3.1. Pengembangan dan optimalisasi AZ supositoria

AZ adalah kelas IV / II BCS obat (WHO, 2005), yaitu menunjukkan miskin

kelarutan air dan / atau permeabilitas miskin. Masih belum jelas

apakah bioavailabilitas miskin karena kelarutan miskin saja, atau

juga permeabilitas miskin kontribusi (WHO, 2005). Dispersi padat,

solusi atau campuran eutektik biasanya digunakan untuk meningkatkan

penyerapan rektal buruk obat larut (Iqbal dkk, 2011;. Leuner

dan Dressman, 2000) dengan meningkatkan kelarutan dan pembubaran mereka

rate (Craig, 2002; Jigar et al, 2011;. Kalia dan Poddar, 2011), dan

kompatibel dengan TPP kami.

Melalui pekerjaan sebelumnya di laboratorium kami, ditangguhkan AZ PEG

supositoria memberikan Cmaks dubur tertinggi dan AUC0-24 jam dalam

kelinci (Kauss et al., 2012) dan dipilih untuk perbaikan lebih lanjut.

Bioavailabilitas AZ supositoria ditangguhkan adalah

~ 28%

relatif terhadap IV Zithromax ® - hasil yang menggembirakan mengingat

melaporkan bioavailabilitas oral 38% dari kapsul Zithromax ® pada manusia

(Pfizer, 2012). Pasak sebagai basis untuk supositoria hidrofilik hadir

berbagai keuntungan seperti toksisitas rendah, kelarutan air yang tinggi dan

murah (Parmar et al., 2011), yang sesuai dengan TPP kami. Sebagai

Gambar. 1. Perbandingan teoritis dan DSC (termogram DSC) diukur

titik leleh campuran berbagai eksipien supositoria (PEG 1500 dan

4000, dinyatakan sebagai% PEG 4000 di PEG 4000/1500 campuran). Mencair Teoritis

titik dihitung dari titik lebur individu PEG 1500 dan PEG 4000

menghormati proporsi relatif mereka.

Pasak mungkin sedikit iritasi pada anak-anak (EMA 2006), tidak ada yang lain

surfaktan yang ditambahkan untuk menghindari masalah dengan tolerabilitas lokal atau

pengusiran awal formulir. Campuran dua pasak, salah satu rendah dan

yang lain berat molekul tinggi, biasanya digunakan untuk konvensional

supositoria yang cepat-release (Salim et al., 2008). Berbeda

rasio PEG 1500/4000 diuji, 80% PEG 1500 ditambah 20% PEG

4000 (titik leleh> 50 ◦ C sesuai TPP) terpilih (Gambar 1).

Hasil ini sejalan dengan data sebelumnya pada PEG, menunjukkan bahwa

titik leleh meningkat dengan berat molekul (Taha et al.,

2003; Vippagunta et al, 2007)..

AZ tidak bisa dilarutkan dalam proporsi yang diberikan dalam PEG meleleh

campuran pada 70 ◦ C. Menggunakan etanol 95% sebagai pelarut menengah

disebabkan AZ untuk mengendapkan secepat etanol mulai menguap; AZ

pembubaran di PEG dengan berat molekul rendah (PEG 200, PEG 400)

masih belum lengkap dalam proporsi yang diberikan setelah 48 jam pengadukan. Tujuannya

dari optimalisasi AZ supositoria ditangguhkan adalah untuk memperoleh

formulasi yang homogen untuk mempercepat pelepasan obat dan menghindari

sedimentasi yang terjadi dengan suspensi. Pilihan Alternatif

untuk supositoria ditangguhkan adalah: (i) supositoria co-meleleh, seperti

meleleh AZ (123 ◦ C) dan campuran PEG meleleh (51 ◦ C) yang larut

dan (ii) padat solusi supositoria. Ditangguhkan, co-meleleh dan solid

supositoria solusi disiapkan dengan kuantitatif yang sama

formulasi, tetapi melalui berbagai proses persiapan, yang mengarah

dengan bentuk akhir yang berbeda. Tabel 1 memberikan informasi mengenai formulasi

semua supositoria dan Tabel 2 pada proses manufaktur

dan karakterisasi.

