9

2. BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Demam Berdarah Dengue

2.1.1 Definisi

Demam Berdarah Dengue (DBD) atau Dengue Hemorrhagic Fever (DHF)

merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh virus dengue dan ditularkan

melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti dari famili Stegomiya (Halstead, 2004). Virus

dengue sendiri tergolong dalam B Arthropod Borne Virus (Arboviroses) yang sekarang

dikenal sebagai genus Flavivirus, famili Flaviviridae (Depkes RI, 2007). Secara

umum, penyakit yang disebabkan oleh virus dengue disebut sebagai demam dengue,

adapun pengertian demam berdarah dengue yang lebih mengarah pada diagnosis klinik

diberikan oleh Siregar (2006), dimana penyakit demam berdarah dengue didefinisikan

sebagai penyakit infeksi dengue akut dan dalam waktu singkat dapat membuat keadaan

pasien memburuk dan menimbulkan kematian.

2.1.2 Gejala dan Penegakan Diagnosis Demam Berdarah Dengue

Virus dengue mempunyai empat serotipe, yaitu DEN 1, DEN 2, DEN 3, dan

DEN 4 yang termasuk dalam kelompok Arbovirus grup B bersama-sama dengan

penyakit Yellow Fever, Westnile, dan Japanese Encephalistis. Di antara sesama virus

dengue terdapat reaksi silang pada uji laboratorium dan ke-4 tipe virus tersebut dapat

menimbulkan penyakit dengan gejala yang sama. Untuk diagnosis pasti penyakit

adalah dengan isolasi virus, tetapi ini sulit, karena membutuhkan waktu dan peralatan

10

khusus yang mahal, di samping itu pengambilan sampel harus dilakukan pada stadium

viremia (Siregar, 2006).

Di Indonesia, pengamatan virus dengue yang dilakukan sejak tahun 1975 di

beberapa rumah sakit menunjukkan bahwa keempat serotipe ditemukan dan

bersirkulasi sepanjang tahun. Serotipe DEN 3 merupakan serotipe yang dominan dan

diasumsikan banyak yang menunjukkan manifestasi klinik yang berat (Depkes RI,

2007). Bahkan virus DEN 3 sejak tahun 1983 telah diketahui berhubungan dengan

kasus demam berdarah dengue berat di negara-negara Asia Tenggara dengan gejala

ensefalopati, hipoglikemia, dan gangguan fungsi hati (Halstead, 2004).

Patogenesis penyakit demam dengue sampai saat ini masih belum jelas dan

diperdebatkan. Teori yang banyak dianut adalah hipotesis infeksi sekunder (secondary

heterologous infection theory) dan teori antibody dependent enhancement (ADE).

Hipotesis infeksi sekunder menyatakan bahwa seseorang yang terinfeksi kedua kalinya

dengan virus dengue yang berbeda, maka akan terjadi reaksi dari antibodi heterolog

yang telah ada sebelumnya. Ikatan virus antibodi mengaktivasi makrofag dan akan

bereplikasi di dalam makrofag. Sedangkan teori ADE menyatakan bahwa adanya

antibodi yang timbul justru bersifat mempercepat replikasi virus pada monosit atau

makrofag.

Infeksi virus dengue memperlihatkan spektrum klinis penyakit yang bervariasi

dari derajat ringan sampai derajat berat. Infeksi dengue yang paling ringan dapat

menimbulkan gejala atau demam tanpa manifestasi klinis yang jelas. Infeksi dengue

yang ringan akan sembuh dengan sendirinya tanpa pengobatan (Siregar, 2006)

Sebagai respon terhadap infeksi dengue, di dalam tubuh akan terjadi:

11

1. Aktivasi sistem komplemen sehingga akan keluar zat anafilatoksin yang

menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler dan terjadi perembesan plasma

dari ruang intravaskular ke ekstravaskular (plasma leakage).

2. Depresi sumsum tulang dan agregasi trombosit yang menyebabkan jumlah

trombosit menurun. Jumlah trombosit yang menurun sering terjadi pada hari ke

3-8 demam dan umumnya pada hari ke 6.

3. Kerusakan sel endotel pembuluh darah yang akan merangsang faktor

pembekuan.

Ketiga hal di atas akan menyebabkan hipovolemia dan syok, vaskulopati,

trombositopenia, dan koagulopati yang pada akhirnya dapat mengakibatkan

perdarahan hebat.

