan pengurangan permanen jumlah neuron dihipokampus dan korteks otak tikus dewasa.4,6

Telah diketahui bahwa berbagai faktor genetik,

lingkungan dan toksin dapat mempengaruhi per-kembangan anak. Sangat menarik bahwa faktor tersebut

juga dapat mempengaruhi pembentukan serotonin.Telah dilaporkan bahwa kadar serotonin dapat menurunkarena infeksi virus, malnutrisi, isolasi sosial, hipoksia,stress dan beberapa macam obat misalnya kokain,alkohol, dan nikotin.4 Jadi, dapat disimpulkan bahwaberbagai penyakit gangguan perkembangan dapatdisebabkan oleh hal-hal tersebut melalui serotonin.

Serotonin pada gangguan autistik

Platelet hyperserotonemia

Berbagai penelitian melaporkan peningkatan plateletserotonin sebanyak 50-70% pada gangguan autistikdibandingkan anak normal, anak dengan retardasimental atau anak dengan epilepsi. Keadaan ini disebutsebagai platelet hyperserotonemia.7,10-14

Sawar darah otak baru menjadi sempurna saatanak berumur 1-2 tahun.4,6 Akibatnya, serotonindalam darah atau trombosit yang tinggi dapat masukke dalam otak sebelum naka berumur 1-2 tahun.6

Suatu hipotesis menyatakan bahwa hiperserotonemia

menyebabkan umpan balik negatif di otak, danmenyebabkan hilangnya terminal serotonergik.4 Berbagaidata penelitian menyokong hal ini, misalnya 1) perbaikangejala gangguan autistik setelah anak mendapat obat yangmeningkatkan serotonin,15 2) peningkatan insidensgangguan autistik bila ibu menggunakan kokain ataualkohol,16 3) penelitian PET scan yang menunjukkanbahwa salah satu bagian otak menunjukkan peningkatanserotonin sedangkan bagian lain menunjukkan penurunanserotonin,17 dan 4) penelitian terhadap tikus yangmemperlihatkan bahwa tikus yang dibuat menjadihiperserotonemia akan mengalami hilangnya terminal

serotonergik di hipokampus dan korteks serebri sertamenunjukkan gejala-gejala autisme.4

Serotonin dalam plasma platelet-free(free-serotonin)

Ada peneliti lain yang beranggapan bahwa serotoninyang terikat pada trombosit tidak dapat melalui sawardarah-otak, sehingga dilakukan penelitian terhadapserotonin plasma ataufree-serotonin. Kadarfree-serotoninadalah 1/100 dari kadar platelet serotonin.18 Ternyata,kadar free-serotonin anak yang mengalami gangguan

autistik tidak berbeda dengan saudara sekandung danayah.18 Hasil penelitian ini menimbulkan dugaan bahwapeningkatan serotonin pada anak dengan gangguanautistik disebabkan platelet serotonin, bukan free-serotonin.18

Pemeriksaan serotonin otak dengan PET

Sintesis serotonin di otak dapat diperiksa menggunakanpositron emission tomography(PET) scan. Chugani dkk17

melakukan penelitian dengan mengevaluasi kemampuansintesis serotonin otak secara in vivo mengunakan analog

triptofan -C methyl-L-tryptophan (AMT) sebagaipelacak. Pada penelitian ini ditemukan adanya asimetrisintesis serotonin pada 7 anak laki-laki dengan gangguanautistik berumur 4-11 tahun.17 Penurunan akumulasi[11C]AMT terlihat di korteks frontal kiri dan talamuskiri pada 5 anak, disertai peningkatan [11C]AMT dinukleus dentatus serebelum kanan. Pada 2 anak sisanya,akumulasi [11C]AMT menurun di korteks frontal kanan

7/29/2019 8-4-6s

4/5

118


dan talamus kanan, dan meningkat di nukleus dentatuskiri. Ketiga daerah tersebut berhubungan melalui jarasdentato-talamo-kortikal. Jaras ini juga melibatkan korteksprefrontal, area Broca, korteks motor, dan motorsuplemen. Gangguan sintesis serotonin pada jaras otak

yang penting untuk produksi bahasa dan integrasi sensorisakan mengganggu fungsi produksi bahasa dan integrasisensoris.17

Positron emission tomography (PET) scan denganmenggunakan [11C]AMT dapat pula digunakanuntuk menilai kapasitas sintesis serotonin otak secarakeseluruhan. Pada anak dengan gangguan autistikkapasitas sintesis serotonin otak meningkat secaraperlahan mulai umur 2 tahun sampai mencapai kadar1,5 kali orang dewasa pada umur 15 tahun.9 Nilaiini jauh lebih rendah dibandingkan anak yang tidakmenderita gangguan autistik.9 Data tersebut

menunjukkan bahwa anak normal membutuhkansintesis serotonin otak yang sangat tinggi di awalkehidupan. Hal ini terganggu pada anak gangguanautistik.9

Penelitian lain pada 117 anak dengan gangguanautistik berumur 2-15 tahun menggunakan [11C]AMTPET menunjukkan adanya gangguan sintesis serotoninkorteks serebri.19 Sebanyak 90% anak menunjukkangangguan di korteks lobus frontal, dan meluas ke lobustemporal, parietal dan oksipital pada sebagian anak.