Suspended AZ supositoria memiliki keuntungan sedang dipersiapkan

pada suhu rendah (65 ◦ C) dalam bak air (maka kesederhanaan),

tetapi tidak memiliki homogenitas dan pelepasan obat ditunda.

Pilihan kedua adalah untuk mencampur AZ dan pasak sekali meleleh untuk membentuk

supositoria co-meleleh. Namun, seperti titik leleh AZ adalah

tinggi (123 ◦ C), dibutuhkan suhu proses berada di atas

125 ◦ C (Tabel 2), membutuhkan oven atau mandi berminyak, bukan

umum digunakan air mandi. Ketika disimpan pada suhu tinggi selama

jangka waktu lama, persiapan menjadi berawan dan

warna berubah menjadi oranye, yang merupakan tanda dari degradasi

obat, dikonfirmasi dengan analisis HPLC. Selain itu, masalah stabilitas

telah dijelaskan untuk pasak ketika diproduksi oleh panas meleleh

metode, karena pengurangan panjang rantai PEG (Leuner dan

Dressman, 2000). Oleh karena itu opsi ini tidak dilanjutkan.

Pilihan yang tersisa adalah untuk mempersiapkan AZ supositoria larutan padat.

Larutan padat dilaporkan meningkatkan kelarutan obat dan

release (Craig, 2002; Jigar et al, 2011;. Kalia dan Poddar, 2011)

dan sederhana untuk memproduksi. Suhu proses yang optimal

untuk mempersiapkan AZ supositoria larutan padat adalah 80 ◦ C, yang

mewakili kompromi terbaik antara waktu proses dan suhu

(Semakin tinggi suhu, semakin pendek waktu, tetapi

tinggi risiko degradasi produk). Pra-leleh campuran pasak

(2 menit pada 90 ◦ C) sebelum memperkenalkan AZ tidak mempengaruhi proses

waktu dan menghindari tambahan langkah co-grinding.

3.2. Dalam karakterisasi in vitro AZ PEG supositoria

Tabel 2 merangkum hasil dalam karakterisasi vitro dari

tiga jenis AZ supositoria, ditangguhkan, co-meleleh dan solid

solusi supositoria. Tujuan dari evaluasi ini adalah untuk membandingkan

pelepasan obat untuk larutan padat supositoria dengan jenis lain.

Waktu retensi AZ dengan HPLC adalah 5,7 menit. AZ adalah konten

dalam 100

±

Kandungan obat 5% untuk semua formulasi. Obat dirilis

setelah 45 menit lebih cepat untuk solusi padat daripada supositoria ditangguhkan

(P <0,01) dan secara statistik tidak berbeda dari rekan-meleleh

supositoria.

Dengan inspeksi visual, padat solusi AZ supositoria berkulit putih,

tembus dan marmer (aspek sama seperti supositoria kosong tanpa

AZ), dibandingkan dengan supositoria ditangguhkan yang berawan.

Ketika meleleh, padat solusi AZ supositoria yang kristal jelas

komponen yang berbeda yang dapat bercampur pada keadaan cair, seperti yang dilaporkan

untuk

larutan padat dan campuran eutektik (Leuner dan Dressman, 2000).

Relatif, AZ partikel dalam suspensi yang terlihat jelas di

ditangguhkan AZ supositoria.

DSC digunakan untuk menentukan titik leleh yang berbeda dan mungkin

interaksi antara konstituen. AZ memiliki titik lebur yang luas

puncak pada termogram DSC yang telah dianggap berasal dari keberangkatan

air kristal secara bersamaan ketika mencair. Produk yang dihasilkan

diuraikan AZ monohydrate dan azitromisin anhidrat,

dilaporkan kurang stabil daripada dihidrat (Gandhi et al., 2002).

DSC thermograms dari AZ dan PEG 1500/4000 campuran dipamerkan

titik leleh endotermik pada 123,3 ◦ C dan 50,7 ◦ C, masing-masing.

Pada thermograms supositoria, puncak pencairan AZ tidak muncul.