Siregar (2006) secara umum mengklasifikasikan demam berdarah dengue

dalam 4 derajat:

Derajat I : Demam disertai gejala tidak khas dan satu-satunya manifestasi

perdarahan adalah uji tourniquet yang positif.

Derajat II : Seperti derajat I, disertai perdarahan spontan pada kulit dan atau

perdarahan lain.

Derajat III : Didapatkan kegagalan sirkulasi, yaitu nadi cepat dan lembut, tekanan

nadi menurun (20 mmHg atau kurang) atau hipotensi, sianosis di sekitar mulut,

kulit dingin dan lembab, dan anak tampak gelisah.

Derajat IV : Syok berat (profound shock), nadi tidak dapat diraba dan tekanan

darah tidak dapat diukur.

12

Menurut Dewi Sandina (2011), demam berdarah dengue merupakan

komplikasi serius dengue yang dapat mengancam jiwa penderitanya, dimana demam

berdarah dengue ditandai oleh beberapa gejala, antara lain demam tinggi yang terjadi

tiba-tiba, manifestasi pendarahan, hepatomegali atau pembesaran hati, dan kadang-

kadang terjadi syok pada penderitanya.

Tanda perdarahan pada demam berdarah dengue mungkin tidak terjadi pada

semua kasus. Perdarahan yang paling ringan adalah uji tourniquet (Rumple Leede)

yang positif, yang berarti terjadi peningkatan fragilitas kapiler. Walaupun tes yang

positif juga dapat terjadi pada penyakit virus (campak, demam Chikungunya), infeksi

bakteri (tifus abdominalis) dan lain-lain. Uji tourniquet positif pada 70,2% kasus

demam berdarah dengue di awal perjalanan penyakit (Siregar, 2006).

Infeksi Dengue

Penyebaran Gumpalan

dalam Pembuluh Darah

Derajat I

Koagulopati

Derajat 2

Derajat 3

Derajat 4

Demam Positif Tes

Tournique

t

Peningkatan

Permeabilitas Vaskuler Hepatomegali Trombositopeni

Manifestasi

Perdarahan Lain

Kebocoran Plasma

Hipovolemia

Syok

Perdarahan

Serius

Kematian

Gambar 2.1 Hubungan antara mekanisme demam berdarah dengue dengan

perbedaan derajat infeksi dengue

13

Banyak masalah yang belum diketahui secara jelas tentang penyakit demam

berdarah dengue ini, sehingga sulit melakukan tindakan diagnosis, pengelolaan

penderita, dan pencegahan secara tepat. Untuk diagnosis penyakit demam berdarah

dengue, di samping berdasarkan patokan gejala klinik yang dianjurkan WHO,

diperlukan pemeriksaan laboratorium; baik klinik maupun serologi

Sampai saat ini, kriteria kasus demam berdarah dengue dibuat cukup longgar,

yaitu adanya demam dan bukti adanya perdarahan (minimal tes Rumple Leede positif).

Sebenarnya kriteria demam berdarah dengue dalam menegakkan kasus demam

berdarah dengue mulai banyak diperdebatkan, oleh karena dijumpainya kasus-kasus

demam berdarah dengue yang telah terbukti secara serologis, ternyata hitung

trombositnya tetap normal, atau tanpa adanya hemokonsentrasi. Dijumpai pula kasus

demam berdarah dengue dengan perdarahan yang hebat tetapi tanpa adanya bukti

hemokonsentrasi (Siregar, 2006)

2.1.3 Pengobatan Demam Berdarah Dengue

Pengobatan demam berdarah dengue bersifat suportif. Harus diusahakan untuk

mendeteksi adanya perembesan plasma secara dini sehingga dapat mencegah syok

yang mungkin terjadi. Pemberian cairan kristaloid isotonik merupakan pilihan sebagai

pengganti volume plasma yang pindah. Jumlah cairan yang diberikan harus dihitung

secara cermat dan direncanakan dengan jelas. Pemakaian obat-obat yang lain harus

diberikan atas indikasi yang tepat sehingga diharapkan angka kematian dapat

diturunkan (Siregar, 2006)

Syok merupakan tanda kegawatan yang harus mendapat perhatian serius

karena dapat menyebabkan kematian dengan cepat. Empat puluh sampai lima puluh

persen kasus DSS biasanya sulit tertolong. Syok dapat terjadi dalam waktu singkat,

14

pasien dapat meninggal dalam waktu 12-24 jam atau sembuh cepat setelah mendapat

penggantian cairan dengan tepat. Syok umumnya dapat terjadi saat suhu badan turun,

yaitu antara hari sakit ke-3-7.

