MAKALAH ORAL BIOLOGY 4 RESPON HOST AGEN TERHADAP PENYAKIT PERIODONTAL Anggota Kelompok 3:

1. Annisa Anggita Putri(04121004018)2. Intan Permatasari

(04121004019)3. Victorsianus D K

(04121004020)4. Masayu Rizkika F

(04121004021)5. Ferianto

(04121004022)6. Cindy Hulwani

(04121004023)Dosen Pembimbing :

drg. Shanty Chairani, M.SiFAKULTAS KEDOKTERANPROGRAM STUDI KEDOKTERAN GIGIUNIVERSITAS SRIWIJAYA2014REAKSI IMUN HOST PADA PENYAKIT PERIODONTAL

Penyakit periodontal merupakan sebuah infeksi kronis bakteri yang mempengaruhi gingiva dan tulang pendukung gigi. Penyakit inflamasi kronis ini sebagai hasil dari respon bakteri pada lapisan biofilm gigi dan dapat terbatas pada jaringan gingiva dengan kerusakan jaringan minimal atau dapat berkembang menjadi kerusakan jaringan periodontal yang ekstrim dengan hilangnya perlekatan dan tulang alveolar.1 Oleh karena itu, ada sebuah konsep mengenai penyakit periodontal ini. Kehadiran bakteri patogen saja tidak cukup untuk menyebabkan periodontitis. Perkembangan penyakit ini terjadi karena kombinasi faktor, termasuk keberadaan bakteri periodontopatogen, sitokin proinflamasi tinggi, matriks metalloproteinase (MMP), prostaglandin E2 (PGE2), rendahnya tingkat sitokin anti-inflamasi termasuk inter-leukin-10 (IL-10), transforming growth factor (TGF-) dan inhibitor jaringan MMPs (TIMPs).1

Selanjutnya, kolonisasi yang sukses pada jaringan host merupakan kemampuan bakteri dalam menghindar dari mekanisme pertahanan host yang bertujuan untuk memusnahkan bakteri dari lingkungan periodontal. Proses kerusakan jaringan dari interaksi bakteri atau substansi bakteri dengan sel host, secara langsung maupun tidak langsung dapat mengakibatkan degradasi jaringan periodontal. Mekanisme Respon Host Agen terhadap Penyakit Periodontal

Patogenesis penyakit periodontal merupakan suatu proses inflamasi yang melibatkan respon imun alami dan imun dapatan(adaftif) . Sistem imun alami adalah suatu mekanisme yang paling awal memberikan perlindungan segera untuk melawan infeksi atau inflamasi. Sistem imun alami beraksi melalui perekrutan sel-sel imun, pengaktifan sistem komplemen, identifikasi dan penyingkiran zat-zat asing, dan pengaktifan sistem imun adaptif. Sel-sel fagosit, seperti polimorfonuklear neutrofil, monosit, dan makrofag yang merupakan sel-sel imun alami, memicu pelepasan mediator-mediator kimia seperti sitokin (tumor necrosis factor [TNF] dan Interleukin [IL]), yang mengaktifkan berbagai sistem seperti sistem komplemen dan respon fase akut.

Sistem imun adaptif membutuhkan waktu untuk mengenal antigen terlebih dahulu sebelum dapat memberikan responnya. Sel-selnya terdiri dari sel-sel limfosit T dan B. Sel makrofag sebagai sel Antigen Presenting Cell (APC) mempunyai molekul MHC klas II. Melalui MHC klas II, sel B akan menerima antigen, kemudian antigen ini disajikan ke permukaan sel untuk mengaktivasi sel T helper. Sel T helper akan menskresikan sitokin yang dapat menstimulasi sel B berproliferasi menjadi sel memori, selain itu juga mengaktifkan sel B untuk menghasilkan antibodi. Jika sitokin diproduksi secara tidak tepat akan terjadi destruksi atau penyakit progresif. Produksi sitokin yang tepat merupakan dasar untuk perkembangan perlindungan imun.