AZ dan PEG berperilaku sebagai satu kesatuan, dengan satu titik leleh

sekitar 51 ◦ C. AZ tidak sepenuhnya larut dalam PEG meleleh di

15,4% (b / b) dan diendapkan ketika termasuk dalam PEG meleleh sebagai

solusi etanol. Sebuah pembubaran sederhana AZ di PEG bisa karena

tidak menjelaskan persiapan homogen diperoleh. Lebih rendah

titik leleh dan pelepasan obat yang cepat dari supositoria larutan padat

disukai campuran eutektik (Vippagunta et al., 2007), meskipun,

perbedaan titik leleh terlalu sempit untuk mengecualikan peritektik sebuah

sistem (Sadoway, 2004). Alasan tidak adanya

endotermik puncak AZ bisa bahwa obat tersebut akan larut dan

mendistribusikan dalam pembawa cair dan mengkonversi dari kristal

ke bentuk amorf (Damian et al, 2000;. Guyot et al, 1995;. Khan

et al, 2011;. Parmar et al, 2011).. Konversi ini dianggap

alasan peningkatan kelarutan dan pelepasan obat dipercepat

dalam sistem eutektik dan larutan padat (Craig, 2002;. Jigar et al,

2011; Kalia dan Poddar, 2011) dan dikonfirmasi oleh pelepasan obat kami

hasil. Selanjutnya, di antara metode yang ada untuk larutan padat

persiapan, metode fusi yang dipilih muncul untuk meningkatkan konversi ini

lebih dari metode pelarut (Jigar et al., 2011). Difraksi sinar-X

dilakukan pada supositoria larutan padat dikonfirmasi konversi

AZ dari kristal menjadi bentuk amorf (Gambar 2). Analisis

posisi atom AZ dalam struktur kristalnya (Gambar 3) menunjukkan

bahwa kedua molekul air yang bergerak di bidang penataan ruang

dari AZ, dan dengan demikian sangat penting untuk pola kristalnya.

Temuan Kami Konsisten Artikel Baru DAFTAR ISI CONTENTS sebelumnya (Djokic et al.,

1988; Gandhi et al, 2002) Dan Artikel Baru HASIL Analisis FTIR ..

Berbeda Bahasa Dari supositoria ditangguhkan Dan murni AZ Spektrum,

Luas lebih FTIR Band diamati untuk larutan Padat supositoria,

Interaksi antar menunjukkan Komponen (gambar 4). Mengingat

konformasi molekul AZ Dan Struktur KIMIA

PEG, Ikatan hidrogen ANTARA OH prabayar bebas Bahasa Dari Komponen

diharapkan untuk Solusi Yang padat. Memang, Spektrum disajikan

merah pergeseran OH peregangan (3495,60 Dan 3560,68 cm-1

Menuju 3.429,31 cm-1) Dan biru pergeseran CO peregangan

(1720,63 Menuju 1.730,56 cm-1) Yang berhubungan Artikel Baru Puncak menurun

Intensitas (gambar 4). HASIL inisial menunjukkan bahwa Satu Ikatan hidrogen

terbentuk ANTARA OH prabayar bebas Bahasa Dari AZ Dan PEG (pergeseran merah)

SEMENTARA

hidrogen ikatan kedua antara molekul air dan AZ adalah

terganggu (biru pergeseran). Hasil ini konsisten dengan sebelumnya

data (Anshari et al., 2010) dan didukung hasil X-ray

difraksi.

Sebagai kesimpulan, dalam karakterisasi vitro menunjukkan bahwa AZ

supositoria larutan padat memberikan pelepasan obat tercepat dan dijamin

kestabilan fisik yang optimal dari formulasi (tidak adanya

sedimentasi), meskipun sifat yang tepat dari larutan padat

(eutektik atau peritektik) masih belum jelas. Formulasi ini lebih lanjut

dievaluasi untuk stabilitas dan bioavailabilitas vivo.

