KOMPLEMEN

6.1. PENDAHULUAN

Definisi: Komplemen, adalah senyawa yang mampu melisis sel yang diselimuti Ab, labil panas (rusak, jika dipanaskan pada suhu 56C, selama 30

menit).

Protein Sistem Komplemen Protein sistem komplemen terdiri dari lebih 25 protein yang berbeda (Tabel 1),

diproduksi jaringan dan sel yang berbeda, termasuk hepatosit, makrofag dan sel

epitel gut. Protein-protein ini diaktifkan oleh bermacam-macam agen dan aktivasi

mereka terbentuk dalam kaskade yang menyebabkan lisis. Sebagai akibat,

dengan tidak adanya salah satu dari kornponen dalam kaskade, dapat

mengganggu kaskade dan hasil akhir reaksi tersebut.

Tabel 1 : Protein Sistem Komplemen

Kaskade klasik Kaskade lektin Kaskade alternatif Kaskade lisis

Protein

fungsional:

Clqrs

C2

C3

C4

Protein kontrol :

Cl-INH

C4-BP

Mannan binding

Protein (MBP)

Mannan-associated

Serine protease

(MSAP, MASP2)

C3, Faktor B & D*,

Faktor Properdin

Fator I*, Faktor

H, DAF, CR1

C5

C6

C7

C8

C9

Protein S

BAB 6

Aktivasi Kaskade Komplemen Aktivasi komplemeji dapat dibagi menjadi 4 kaskade :

1. Kaskade Klasik

2. Kaskade Lektin

3. Kaskade Alteraatif

4. Kaskade Lisis

Kaskade 1 dan 2, menyebabkan aktivasi C5 convertase, yang menghasilkan

protein pecahan komplemen C5b, penting untuk aktivasi kaskade penyerang

membran.

6.2. KASKADE KLASIK Kaskade klasik (Gambar 1), pada keadaan normal memerlukan kompleks Ag-Ab,

protein komplemen Cl, C4, C2, C3 dan kation Ca+ and Mg++

Aktivasi Cl Ikatan Clqrs (kompleks tergantung Ca), terdapat dalam serum normal, dengan

kompleks Ag-Ab menghasilkan autokatalisis Clr. Clr memecah Cls dan

pecahannya menjadi suatu enzim (C4-C2 convertase) yang mampu memecah

C4 maupun C2.

Gambar 1 : Kaskade Klasik Sistem Komplemen

Aktivasi C4 dan C2 (terbentuknya C3 convertase): Cls yang aktif memecah C4 menjadi C4a dan C4b.

C4b mengikat partikel antigen atau membran sel, sedangkan C4a tetap sebagai

peptida aktif biologik pada sisi reaksi. C4b yang mengikat C2 yang mudah

dipengaruhi Cls dan dipecah menjadi C2a dan C2b.

C2a tetap sebagai kompleks dengan C4b., sedangkan C2b dilepas ke dalam

lingkungan mikro.

Kompleks C4b2a dikenal sebagai C3 convertase dan C2a merupakan bagian

enzim.

Aktivasi C3 (terbentuknya C5 convertase): C3 convertase, dengan adanya

Mg++, memecah C3 menjadi C3a dan C3b.

C3b terikat pada membran, membentuk kompleks C4b2a3b, sedangkan C3a

tetap berada dalam lingkungan mikro. Kompleks C4b2a3b, berfungsi sebagai C5

convertase yang memecah C5 menjadi C5a dan C5b.

Terbentuknya C5 convertase ini, menandai akhir dari kaskade klasik.

6.3. KASKADE LEKTIN Adanya kaskade lektin, aktivasi C4 dapat dicapai tanpa partisipasi

antibodi dan Cl (Gambar 2). Kaskade ini diinisiasi oleh 3 protein, yaitu : MBL

(mannan-binding lectin), juga dikenal sebagai MBP(mannan-binding protein),

yang berinteraksi dengan dua mannan-binding lectin-associated serine proteases

(MASP dan MADSP2) yang analog dengan Clr dan Cls.

Interaksi ini menghasilkan kompleks yang analog dengan Clqrs dan

menyebabkan aktivasi kaskade klasik yang tidak tergantung antibodi.

Clq juga mengikat beberapa agen, misalnya beberapa retrovirus, mikoplasma,

asam poli-inosinat dan agregat IgG dan menginisiasi kaskade klasik.

Gambar 2 : Kaskade Lektin

6.4. KASKADE ALTERNATIF Kaskade alternatif dimulai dengan aktivasi C3 dan memerlukan faktor B

dan Mg, yang kesemuanya terdapat dalam serum normal.

Aktivasi Spontan C3: suatu molekul metastabil seperti C3b (C3i) dihasilkan oleh adanya hidrolisis lambat dari C3 native. C3i mengikat faktor B yang dipecah oleh

faktor D untuk menghasilkan C3iBb. Kompleks C3iBb memecah C3 menjadi C3a

dan C3b (Gambar 3).

C3b mengikat factor B, yang juga dipecah lagi oleh faktor D untuk menghasilkan

C3bBb (C3 convertase).