Menurut panduan tata laksana demam berdarah dengue dari dinas kesehatan

RS (2003) perbedaan patofisilogik utama antara demam berdarah dengue dan penyakit

lain adalah adanya peningkatan permeabilitas kapiler yang menyebabkan perembesan

plasma dan gangguan hemostasis. Gambaran klinis demam berdarah dengue dan

syndrim syok dengue (SSD) sangat khas yaitu demam tinggi mendadak, diastesis

hemoragik, hepatomegali, dan kegagalan sirkulasi. Maka keberhasilan tata laksana

demam berdarah dengue terletak pada bagian mendeteksi secara dini fase kritis yaitu

saat suhu turun (the time of defervescence) yang merupakan fase awal terjadinya

kegagalan sirkulasi, dengan melakukan observasi klinis disertai pemantauan

perembesan plasma dengan gangguan hemostasis.

Prognosis demam berdarah dengue terletak pada pengenalan awal terjadinya

perembesan plasma, yang dapat diketahui dari peningkatan kadar hematokrit. Fase

kritis pada umumnya mulai terjadi pada hari ketiga sakit. Penurunan jumlah trombosit

sampai <100.000/pl atau kurang dari 1-2trombosit/ Ipb (rata-rata dihitung pada 10 Ipb)

terjadi sebelum peningkatan hematokrit dan sebelum terjadi penurunan suhu.

Peningkatan hematokrit 20% atau lebih mencerminkan perembesan plasma dan

merupakan indikasi untuk pemberian cairan. Larutan garam isotonik atau ringer laktat

sebagai cairan awal pengganti volume plasma dapat diberikan sesuai dengan berat

ringan penyakit. Perhatian khusus pada kasus dengan peningkatan hematokrit yang

terus menerus dan penurunan jumlah trombosit < 50.000/41.

Tata laksana demam berdarah dengue fase demam tidak berbeda dengan tata

laksana DD, bersifat simtomatik dan suportif yaitu pemberian cairan oral untuk

15

mencegah dehidrasi. Apabila cairan oral tidak dapat diberikan oleh karena tidak mau

minum, muntah atau nyeri perut yang berlebihan, maka cairan intravena rumatan perlu

diberikan. Antipiretik kadang-kadang diperlukan, tetapi perlu diperhatikan bahwa

antipiretik tidak dapat mengurangi lama demam pada demam berdarah dengue.

Parasetamol direkomendasikan untuk pemberian penderita demam berdarah

dengue dengan dosis sebagai berikut:

Tabel 2.1 Tabel Pemberian Dosis Parasetamol Menurut Kelompok Usia

Usia (tahun) Parasetamol (tiap kali pemberian)

Dosis (mg) Tablet (1 tablet = 500mg)

< 1 60 ⅛

1 – 3 60 – 125 ⅛ - ¼

4 – 6 125 – 250 ¼ - ½

7 - 12 250 – 500 ½ - 1

Rasa haus dan keadaan dehidrasi dapat timbul sebagai akibat demam tinggi,

anoreksia dan muntah. Jenis minuman yang dianjurkan adalah jus buah, air teh manis,

sirup, susu, serta larutan oralit. Pasien perlu diberikan minum 50ml/kg BB dalam 4-6

jam pertama. Setelah keadaan dehidrasi dapat diatasi anak diberikan cairan rumatan

80-100 ml/kg berat badan dalam 24 jam berikutnya. Bayi yang masih minum ASI,

tetap harus diberikan di samping larutan oralit. Bila terjadi kejang demam, di samping

antipiretik diberikan anti konvulsif selama demam.

Pasien harus diawasi ketat terhadap kejadian syok yang mungkin terjadi.

Periode kritis adalah waktu transisi, yaitu saat suhu turun pada umumnya hari ke 3-5

fase demam. Pemeriksaan kadar hematokrit berkala merupakan pemeriksaan

laboratorium yang terbaik untuk pengawasan hasil pemberian cairan yaitu

16

menggambarkan derajat kebocoran plasma dan pedoman kebutuhan cairan intravena.

Hemokonsentrasi pada umumnya terjadi sebelum dijumpai perubahan tekanan darah

dan tekanan nadi. Hematokrit harus diperiksa minimal satu kali sejak hari sakit ketiga

sampai suhu normal kembali. Bila sarana pemeriksaan hematokrit tidak tersedia,

pemeriksaan hemoglobin dapat dipergunakan sebagai alternatif walaupun tidak terlalu

sensitif.