3.3. Studi stabilitas Awal AZ supositoria larutan padat

Stabilitas diharapkan menjadi faktor pembatas dalam pengembangan

dispersi padat (Tajarobi et al, 2011.), pra-stabilitas

studi supositoria larutan padat dilakukan sebelum hewan

eksperimen. Untuk setiap kondisi penyimpanan, yaitu pada ambien

suhu / kelembaban dan kondisi penuaan dipercepat

(40 ◦ C/75% RH), dua kondisi utama, yaitu cetakan plastik atau individu

alu / alu blister diuji. Sampel diambil pada waktu 0, 2,

5, 8 dan 12 minggu untuk mengkarakterisasi aspek, kandungan obat, obat in vitro

rilis dan titik leleh.

Tidak ada perubahan yang signifikan dari penampilan (padat atau cair), peleburan

titik atau konten AZ (100

±

5%) telah melihat selama 12 minggu

studi untuk solid solusi AZ supositoria di alu / alu lecet (Tabel 3).

Bagi mereka disimpan dalam cetakan plastik pada 40 ◦ C/75% RH, supositoria

ekor menjadi semakin pastier dalam beberapa minggu, mungkin karena

tangkapan air. Kehadiran PEG 1500 konten tinggi dikenal

untuk membuat persiapan khusus higroskopis (Price, 2003). itu

Perubahan aspek disejajarkan dengan penurunan titik leleh

dan puncak terlihat penguapan air pada termogram DSC.

Kandungan obat menurun (35% dan degradasi 7% untuk supositoria

ekor dan kepala, masing-masing) ditemukan untuk AZ supositoria cetakan plastik

setelah 12 minggu, tetapi tidak ketika dikemas dalam alu / alu lecet

(Tabel 3).

Profil disolusi AZ supositoria segera setelah

persiapan mereka dan setelah 12 minggu dibandingkan dengan menggunakan

Faktor perbedaan FDA-didefinisikan f1 dan faktor kesamaan f2 (Chevalier

et al, 2009;.. FDA, 1997; Palanisamy dan Khanam, 2011) hasil

menunjukkan bahwa profil yang sama untuk supositoria dari ambien

dan dipercepat kondisi penuaan bila disimpan dalam alu / alu

lecet, tapi batas untuk kesamaan (f1 = 14,88) bagi mereka yang tersimpan

dalam cetakan plastik dalam kondisi penuaan dipercepat. pelepasan obat

setelah 45 menit secara signifikan diubah setelah 12 minggu (ambient

atau 40 ◦ C/75% RH) untuk supositoria disimpan dalam plastik cetakan (t-test,

p <0,05), sementara itu tetap tidak berubah ketika disimpan di alu / alu lecet.

Kesimpulannya, studi stabilitas awal disorot (i)

stabilitas yang baik dari AZ padat solusi supositoria ketika disimpan di alu / alu

melepuh dan (ii) kebutuhan untuk melindungi supositoria dari kelembaban.

3.4. Dalam studi bioavailabilitas in vivo AZ supositoria larutan padat

Profil plasma diperoleh pada kelinci dengan larutan AZ padat

supositoria dibandingkan dengan suspensi dubur digunakan sebagai dubur

kontrol (keduanya diberikan pada 20 mg / kg berat badan) dan

untuk injeksi IV (Zithromax ®) pada 10 mg / kg. Dosis ditentukan

menurut diterbitkan sebelumnya data farmakokinetik hewan

(Shepard dan Falkner, 1990).

Parameter disposisi utama AZ dirangkum dalam

Tabel 4 dan Gambar. 5. Dibandingkan dengan suspensi dubur, larutan padat

AZ supositoria memberikan peningkatan Cmaks, AUC0-24 jam dan

Tmax. Estimasi bioavailabilitas larutan padat AZ

supositoria relatif terhadap IV adalah 43% setelah 48 jam (yang bertemu kami

target 38% - bioavailabilitas diperoleh dengan formulasi oral

pada manusia). Dibandingkan dengan hasil kami sebelumnya (Kauss

et al., 2012) rektal dan IV referensi secara statistik tidak

berbeda (p> 0,05), sedangkan AUC0-24 jam meningkat untuk yang baru

dirumuskan padat supositoria solusi dibandingkan dengan ditangguhkan

supositoria (2.697 ng h / ml dan 1400 ng h / ml, masing-masing). itu

estimasi relatif bioavailabilitas terhadap referensi dubur

(AUC0-24 h suppository/AUC0-24 h dubur suspensi) adalah 314% dan 232%

untuk larutan padat dan supositoria ditangguhkan, masing-masing. Selain itu,

Tmax lebih cepat untuk larutan padat dibandingkan dengan ditangguhkan

supositoria (0,3 jam dan 1,7 jam, masing-masing) dan Cmaks adalah 6 kali

lebih tinggi (Gambar 5 dan Tabel 4).