C3 convertase (juga dihasilkan dari kaskade klasik : C4b2a ) apabila tidak

diaktifkan akan meneruskan aksinya pada C3 dan menyebabkan deplesi total

C3.

Gambar 3 : Aktivasi Spontan C3

Pengaturan Normal C3 convertase: C3b, dalam fase cairan, mempunyai kehidupan yang pendek, kecuali menemukan membran atau sel sebagai

penstabil yang cocok. (aktivator C3). Dengan tidak adanya patogen eksogenus,

C3b akan mengikat dengan cepat sel darah merah autologus melalui reseptor

C3b, CR1 pada sisi yang dekat dengan DAF ( mencegah adanya pengikatan

faktor B). Ikatan dengan CR1 juga membuat C3b mudah dipengaruhi oleh faktor I

(Gambar 4) yang memecahnya ke dalam beberapa fragmen (iC3b, C3d, C3e).

Gambar 4 : Pengaturan Aktivasi C3 oleh CR1

C4b, yang dihasilkan dari kaskade klasik, juga diatur oleh DAF, CR1 dan faktor I

(Gambar 5).

Adanya kemsakan atau kekurangan DAF dapat menyebabkan Lisis sel dan

anemia, yang akan menyebabkan tidak adanya aktivasi komplemen lebih lanjut

dan menyebabkan kaskade penyerangan membrane dan lisi sel.

Gambar 5 : Pengaturan Aktivasi C3 oleh DAF

Protein serum yang lain, faktor H, dapat memindahkan faktor B dan mengikat C3b. Dcatan faktor H tersebut menyebabkan C3b mudah dipengaruhi faktor I

(lihat Gambar 4).

C3 convertase yang dihasilkan kaskade klasik juga diatur oleh faktor DAF, CR1

dan factor I dengan cara yang mirip. Bedanya hanya bahwa protein yang

mengikat C4b (C4b-BP, bukan faktor H) yang membuat mudah dipengaruhi

faktor I.

Keadaan yang disebabkan oleh adanya defisiensi faktor I (atau faktor H) mengakibatkan aktivasi C3 tidak terkontrol dan menjadi penyebab utama

defisiensi C3 yang dapat diturunkan (diwariskan).

Stabilisasi C3 convertase: Bakteri tertentu atau produknya (peptidoglikan, polisakarida dll) menyediakan aktivator permukaan untuk C3b. Jadi, C3b yang

terikat pada permukaan seperti itu relatif resisten terhadap aksi dari faktor I

(Gambar 6). Bahkan C3bBb yang terikat pada membran terdisosiasi dengan

cepatnya. Akan tetapi, ikatan dengan protein yang lain, properdin, menstabilkan

kompleks ini. Hal ini yang mendasari alasan, bahwa kaskade alternatif juga

dinamakan kaskade properdin.

Gambar 6 : Stabilisasi C3 convertase

Terbentuknya C5 convertase : C3 convertase yang stabil memecah lebih banyak C3 dan menghasilkan kompleks C3bBb3b (analog dengan C4b2a3b dari

kaskade klasik), dan C5 convertase yang dihasilkan, memecah C5 menjadi C5a

dan C5b (Gambar 6).

C5b menginisiasi kaskade penyerangan membran yang dapat menyebabkan lisis

sel. Sementara aktivasi kaskade C3 diinisiasi oleh mekanisme yang berbeda,

analog satu sama lain dan keduanya dapat menyebabkan lisis membran.

Kaskade alternatif menyediakan resistensi non spesifik terhadap infeksi tanpa

adanya partisipasi antibodi dan juga menyediakan garis pertahanan pertama

terhadap beberapa agen infeksi. Beberapa bakteri Gram - dan Gram +, virus

tertentu, parasit, sel darah merah heterologus, agregat Ig (khususnya, IgA) dan

beberapa protein yang lain dari kaskade alternatif (contohnya protease, produk

kaskade kloting ). Protein, yaitu cobra venom factor (CVF) telah dipelajari secara ekstensif kemampuannya mengaktivasi kaskade ini.

6.5. KASKADE LITIK

Kaskade litik (penyerang membran) melibatkan komponen C5, C6, C7, C8 dan

C9.

C5 convertase yang diturunkan dari kaskade klasik maupun alternatif memecah

C5 menjadi C5a dan C5b. C5b mengikat C6 dan selanjutnya C7 menghasilkan

kompleks C5b67 yang hidrofobik, yang menyerang dengan cepat membrane

plasma (Gambar 7)

Gambar 7 : Kaskase Litik

Kemudian, C3 terikat pada kompleks ini dan menyebabkan masuknya beberapa

molekul C9, terikat pada kompleks ini dan menyebabkan pembentukan pori-pori

pada membran dan menghasilkan lisis sel. Lisis target sel oleh kompleks

C5b6789 adalah non enzimatik dan dipercaya tergantung pada bentuk fisik

membran plasma. C5b67 dapat terikat juga pada membran sel manapun yang

mengakibatkan lisis sel. Tidak adanya diskriminasi seperti ini merusak sel yang

dekat, dicegah oleh protein S (vitronektin) yang mengikat kompleks C5b67 dan membloknya untuk tidak terikat pada sel tanpa diskriminasi, selain target utama.