Anak dengan gangguan autistik dengan penurunanambilan [11C]AMT korteks kiri memperlihatkan angka

kejadian gangguan berbahasa yang lebih berat,sedangkan anak gangguan autistik dengan penurunanambilan [11C]AMT korteks kanan memperlihatkanangka kejadian lebih tinggi dari tidak adanya preferensitangan kanan.20

Penelitian-penelitian tersebut memperlihatkanbahwa terdapat dua jenis abnormalitas sintesisserotonin otak yaitu penurunan sintesis serotoninotak secara keseluruhan dan penurunan sintesisserotonin secara fokal pada anak dengan gangguanautistik.17

Penelitian kadar serotonin pada ibu

Suatu penelitian membandingkan kadar serotonin ibudari anak dengan gangguan autistik dan ibu dari anaknormal. Kadar free-serotonin ibu dari anak dengangangguan autistik lebih rendah secara bermaknadibandingkan dengan ibu dari anak normal.8 Ditemukanpula korelasi yang positif antara kadarfree-serotonin ibu

dan anak dengan gangguan autistik, tetapi tidak dengankadar pada ayah dan saudara yang normal.8 Penelitianini membuka pandangan bahwa kadar serotonin padaibu yang rendah dapat menyebabkan gangguan autistikpada anak sejak dalam kandungan.

Penelitian pada binatang

Kahne dkk.21 memberikan agonis serotonin pada tikushamil dari usia kehamilan 12- 20 hari. Ternyata terjadipenurunan jumlah terminal saraf serotonergik dihipokampus dan korteks dan perubahan reseptorserotonin pada anak tikus. Anak tikus memperlihatkanperubahan tingkah laku berupa reaktifitas yang berlebihanterhadap stimulus sensoris dan taktil, kurangnya vokalisasiketika mereka dipisahkan dari induknya dan adanyapenurunan pada tugas-tugas spontan. Penelitian ini

memperlihatkan bahwa pemberian agonis serotonin padaperiode prenatal menyebabkan lahirnya anak tikus denganperilaku seperti gangguan autistik. Penelitian inikontradiktif dengan hasil penelitian yang melaporkanbahwa kadar serotonin ibu dari anak dengan gangguanautistik lebih rendah dibandingkan kontrol.8

Namun, peran serotonin terhadap terjadinyagangguan autistik tidak sesederhana seperti yang telahditerangkan di atas. Platelet serotonin merupakan produkdari sel enterokromafin usus. Penelitian pada tikus 5-HT1Areceptor knock-outmenunjukkan bahwa: (1) tikusberumur 3 hari memperlihatkan pengurangan 8% dari

serotonin otak disertai platelet serotonin yang normal,(2) setelah berumur 2 minggu, terlihat serotonin otakyang normal disertaiplatelet hyperserotonemia.7 Hal inimenunjukkan bahwa serotonin otak tergangu lebihdahulu sebelum terjadinyaplatelet hyperserotonemiadangangguan otak bukan disebabkan platelet hyper-serotonemia. Janusonis3 berpendapat ada penyebabtertentu yang menyebabkan platelet hyperserotonemiasekaligus merubah kadar serotonin di otak.7 Perubahankadar serotonin otak sudah berhenti saat dini, sedangkan

platelet hyperserotonemia masih berlangsung terus.3

Faktor tersebut yang belum diketahui sampai sekarang.

Kesimpulan

Sampai sekarang belum ada petanda biologis spesifikuntuk membantu mencari penyebab gangguanautistik. Pada anak dengan gangguan autistikditemukan adanya abnormalitas serotonin baik

7/29/2019 8-4-6s

5/5

119


dalam darah tepi maupun otak. Pada darah tepiditemukan adanyaplatelet hyperser ot onemia,sedangkan pada otak ditemukan gangguan sintesisserotonin otak baik secara keseluruhan maupunfokal. Ganguan tersebut dapat berupa rendahnya

sintesis serotonin, atau serotonin berlebihan yangakhirnya akan mengurangi jumlah terminalserotonergik melalui mekanisme negative-feedback.Belum diketahui dengan pasti apakah pl at el ethyperserotonemia pascanatal sampai anak berumur2 tahun menyebabkan penurunan serotonin otak,atau gangguan serotonin otak terjadi sangat dinisebelum terlihatnyaplatelet hiperserotonemia.