2.1.4 Kesembuhan Demam Berdarah Dengue

Menurut Siregar (2006) kriteria sembuh pada pasien demam berdarah dengue

dapat dinyatakan apabila pasien sudah bebas demam selama 2 hari. Penyembuhan

demam berdarah dengue yang baru dengan atau tanpa syok akan terjadi secara cepat,

akan tetapi kadang-kadang sulit diramalkan. Timbulnya nafsu makan, diuresis yang

cukup, fungsi jantung, paru dan kesadaran yang stabil merupakan tanda prognosis

yang baik (Darwis, 2003). Pada saat penyembuhan akan timbul ruam petekie yang

menyeluruh dengan bagian kulit sehat berupa bercak putih di antaranya, terutama

terdapat pada daerah distal (kaki dan tangan). Penyembuhan umumnya tanpa ada

gejala sisa (Levin dkk, 2005).

2.2 Faktor-faktor Yang Mempengaruhi Lama Rawat Inap Pasien Demam

Berdarah Dengue

Berdasarkan model segi tiga epidemiologi ada 3 faktor yang berperan dalam

mempengaruhi suatu penyakit yaitu host (pejamu), agent (agen) dan environment

(lingkungan), dimana karakteristik penjamu yang dicatat dalam rekam medis antara

lain adalah usia, jenis kelamin, kadar hematokrit, dan jumlah trombosit

17

2.2.1 Usia Pasien

Usia merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi kepekaan terhadap

infeksi virus dengue. Pada kasus demam berdarah dengue, semua usia dapat diserang,

meskipun baru berusia beberapa hari setelah lahir. Penelitian di Kuba pada tahun 1981

menunjukkan bahwa usia mempunyai peranan yang penting untuk timbulnya gejala

klinis berupa kebocoran plasma (Sutaryo, 2004).

Dari data tahun 1968 hingga 1991 menunjukkan bahwa usia yang paling rentan

terhadap virus dengue adalah usia 5-14 tahun, namun sejak tahun 1996, kasus demam

berdarah dengue di Indonesia mulai bergeser dari usia anak-anak ke usia dewasa.

Berdasarkan data Riskesdas tahun 2007 prevalensi demam berdarah dengue paling

tinggi adalah pada usia 25-34 tahun yaitu 0,7 per 1000 penduduk dan terendah pada

bayi yaitu 0,25 per 1000 penduduk.

Berdasarkan penelitian dari Amalia (2010) yang menganalisa hubungan antara

usia dan kecepatan kesembuhan penyakit demam berdarah dengue dengan metode

mixture survival, disimpulkan bahwa bahwa faktor usia tidak mempengaruhi

kecepatan kesembuhan pasien demam berdarah di Rumah Sakit Pamekasan Madura,

bahkan variabel usia sudah tidak signifikan sejak proses mixture pertama. Sebaliknya,

penelitian yang dilakukan oleh Fa’rifah dan Purhadi (2012) justru menunjukkan bahwa

faktor usia berpengaruh signifikan terhadap kecepatan kesembuhan pasien demam

berdarah dengue dimana risiko sembuh pasien dengan usia satu tahun lebih tua akan

lebih lama dari pada usia yang lebih muda.

18

2.2.2 Jenis Kelamin Pasien

Berdasarkan data Dinas Kesehatan RI tahun 2008, proporsi penderita demam

berdarah untuk jenis kelamin laki-laki lebih banyak dari yang berjenis kelamin

perempuan dengan perbandingan yang tidak begitu jauh yaitu penderita berjenis

kelamin laki-laki adalah 10.463 orang (53,78%) dan perempuan berjumlah 8.991

orang (46,23%), namun demikian kasus demam berdarah dengue lebih sering terjadi

pada wanita dibanding laki-laki.

Secara teori diyakini bahwa perempuan lebih berisiko terhadap penyakit yang

disebabkan virus dengue ini untuk mendapatkan manifestasi klinik yang lebih berat

dibandingkan laki-laki. Hal ini berdasarkan dugaan bahwa dinding kapiler pada wanita

lebih cenderung dapat meningkatkan permeabilitas kapiler dibanding dengan laki-laki

(Nimmannitya, 2009). Hasil beberapa penelitian di Indonesia mengenai hubungan

jenis kelamin dengan kecepatan sembuh demam berdarah dengue memperlihatkan

hasil yang bervariasi. Berdasarkan penelitian Amalia (2010) diketahui bahwa ada

hubungan yang signifikan antara jenis kelamin dengan lamanya kesembuhan pasien

demam berdarah di Rumah Sakit Pamekasan Madura dimana pasien berjenis kelamin

laki-laki cenderung 0.2459 kali lebih cepat sembuh dibandingkan dengan pasien

berjenis perempuan, sebaliknya penelitian yang dilakukan Fa’arifah dan Purhadi

(2012) menunjukkan bahwa jenis kelamin tidak berpengaruh signifikan terhadap

waktu sembuh pasien demam berdarah dengue.