6.6. PRODUK AKTIF BIOLOGIK AKTIVASI KOMPLEMEN Aktivasi komplemen menghasilkan produk yang mempunyai beberapa aktivitas

biologik yang mendukung adanya resistensi anafilaksis dan inflamasi.

Produk kinin: C2b yang dihasilkan selama aktivasi komplemen kaskade klasik adalah prokinin yang menjadi aktif karena proses pengubahan enzimatik oleh

plasmin. Produk C2b yang berlebihan dicegah oleh aktivasi C2 yang dipengaruhi

oleh Cl inhibitor (Cl-INH) yang juga dikenal sebagai serpin, memindah Clqrs dari kompleks Clqrs (Gambar 8).

Defisiensi secara genetik Cl-INH menyebabkan adanya over produksi C2b dan

mengakibatkan terjadinya edema hereditari angioneurotik. Kondisi ini dapat diobati dengan Danasol yang meningkatkan produksi Cl-INH

atau dengan asam -amino kaproat yang menurunkan aktivitas plasmin.

Gambar 8 : Pengaturan Clrs (C4 convertase) oleh C1-INH

Tabel 2 : Sifat-sifat Biologik Produk Aktivasi Komplemen

Komponen Aktivitas Biologik Efek Kontrol

C2b (prokinin) Akumulasi cairan badan Edema Cl-INH

C3a

(anafilaktosin)

Degranulasi sel basofil

dan sel mast;

menyebabkan

permeabilitas vaskuler;

kontraksi otot polos

Anafilaksis Karboksi

peptide-B

(C3a-INA)

Menginduksi sel t

supresor

Imuno regulator

C3b dan

produknya

Opsonisasi; aktivasi

fagosit

Fagositosis Faktor H dan I

C4a

(anafilaktoksin)

Aktivasi sel mast dan

basofil; kontraksi otot

polos; meningkatkan

permeabilitas vaskuler

Anafilaksis

C3a-INA

C4b Opsonisasi Fagositosis C4-bp, faktor I

C5a

(anafilaktoksin;

faktor

khemotaktik)

Aktivasi sel basofil dan

mast dan sel mast

meningkatkan

permeabilitas vaskuler

Anafilaksis

C3a-INA

Khemotaksis; agregasi

neutrofil; stimulasi

metabolisme oksidatif

Inflamasi

Stimulasi pelepasan

leukotriene

Anafilaksis

tertunda

Induksi sel T helper Imunoregulator

C5b67 Khemotaksis; pelekatan

ke membran sel yang

lain

Inflamasi; lisis sel

Protein S

Anafilaktoksin: C4a, C3a dan C5a (meningkat karena adanya aktivitas kaskade komplemen) adalah anafilaktoksin yang menyebabkan degranulasi sel basofil / sel mast dan kontraksi otot polos. Efek peptida ini dikontrol oleh karboksi peptidase B (C3a-INA)

Faktor khemotaktik: C5a dan MAC (C5b67), keduanya adalah faktor khemotatik. C5a juga merupakan activator yang poten untuk neutrofil, basofil dan makrofag dan menyebabkan induksi molekul adesi pada sel indotelial vaskuler.

Opsonin: C3b dan C4b pada permukaan organisme melekat pada reseptor-C (CR1) pada sel fagosit dan mengakibatkan fagositosis.

Produk biologik aktif yang lain: Produk degradasi C3 (iC3b, C3d dan C3e) juga terikat pada sel yang berbeda oleh reseptor yang berbeda dan memodulasi

fangs! mereka.

6.7. KESIMPULAN Sistem komplemen mengambil bagian dalam produk biologik spesifik dan non

spesifik dan patofisiologik yang signifikan (Tabel 2). Ada beberapa defisiensi

genetik komponen komplemen, C3, yang paling serius dan fatal. Defisiensi

komplemen juga dijumpai dalam penyakit kompleks imun (misal SLE) dan

bakterial akut dan kronik, infeksi viral dan parasit.

Anda telah mempelajari: 1. Protein sistem komplemen

2. Perbedaan dan persamaan aktivasi C3 pada kaskade yang berbeda

3. Perbedaan yang signifikan pada kaskade yang berbeda dalam imunitas

spesifik dan inflamasi.

Tugas

a. Berikan jawaban dari pertanyaan-pertanyaan berikut

1. Komplemen diperlukan untuk apa saja dalam sistem imun?

2. Penderita SLE, menderita kekurangan protein komplemen apa

saja?

3. Sebutkan fungsi biologik fragmen C5a

4. Dalam sistem yang mana DAF mengatur aktivasi komplemen?

5. Apa pengaruh kompleks imun Ag-Ab pada pasien dengan

defisiensi C3?

b. Carilah melalui internet, publikasi ilmiah dalam bahasa yang ada

hubungannya dengan sistem komplemen, dan buatlah ringkasannya

dalam bahasa Inggris