Dalam periodontitis, langkah awal dalam proses penyakit adalah kolonisasi dari jaringan periodontal oleh spesies patogen berupa pembentukan pelikel. Pelikel terdiri dari glikoprotein yang berasal dari saliva. Pelikel memiliki kandungan substrat yang membuat adanya perlekatan bakteri. Bakteri awal yang melekat dan merusakserta berkolonisasi pada permukaan gigi yang dilapisi pelikel yaitu didominasi oleh bakteri gram positif fakultatif seperti Actinomyces viscosus danStreptococcus sanguis. Perlekatan Actinomyces viscosus melalui fimbrae pada permukaan bakteri untuk menghasilkan protein kaya prolin pada pelikel. Bakteri grampositif yang berasal dari saliva menyebabkan adanya adhesi secara selektif dan tertempelpada pelikel serta memberikan peluang terjadinya kolonisasi dan pertumbuhan plaksupragingival diikuti kolonisasi bakteri dalam waktu yang singkat dan timbul radang pada gusi. Bertambahnya virulensi dan jumlah bakteri yang melekat pada pelikel (bakteri gram positifdan negatif) membuat PH di dalam mulut menjadi sangat asam ,karena bakteri memiliki sifat asidogenik (penghasil asam). Salah satu contoh produk yang dihasilkan yaituLipotechoic acid (LTA) dan peptidoglikan (PG) yang merupakan induktor sitokin..

Bakteri anaerob gram negatif juga berperan dalam jaringan krevikuler gingiva, terutama phorporymonas dan bakteriodes, yang akanberkoloni di permukaan akar gigidi daerahgaris gingiva dan poket periodontal .Bakteri gram negatif berperan besar dalam destruksi jaringan periodonsium sebagai contoh bakteri gram negatif menghasilkan lipopolisakarida (LPS) dan endotoksin sebagai produk bakterinya.

Gambar 1. Skema ilustrasi proses kunci dari interaksi host bakteri dalam penyakit periodontal. Interaksi dari bakteri atau antigen bakteri dengan jaringan host menyebabkan perekrutan neutrofil (panah putih), produksi antibodi (panah hitam), dan resorpsi tulang (panah abu-abu). Produksi I L-8 dan ICAM-1 di sel epitel dalam respon terhadap bakteri periodontal memberikan sinyal chemotactic untuk neutrofil (PMN). Neutrofil berfungsi mengontrol serangan bakteri oleh fagositosis tetapi juga mensekresi matriks metaIloproteinases (MMP-8), yang mungkin berkontribusi terhadap kerusakan jaringan. Interaksi antigen kuman dengan sel dendritik perifer mengarah ke generasi antibodi sistemik, sedangkan interaksi dengan sel B lokal menyebabkan produksi antibodi lokal. Antibodi spesifik untuk banyak mikroorganisme periodontal sangat penting untuk fagositosis. Komponen complement juga dapat berkontribusi terhadap fagositosis bakteri dengan efisien. Produksi IL-1, TNF-a, dan PGE2 dalam menanggapi LPS bakteri menyebabkan resorpsi tulang melalui aktivasi osteoklas, proliferasi, dan diferensiasi.Mekanisme pertahanan awal tubuh berlangsung pada sel-sel epitel, melalui saliva dan cairan sulkusgingiva, danyang paling penting adalah aksineutrofil yang terus- menerusbermigrasi melalui junctional epithelium ke dalam sulkus atau poket, untuk mempertahankan lingkungan agartetap normal, tidak teriritasi terhadap flora bakteri tubuh. Sel - sel epitelium merupakan sel-sel pertama yang diserang oleh bakteri di dalam sulkus ataupoket. Bakteri akan menghasilkan produk seperti LPS, PG, LTA. Ketika sel-sel epitel berinteraksi dengan lipopolisakarida (LPS), PG, dan LTA, sel-sel epitel menstimulasi syaraf yang ada di epitel untuk menghasilkan neuropeptida. Neuropeptida ini kemudian akan menstrimulasi pembentukan sel mast. Yang kemudian sel mast akan mensekresikan faktor kemotaksis seperti IL-8 dan ICAM juga histamin. Histamin berfungsi dalam memberikan reaksi anafilaksis, sehingga pembuluih darah mengalami vasodilatasi, sehingga darah yang tersuplai di daearah invasi bakteri meningkat, sedangkan faktor kemotaksis seperti IL-8 dan ICAM akan bertugas sebagai kemotaksik neutrofil untuk bertransimigrasi dari darah keluar ke jaringan epitel.Ketika terjadi infeksi hebat, neutrofil melawan bakteri dengan memfagosit bakteri melalui dua cara, yaitu:

1. Melalui proses oksidasiNeutofil memfagosit bakteri hingga keduanya mati dan bakteri melepaskan produknya, yaitu radikal bebas atau H2O2 yang kemudian merusak jaringan eptel tersebut2. Melalui proses fagolisozimNeutrofil memfagosit bakteri dengan cara mensekresikan enzim lisozim. Enzim ini berperan dalam merusak matriks ektraseluler

Neutrofil yang dihasilkan oleh faktor kemotaksis kemudian akan menghasilkan Leukotrin dan prostaglandin, disamping menghasilkan kedua produk tersebut neutrofil berperan pula dalam proses aktivasi makrofag.