2.2.3 Lama Demam Sebelum Dirawat

Rata-rata periode sakit yang dijalani oleh pasien demam berdarah dengue

adalah 11 hari, dimana rata-rata lama demam adalah 6 hari (Suhendro, 2006). Demam

19

pada infeksi dengue umumnya dimulai pada hari ketiga dan karena gejalanya mirip

dengan flu biasa, maka pasien maupun pihak keluarga umumnya baru memeriksakan

diri ke dokter pada hari ke-2 dan ke-3 sejak gejala demam pertama kali muncul atau

hari ke-5 dan ke-6 pada periode sakit.

Karena rata-rata periode sakit itu sama, maka perbedaan waktu pemeriksaan

setelah demam akan mengakibatkan perbedaan lama rawat pula. Semakin dini pasien

memeriksakan diri maka lama rawatnya akan semakin panjang. Menurut Suhendro

(2006), rata-rata lama rawat di rumah sakit adalah 4,2 ± 1,5 hari.

2.2.4 Derajat Keparahan Demam Berdarah Dengue

Derajat keparahan menunjukkan seberapa besar dampak infeksi virus dengue

terhadap tubuh penderitanya. Semakin besar derajat keparahan, maka pasien akan

semakin sulit untuk disembuhkan dan semakin lama membutuhkan waktu untuk

kembali pulih.

Menurut Siregar (2006), diagnosis demam berdarah dengue derajat I

ditegakkan dengan dijumpainya demam, tes Rumple Leede yang positif, diperkuat

dengan adanya hemokonsentrasi yang dibuktikan dengan nilai hematokrit yang tinggi

dan disertai dengan kecenderungan penurunan hitung trombosit pada darah tepi tanpa

disertai dengan adanya perdarahan dan komplikasi penyakit lainnya. Demam berdarah

dengue derajat II ditegakkan jika pada kasus demam berdarah dengue tersebut

ditemukan baik pada waktu masuk rumah sakit atau selama dalam perawatan, adanya

hemokonsentrasi, kecenderungan penurunan hitung trombosit dan manifestasi

pendarahan, seperti epistaksis, hematemesis, melena atau hematom yang luas pada

tempat suntikan.

20

Diagnosis DSS ditegakkan jika pada kasus demam berdarah dengue dijumpai

adanya tanda-tanda kegagalan sirkulasi seperti nadi halus sampai tak teraba, tensi yang

rendah sampai tak terukur, gelisah dan pada suhu tubuh yang turun (tidak demam).

Kegagalan sirkulasi ini dapat terjadi pada kasus pasien yang baru masuk atau yang

dialami selama perawatan di rumah sakit. Diagnosis demam berdarah dengue dengan

komplikasi, yaitu kasus demam berdarah dengue derajat I yang disertai dengan

penyakit penyerta lainnya, seperti malaria, tifus abdominalis dan pneumonia yang

terdiagnosis sejak pertama masuk rumah sakit.

Berdasarkan penelitian Gultom (2012) yang dilakukan di Rumah Sakit

Pirngadi Medan, diketahui bahwa proporsi pasien yang menjalani rawat inap lebih dari

7 hari, paling banyak adalah dari pasien demam berdarah dengan derajat keparahan III

yaitu sebanyak 28,6%, kemudian disusul dari kelompok dengan derajat keparahan IV

sebanyak 25%, derajat keparahan II sebanyak 21,8%, dan terakhir adalah dari

kelompok pasien dengan derajat keparahan I yaitu sebanyak 18,6%.

2.2.5 Kadar Hematokrit

Menurut Guyton (1985), Ganong (1985), dan Soeharsono (1996) dalam

penelitian Andriani (2010), hematokrit adalah perbandingan antara sel darah merah

dengan volume darah keseluruhan, dimana tingkat hematokrit (HCT) dinyatakan

dalam bentuk persentase, sehingga peningkatan jumlah sel darah merah dan

hemoglobin akan menyebabkan peningkatan nilai hematokritnya.