Makrolid secara luas didistribusikan dalam tubuh, dengan signifikan

akumulasi jaringan, mereka larut dalam lemak, molekul dasar, yang

membuat mereka untuk menyebar dengan mudah melalui membran biologis dan

terakumulasi dalam kompartemen selular asam. properti ini

bisa menjelaskan penurunan cepat konsentrasi plasma selama

distribusi fase baik untuk IV dan solid solusi AZ supositoria

bentuk (Gambar 5).

Singkatnya, AZ PEG larutan padat supositoria menunjukkan

meningkatkan profil farmakokinetik, yaitu bioavailabilitas lebih baik

(Cmax lebih tinggi dan lebih pendek Tmax, yang penting untuk keadaan darurat

pengobatan anak), dan lebih tinggi eksposur (AUC).

Dengan mempertimbangkan jumlah kecil (n = 5, alasan etis)

hewan percobaan, hasil ini adalah indikasi. ada

tidak ada terlihat tanda intoleransi lokal. Baterai standar toksikologi

dan studi toxicokinetic akan diperlukan jika obat ini adalah untuk menjadi

dikembangkan lebih lanjut.

3.5. Kelayakan padat solusi AZ PEG supositoria dalam pandangan

produksi industri skala-up

Kelayakan scaling-up produksi dari AZ PEG

supositoria dipelajari. PEG waktu pra-mencair dan AZ-PEG

pembentukan campuran homogen dimodelkan (lihat Gambar. 6). linear

dan kurva tren logaritmik dengan koefisien determinasi (R2)

yang dilengkapi dengan hasil yang diperoleh secara eksperimental. Untuk perhitungan

dari waktu yang diperlukan untuk pra-mencair, ekstrapolasi terbaik

diperoleh dengan regresi linear untuk pasak dan oleh, logaritmik

regresi homogen AZ campuran PEG.

Stabilitas produk dirumuskan dalam kondisi manufaktur

(mandi air pada 90 ◦ C) ditentukan sebesar 4,5 h: ada perubahan signifikan

di AZ HPLC profil pengotor tercatat, sedikit penurunan dalam konten AZ

(AZ konten dalam 97-106% berkisar T0.5 jam sampai T3.5 jam, namun 93%

isi teoritis sebesar 4,5 h) bersamaan dengan curah hujan sedikit

terjadi antara 3,5 dan 4,5 h. Proses ini harus karena

tidak melebihi 3,5 jam dalam bak air pada 90 ◦ C tanpa stabilitas lanjut

studi.

Konten AZ telah diperbaiki sampai 400 mg anhidrat AZ, mewakili

15,4% (b / b) konten dalam formulasi supositoria (Kauss

et al., 2012). Dalam pandangan penggunaan pediatrik di masa depan, isi AZ berbeda

(104-780 mg / supositoria) dieksplorasi. Formulasi yang mengandung

104-702 mg per AZ supositoria (yaitu 4,0%, w / w menjadi 27,0%,

b / b) memberikan solusi yang solid, tapi curah hujan terjadi untuk obat

konten yang lebih tinggi dari 27% (b / b).

Dioptimalkan supositoria larutan padat disediakan ditingkatkan

rektal bioavailabilitas. Dengan AZ menjadi amorf, pelepasan obat

lebih cepat dan proses pembuatan campuran homogen

mudah dibandingkan dengan suspensi. Kelayakan larutan padat

hanya mungkin dalam kondisi tertentu (suhu> 80 ◦ C

di hadapan PEG), sebagai AZ pada dosis yang ditentukan tidak larut

di PEG meleleh pada 60 ◦ C. Sifat higroskopis PEG bisa