Makrofag mempunyai 5 fungsi yaitu :

1. Memfagosit bakteri dengan mensekresikan enzim lisosim.

2. Menghasilkan PGE2 yang berperan dalam menyebabkan vasodilatasi vaskuler dan pengaktivasian RANKL

3. Memproduksi IL-1 dan TNF- yuang berperan untuk mengaktivasi RANKL, dan menginduksi sel mast untuk menghasilkan faktor kemotaksis dan menyebabkan inflamasi berulang.

4. Menghasilkan MMP-1 yang kemudian bergabung dengan MMP-8 yang dihasilkan leukotrien untuk bersama membentuk collagenase (penghancur kolagen pada lamina propia dan ligamen periodontal) dan menstimulasi respon inflamasi dengan menekan sel mast.5. Berperan sebagai APC (Antigen presenting cell)APC menginduksi CD4 dan Th yang kemudian menginduksi sel T dan sel B. Sel T akan menginduksi RANKL sedangkan sel B akan menghasilkan TNF, IL-8, dan IL-6 (yang menyebabkan respon inflamasi), mengaktivasi RANKL agar berikatan dengan RANK yang ada di osteoclast sehingga osteoklas menjadi matang. Osteoklas yang matang akan menghasilkan Karbonik Anhidrase. Karbonik anhidrase akan mendegradasi material-material aorganik. Sedangkan tubuh akan menghasilkan FGF yang akan mengaktivasi fibroblast dalam menghasilkan MMP yang akan menghasilkan Proteolytic Lysozym Enzym. Enzim ini akan mendegradasikan material organik. Dengan adanya degradasi organik dan anorganik secara bersamaan, maka terjadinya resorpsi tulang.Selain menghasilkan produk-produk diatas, sel B akan berdiferensiasi dan membentuk sel plasma. Kemudian akan membentuk antibodi. Antibodi akan mengenal antigen dan bersama akan merangsang respon kemotaksis, menetralisir bakteri dan komplemen keduanya.Bila infeksi tidakdapat diatasi melalui sistem imun dikarenakan jumlah bakteri terlalu banyak, makrofag akan berkomunikasi dengan limfosit dan sel-sel sekitarnya untuk menyajikan antigenkesel T. Makrofag dan limfosit secara bersamaan akan mengatur respon imun kronis. Limfosit akan mengalami kerusakan jika jumlah bakteri terlalu banyak.Sentral respons imun terletak pada peran dan fungsi limposit T, terutama sel T helper setelah diproses oleh APC seperti makrofag, sel langerhans dan sel dendritik, antigen akan di sajikan pada sel T helper oleh APC. Akibatnya sel T helper akan teraktivasi, dan ini merupakan picu bangkitnya respons imun yang lebih kompleks, baik seluler maupun humoral untuk mengaktifasi sel T helper dibutuhkan sedikitnya dua sinyal. Sinyal pertama untuk mengikat reseptor antigen sel T pada komplek antigen MHC kelas dua (HLA) yang berada pada permukaan APC dan sinyal kedua berasal dari IL-1, suatu protein terlarut yang dihasilkan oleh APC. Sel T helper yang sudah tersensitisasi antigen akan, mengaktifkan sel T sitotoksin yang berfungsi menghancurkan se lasing. Sel T memori yang mempunyai daya ingat, dan sel B sebagai mediator imunitas humoral. Sel T sitotoksin yang sudah teraktifasi akan melepaskan sitotoksin yang berfungsi menghasilkan sel target.

Bersamaan dengan rangsangan antigen terhadap sel T helper, sel B juga akan tersentisisasi antigen. Aktivasi lengkap sel B memerlukan sinyal tambahan dari sel T helper berupa mediator limfokin, yaitu Cell Growth Factor (BCGF) yang akan merangsang proliferasi sel B dan Cell Differentiation Factor (BCDF) yang berfungsi menginduksi differensiasi sel B menjadi sel plasma. Sebagai sel B yang ber proliferasi tidak mengalami diferensiasi, berubah menjadii sel B memori. Sel plasma hasil diferensiasi sel B akan bertindak sebagai penghasil antibodi. Bila kebutuhan anti bodi sudah terpenuhi produksinya oleh sel plasma akan di tekan oleh sel Ts dengan demikian, terlihat bahwa produksi antibody oleh sel plasma diatul oleh salah sel T regulator.