Menurut Nugroho (2011), ada dua cara untuk melakukan pemeriksaan

hematokrit yaitu dengan cara wintrobe dan mikrotube dimana kesalahan metodiknya

21

kurang lebih dari 2%. Nilai hematokrit pada seseorang ditentukan oleh berbagai faktor

diantaranya termasuk usia dan jenis kelamin. Bisanya hasil pemeriksaan hematokrit

menunjukkan bahwa nilai hematokrit wanita lebih besar dari pria, dimana nilai normal

hematokrit wanita adalah 41-50% dan untuk pria adalah 36-44%, sedangkan untuk

anak usia 1 sampai 10 tahun kadar hematorkitnya berkisar antara 36-40%

Pada pasien demam berdarah dengue, peningkatan hematokrit yang lebih dari

20% atau yang disebut dengan hemokonsentrasi menunjukkan adanya kebocoran

(perembesan) plasma (plasma leakage) sehingga nilai hematokrit menjadi penting

untuk patokan pemberian cairan intravena. Oleh karena itu pada penderita demam

berdarah dengue sangat dianjurkan untuk memantau hematokrit darah berkala untuk

mengetahui berapa persen hemokonsentrasi yang terjadi.

Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Amalia (2010) diketahui ada

hubungan yang signifikan antara kadar hematokrit pasien demam berdarah dengue

dengan kecepatan kesembuhannya, dimana semakin besar kadar hematokrit pasien

dengan peningkatan satu satuan maka pasien 1,0622 kali cenderung lebih lama

sembuh. Dalam penelitian tersebut peningkatan hematokrit biasanya didahului oleh

penurunan trombosit, peningkatan ini mencerminkan peningkatan permeabilitas

kapiler dan perembesan plasma. Kadar hematokrit akan terus meningkat bila selalu

terjadi perdarahan dan akan menurun setelah pemberian cairan pada pasien

Umumnya kondisi pasien akan menunjukkan kondisi yang cukup parah jika

terjadi peningkatan hematokrit sebanyak 20%, namun karena sulitnya

mengidentifikasi perubahan kadar hematokrit maka dalam dalam penelitian sering kali

yang digunakan sebagai variabel penelitian hanya nilai kadar hematokrit awal dimana

kadar hematokrit tersebut dibagi menjadi 2 kategori, yaitu pasien dengan kadar

22

hematokrit normal, dimana nilai hematokritnya sama atau kurang dari 40% dan pasien

dengan kadar hematokrit tinggi yaitu yang nilai hematokritnya lebih dari 40%.

2.2.6 Jumlah Trombosit

Trombosit adalah bagian dari beberapa sel-sel besar dalam sumsum tulang

yang berbentuk cakram bulat, oval, bikonveks, tidak berinti dan hidup sekitar 10 hari.

Jumlah trombosit antara 150.000 hingga 400.000 per mililiter dimana 30 hingga 40

persennya terkonsentrasi di dalam limpa dan sisanya bersirkulasi dalam darah.

Trombosit berperan penting dalam pembekuan darah dimana trombosit dalam keadaan

normal bersirkulasi ke seluruh tubuh melalui aliran darah namun dalam beberapa detik

setelah kerusakan suatu pembuluh trombosit akan tertarik ke daerah tersebut sebagai

respon terhadap kolagen yang terpanjan di lapisan subendotel pembuluh, melekat di

permukaan yang rusak, dan mengeluarkan serotonon dan histamin yang menyebabkan

terjadinya verokonstriksi pembuluh (Handayani, 2011).

Menurut WHO (1986) dan Pongpanich (1980) dalam jurnal Sugianto dkk

(1994), salah satu kriteria untuk mendiagnosis Demam Berdarah Dengue (demam

berdarah dengue) adalah trombositopeni yaitu keadaan dimana jumlah trombosit

kurang atau sama dengan 100.000/μL, yang merupakan salah satu sebab perdarahan

pada demam berdarah dengue, di samping sebab-sebab lainnya seperti kerusakan

kapiler, defek koagulasi dan disfungsi trombosit. Oleh karena itu, penderita demam

berdarah dengue yang mengalami trombositopeni tidak selalu disertai dengan

perdarahan, meskipun terdapat korelasi antara hitung trombosit dan beratnya penyakit

Trombositopeni dijumpai lebih dari 80% penderita demam berdarah dengue,

akan tetapi dalam tahun-tahun terakhir mengalami penurunan sekitar 50 – 60%.