Daftar Pustaka

1. American Pediatric Association. Disorders usually firstdiagnosed in infancy, childhood, or adolescence. Dalam:

Diagnostic and statistical manual of mental disorders:

DSM IV-TR. Edisi ke-4. Washington DC: RR

Donnelley & Sons Co 2000. h. 59-64.

2. Azmitia EC. Serotonin neurons, neuroplasticity, and

homeostasis of neural tissue. Neuropsychopharmacology

1999; 21:33S-45S.

3. Janusonis S. Statistical distribution of blood serotonin

as a predictor of early brain abnormalities. Theoretical

Biology and Medical Modelling 2005; 2: 27-43.

4. Whitaker-Azmitia PM. Serotonin and brain develop-

ment: Role in human developmental diseases. Brain Res

Bull 2001; 56:479-48.

5. Gershon M. Review article: Serotonin receptors and

transporters - roles in normal and abnormal gas-

trointestinal motility. Alimentary Pharmacol Ther

2004; 20:3-14.

6. Witaker-Azmitia PM. Behavioral and cellular conse-

quences of increasing serotonergic activity during brain

development: a role in autism? Int J Dev Neurosci 2005;

23:75-83.

7. Janusonis S, Anderson GM, Shifrovich I, Rakie P. On-

togeny of brain and blood serotonin levels in 5-HT1A

receptor knockout mice: Potential relevance to the neu-

robiology of autism. in press.

8. Connors SL, Matteson KJ, Sega GA, Lozzio CB, Caroll

RC, Zimmerman AW. Plasma serotonin in autism.

Pediatr. Neurol. 2006; 35:182-6.

9. Chugani DC, Muzik O, Behen M, Rothermel R, Janisse

JJ, Lee J, Chugani HT. Developmental changes in brain

serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic

children. Ann Neurol 1999; 45:287-295.

10. Cook EH Jr. AR, Anderson GM, Berry-Kravis EM, Yan

SY, Yeoh HC, Sklena PJ, Charak DA, Leventhal BL. Plate-

let serotonin studies in hyperserotonemic relatives of chil-

dren with autistic disorder. Life Sci. 1993; 52:2005-15.

11. Anderson GM, Freedman DX, Cohen DJ, Volkmar FR,Holder EL, McPhedran P, et al. Whole blood serotonin

in autistic and normal subjects. J. Child Psychol.

Psychiatr 1987; 28:885-900.

12. McBride PA, Anderson GM, Hertzig ME, Snow ME,

Thompson SM, Khait VD, et al. Effects of diagnosis,

race, and puberty on platelet serotonin levels in autism

and mental retardation. J Am Acad Child Adolesc Psy-

chiatry 1998; 37:767-76.

13. Mulder EJ, Anderson GM, Kema IP, deBildt A, vanLang

NDJ, denBoer J, Minderaa RB. Platelet Serotonin Lev-

els in Pervasive Developmental Disorders and Mental

Retardation: Diagnostic Group Differences, Within-Group Distribution, and Behavioral Correlates. J. Am.

Acad. Child Adolesc. Psychiat 2004; 43:491-9.

14. Singh VK, Warren R. Hyperserotonemia and serotonin

receptor antibodies in children with autism but not

mental retardation. Biol Psychiatry 1997; 41:753-5.

15. McDougle CJ, Kresch LE, Posey DJ. Repetitive thoughts

and behavior in pervasive developmental disorders: treat-

ment with serotonin reuptake inhibitors. J. Autism Dev.

Disord. 2000; 30:427-35.

16. Davis E, Fennoy L, Laraque D, Kanem N, Brown G,

Mitchell J. Autism and developmental abnormalities in

children with perinatal cocaine exposure. J. Natl. Med.

Assoc. 1992; 84:315-9.

17. Chugani DC, Muzik O, Rothermel R, Behen M,

Chakraborty P, Mangner T. Altered serotonin synthesis

in the dentatothalamocortical pathway in autistic boys.

Ann Neurol 1997; 42:666-9.

18. Cook EH Jr., Leventhal BL, Freedman DX. Free sero-

tonin in plasma; Autistic children and their first-degree

relatives. Biol Psychiatry 1988; 24:488-91.

19. Chandana SR, Behen ME, Juhasz C, Muzik O,

Rothermel RD, Mangner TJ, et al. Significance of ab-

normalities in developmental trajectory and asymmetry

of cortical serotonin synthesis in autism. Int J Dev

Neurosci 2005; 23:171-82.

20. Chugani DC. Serotonin in autism and pediatric epilep-

sies. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004; 10:112-6.

21. Kahne D TA, Borella A, Shapiro L, Johnstone F, Wei H.

Behavioral and magnetic resonance spectroscopic stud-

ies in the rat hyperserotonemic model of autism. 2002;

75:403-10.

8-4-6s

Documents