Destruksi jaringan periodonsium

Perluasan inflamasi pada gingiva sejak terakumulasinya plak diikuti beberapa tahap, yang secara klinis dan histopatologi dikelompokkan ke dalam tahap inisial, early dan established lesion yang secara klinis nyata sebagai gingivitis, dan periodontitis dikelompokkan ke tahap advanced lesion. Tahap inisial (inflamasi awal) terjadi selama 4 hari sejak terakumulasinya plak. Secara klinis tidak terlihat dan ditandai dengan respon inflamasi akut terhadap akumulasi plak.

Setelah sekitar 7 hari, infiltrasi inflamatori mononuklear leukosit meluas pada tahap inisial secara progres ke tahap dini (early lesion). Limfosit dan makrofag mendominasi daerah perifer lesi dengan hanya terdapat sedikit sel-sel plasma. Pada tahap ini, infiltrasi terjadi sekitar 15% pada jaringan ikat gingiva, dengan destruksi kolagen pada daerah infiltrasi mencapai 60-70 %. 22 IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase.

Setelah 2 hingga 3 minggu, early lesion meluas menjadi established lesion. Ditandai dengan adanya peningkatan daerah yang terinfeksi dan didominasi oleh sel-sel plasma dan limfosit pada daerah perifer lesi, makrofag dan limfosit terdapat pada lamina propria sulkus gingiva. Infiltrasi neutrofil dominan terdapat pada epithelium junction dan epithelium sulcular. Junctional epithelium dan sulcular epithelium berproliferasi dan migrasi lebih dalam ke jaringan ikat. Sulkus gingiva menjadi dalam dan bagian koronal junctional epithelium dikonversi ke dalam poket epitelium. Poket epitelium tidak melekat dengan permukaan gigi dan banyak mengandung infiltrasi leukosit, yang didominasi oleh neutrofil yang selanjutnya epitelium bermigrasi ke dalam sulkus gingiva atau poket. Selanjutnya meluas ke tahap advanced lesion meliputi terbentuknya poket periodontal, ulserasi dan supurasi, destruksi tulang alveolar dan ligamen periodontal.

Selama poket periodontal semakin dalam, demikian juga perluasan infiltrasi jaringan inflamatori, osteosit-osteosit mulai mendestruksi tulang. RANKL dan macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) merupakan faktor-faktor utama yang terlibat dalam differensiasi osteoklas dan RANKL diekspresikan dengan diaktifkannya limfosit T. IFN- memicu aktivasi sel T dan sel T mensekresi faktor-faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF-. Meskipun osteoklastogenesis (proses resorpsi tulang) bisa diinduksi oleh TNF- pada mekanisme dependent dan independent, IL-1 dan IL-6 berperan juga dalam resorpsi tulang melalui induksi RANKL. RANKL, yang mengikat RANK pada prekusor-prekusor osteoklas, merupakan salah satu penginduksi kuat terhadap pembentukan dan aktivitas osteoklas.

Stimulasi terhadap RANKL bisa dikurangi oleh osteoprotegerin (OPG), yang mengikat RANKL dan menghambat interaksi antara RANKL dan RANK. Rasio ekspresi RANKL dan OPG penting dalam inflamasi induksi resorpsi tulang, termasuk periodontitis. Ketika konsentrasi OPG relatif meningkat daripada ekspresi RANKL, OPG mengikat RANKL, menghambatnya untuk mengikat RANK. Pencegahan berikatannya RANKL dengan RANK mengurangi pembentukan osteoklas dan terhadap osteoklas yang telah ada sebelumnya.Ketika ekspresi RANKL relatif bertambah daripada OPG, RANKL bersiap untuk mengikat RANK, mengaktifkan pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang. Berikatannya RANKL pada prekusor-prekusor osteoklas terjadi pada saat selsel stem hematopoietik berdifferensiasi dari bentuk colony forming unit for granulacytes and macrophages (CFU-GM) menjadi colony forming unit for macrophages (M-CSF). Berikatannya RANKL dengan RANK pada CFU-M menghadirkan M-CSF menginduksi differensiasi preosteoklas menjadi suatu sel multinukleat yang kemudian menjadi osteoklas matang.

Osteoklas matang merupakan sel yang mengalami perubahan struktural untuk memudahkannya masuk ke daerah penghubung antara permukaan tulang dan membran basal. Osteoklas matang mensekresi enzim-enzim litik ke dalam daerah resorpsi untuk mengikis tulang. Semakin dalam poket, flora menjadi lebih anaerobik dan respon host menjadi lebih destruksi dan kronik. Pada akhirnya, lesi periodontitis secara progres meluas sehingga menyebabkan hilangnya gigi

Pembentukan sel progenitor osteoklas distimulasi oleh IL,-6 bersama-sama dengan IL-3. Prekursor osteoklas berasal dari koloni yang membentuk rangkaian unit granulosit-makrofag. IL-6 membantu maturasi sel menjadi osteoklas.

Proses resorpsi terjadi dalam dua tahap : degradasi struktur mineral anorganik diikuti oleh disintegrasi dari matriks organik.8 Degradasi struktur kristal anorganik dibawa oleh enzim seperti asam fosfatase dan karbonik anhidrase II ke dalam osteoklas.Enzim disintesis dalam retikulum endoplasma kasar, diangkut ke kompleks Golgi dan pindah ke ruffled border dalam vesikel transportasi di mana mereka melepaskan isinya ke dalam kompartemen disegel berdekatan dengan permukaan tulang.9 anhidrase karbonat II enzim mengkatalisis intraseluler konversi CO2sampai H2CO3, yang menyediakan sumber dari H+ion yang akan dipompa ke daerah subosteoclastic melalui pompa proton yang terkait dengan ruffled border.Disintegrasi matriks organik dibawa oleh proteinase sistein, kolagenase dan enzim metaloproteinase matriks.Enzim sistein proteinase yang bertindak pada pH asam lebih dekat ke ruffled border, sedangkan kolagenase dan matriks metaloproteinase enzim aktif pada permukaan tulang resorbing mana pH lebih dekat dengan netral karena kapasitas dapar garam tulang melarutkan. Produk degradasi anorganik dan organik kemudian menjalani endositosis di ruffled border, kemudian mereka translokasi dalam vesikula transportasi dan pelepasan ekstraselular mereka terjadi di sepanjang membran berlawanan ruffled border (transcytosis).KESIMPULANPenyakit periodontal adalah penyakit kronis yang disebabkan oleh bakteri. Interaksi antara bakteri dan respon imun host dapat menyebabkan destruksinya jaringan periodonsium. Bila terjadi serangan bakteri, tubuh akan meresponnya dengan reaksi inflamasi sebagai mekanisme pertahanan awal (respon imun alami). Pada saat bakteri menyerang jaringan, semula jaringan epitel yang akan mempertahankan diri dengan menstimulasi syaraf untuk menghasilkan neuropeptid agar menginduksi sel mast untuk mensekresikan faktor kemotaksisb dan histmin.Histamin yang dihasilkan sel mast kemudian akan menyebabkan vasodilatasi vaskuler, sedang faktor kemoptaksisnya kemudian memanggil neutrofil untuk bertransmigrasi keluar ke jaringan, dan selanjutnya produk produk inflammatotry dan produk - produk destruksi jaringan serta produk resopsi tulang akan dihasilkan dan saling terikat dan berulang sehingga inflamasi terus terjadi dan berakhir pada resopsi tulang seperti yang telah dijelaskan pada mekanisme diatasDAFTAR PUSTAKA

1. Flavia S. Mariano, et.al . The role of immune system in the development of periodontal disease: a brief review. Rev. odonto cinc, Vol. 25, No. 3 , p. 300-305.2010

2. Bascones-Martnez Antonio , Marta Muoz-Corcuera, Susana Noronha,et al. Host defence mechanisms against bacterial aggression in periodontal disease: Basic mechanisms. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2009 Dec 1;14 (12):e680-5. Journal section: Periodontology

3. Sorsa Timo, Tervahartiala Taina, et al. Collagenase 2 (MMP8) as a point of care biomarker in periodontitis and cardiovascular disease. Pharmacological research 63 (2011) : 108-113.

4. Hernandez Marcela, et al. Matriks metaloproteinase -13 is highly expressed in destructive periodontal disease activity. J periodontol , November 2006.

5. Vikas Deo and M.L Bhongade. Pathogenesis of periodontitis Role of Cytokines in Host Response. Journal dental, 2009: 129.6. Carranza, Fermin A dkk. 2002. Carranzas Clinical Periodontology 9th Ed. Philadhelpia : Saunders Company, p. 67-69, 559-560, 676-6817. Alexandrina L. Dumitrescu. 2010. Etiology and Pathogenesis of Periodontal Disease. New York : Springer8. Harokopakis-Hajishengallis E. Resorpsi Akar Fisiologis di Gigi Primer : Peristiwa Molekuler dan Histologis. J Oral Sci, 2007 Vol. 49, p. 1-129. Sommer RF, et.al. 1962. Clinical endodontics a manual of scientific endodontics. 2nd edition. Philadelphia : WB Saunders Company.2