23

Selama stadium demam, hitung trombosit mulai menurun dan mencapai nilai terendah

selama stadium renjatan, kemudian meningkat dengan cepat pada stadium konvalesen.

Biasanya kembali normal dalam 7 – 10 hari. Hitung trombosit < 100.000/μL

(trombositopeni) terdapat pada hari ke 3–8 demam dan paling sering pada hari ke 6

(Sugianto dkk, 1994)

Adapun mekanisme terjadinya trombositopeni adalah karena adanya

penurunan produksi, meningkatnya destruksi dan pemakaian trombosit berlebih.

Gambar 2.2 Mekanisme Terjadinya Trombositopeni Pada Penderita Demam

Berdarah Dengue

Dalam penelitian yang dilakukan oleh Sugianto dkk (1994) terlihat ada

hubungan antara jumlah trombosit saat renjatan dengan lama kejadian trombositopeni,

dimana apabila saat renjatan hitung trombosit >100.000, maka lamanya

trombositopeni akan berlangsung lebih singkat yaitu 3 hari. Hasil yang berbeda

Antibiotik Anamnestik

Komples Imun

Defisit Kuantitatif Trombosit Disfungsi Trombosit

Virus Dengue

1. Depresi sumsum tulang

2. Destruksi trombosit dalam

sistem retikuloendotel

3. DIC Pemakaian

Trombosit

1. Kerusakan endotelium

vaskular

2. Sekresi ADP

Agregasi Trombosit

Trombositipeni

24

diperlihatkan pada penelitian Amalia (2010) dimana pada pada penelitiannya jumlah

trombosit yang besar justru memperlama kesembuhan pasien demam berdarah dengue.

Pasien dengan jumlah trombosit antara 50.000/μl-100.000/μl cenderung lebih cepat

sembuh sebesar 0.1853 kali dibandingkan dengan pasien demam berdarah dengan

jumlah trombosit >150.000/μl.

2.3 Analisis Kesintasan

2.3.1 Pengertian Analisis Kesintasan

Analisis kesintasan merupakan analisis yang melibatkan uji statistik untuk

menganalisis data yang variabelnya berkaitan dengan waktu atau lamanya waktu

sampai terjadinya peristiwa tertentu (Armitage dan Berry, 1987). Ada pula yang

mendefinisikan analisis kesintasan sebagai kumpulan dari prosedur statistik untuk

menganalisis data yang outcome variabel yang diteliti adalah waktu hingga suatu

peristiwa muncul (Kleinbaum dan Klein, 2005).

Waktu kesintasan dapat didefinisikan sebagai waktu dari awal observasi

hingga terjadinya peristiwa atau yang kemudian disebut sebagai end point. Peristiwa

atau end point tersebut dapat berupa perkembangan suatu penyakit, respon terhadap

perawatan, kambuhnya suatu penyakit, kematian atau peristiwa lain yang dipilih sesuai

dengan kepentingan si peneliti. Oleh karena itu waktu kesintasan dapat berupa waktu

sembuhnya dari penyakit, waktu dari memulai perawatan hingga terjadi respon, dan

waktu hingga terjadi kematian (Lee dan Wang, 2003).

Menurut Le (2003) dalam menentukan waktu kesintasan yang disimbolkan

dengan T (time), terdapat 3 elemen dasar yang diperlukan diantaranya: (1) waktu awal

(time origin), (2) peristiwa akhir/waktu akhir (failure event atau end point), (3) skala

25

waktu sebagai satuan pengukuran waktu. Dari ketiga elemen tersebut maka kita bisa

mendapatkan nilai T (time) dengan melihat jangka atau perbedaan lama waktu antara

waktu awal (time origin)

2.3.2 Tujuan Penggunaan Analisis Kesintasan

Karena analisis kesintasan digunakan untuk menganalisis suatu variabel

terhadap waktu terjadinya peristiwa (end point), maka analisis kesintasan dapat

dipergunakan untuk beberapa tujuan. Menurut Kleinbaum dan Klein (2005) ada tiga

tujuan penggunaan analisis kesintasan, yaitu:

1. Mengestimasi dan mengiterpretasikan fungsi kesintasan dan/atau fungsi

hazard,

2. Membandingkan fungsi kesintasan dan/ atau fungsi hazard pada dua kelompok

atau lebih, serta

3. Mengestimasi hubungan antara variabel penjelas dengan waktu kesintasan

2.3.3 Data Tersensor

Ciri khas analisis kesintasan yang membedakannya dengan statistik yang lain

adalah pada apa yang diteliti dimana dalam analisis kesintasan yang diteliti yaitu lama

waktu yang dibutuhkan dari waktu awal hingga terjadinya end point, sehingga dalam

analisis kesintasan nilai waktu tersebutlah yang bervariasi. Dalam penelitian yang

sebenarnya, tidak jarang ada sampel yang ikut pada awal penelitian namun ia tidak

mencapai end point sehingga sampel tersebut perlu dikeluarkan. Selain itu adanya

kemungkinan beberapa objek yang waktu sampai terjadinya peristiwa tidak

diobservasi secara penuh. Data dari objek tersebutlah kemudian dihitung sebagai data

tersensor

26

Data dikatakan tersensor jika observasi waktu kesintasan hanya sebagian, tidak

sampai failure event. Adapaun penyebab terjadinya data tersensor menurut Le (2003)

ada beberapa, antara lain:

1. Loss to follow up, terjadi bila objek pindah, meninggal atau menolak untuk

berpartisipasi.

2. Drop out, terjadi bila perlakuan dihentikan karena alasan tertentu.

3. Termination of study, terjadi bila masa penelitian berakhir sementara objek yang

diobservasi belum mencapai failure event.

4. Death, jika penyebab kematian bukan dibawah penyelidikan (misalnya bunuh

diri)

Adapun alasan umum terjadinya sensor menurut Kleinbaum dan Klein (2005)

ada tiga, yaitu:

1. Objek tidak mengalami peristiwa sebelum masa penelitian berakhir

2. Objek hilang selama masa follow-up ketika masa penelitian

3. Objek ditarik dari penelitian karena kematian (jika kematian bukan peristiwa yang

diobservasi) atau disebabkan alasan lain

Jenis penyensoran sendiri dibagi menjadi 3 penyensoran, yaitu:

1. Left-censored, observasi dikatakan left-cencored jika objek yang diobservasi

mengalami peristiwa di bawah waktu yang telah ditetapkan atau ketika masa

observasi belum selesai.

2. Right-censored, obsevasi dikatakan right-cencored jika objek masih hidup atau

masih beroperasi ketika masa observasi telah selesai

3. Interval-censored, ketika objek mengalami peristiwa diantara interval waktu

tertentu maka observasi dikatakan interval-censored

27

Sedangkan tipe penyensoran sendiri dibagi menjadi 3 oleh Lee dan Wang

(2003), diantaranya yaitu:

1. Tipe I, jika objek-objek diobservasi selama waktu tertentu, namun ada beberapa

objek yang mengalami peristiwa setelah periode atau masa observasi selesai, dan

sebagian lagi mengalami peristiwa di luar yang ditetapkan

2. Tipe II, masa observasi selesai setelah sejumlah objek yang diobservasi diharapkan

mengalami peristiwa yang ditetapkan, sedang objek yang tidak mengalami

peristiwa disensor

3. Tipe III, jika waktu awal dan waktu berhentinya observasi dari objek berbeda-beda.

Sensor tipe III ini sering disebut sebagai random-censored

Pada penelitian ini jenis penyensoran yang digunakan ialah right-cencored,

yaitu ketika waktu kesintasan objek tidak lengkap di sisi kanan masa follow-up, ketika

penelitian berakhir objek masih bertahan atau objek hilang pada masa follow-up atau

dikeluarkan dari penelitian.

2.3.4 Fungsi Kesintasan dan Fungs Hazard

Pada analisis kesintasan ada dua hal yang mendasar yaitu fungsi kesintasan dan

fungsi hazard. Fungsi kesintasan merupakan dasar dari analisis ini, karena meliputi

probabilitas kesintasan dari waktu yang berbeda-beda yang memberikan informasi

penting tentang data kesintasan. Secara teori, fungsi kesintasan dapat digambarkan

dengan kurva mulus dan memiliki karakteristik sebagai berikut (Kleinbaum dan Klein,

2005):

1. Tidak meningkat, kurva cenderung menurun ketika 𝑡 meningkat

2. Untuk 𝑡=0,𝑆𝑡 =𝑆 0 =1 adalah awal dari penelitian, karena tidak ada objek yang

mengalami peristiwa, probabilitas waktu kesintasan 0 adalah 1

28

3. Untuk 𝑡=∞,𝑆𝑡 =𝑆∞ =0; secara teori, jika periode penelitian meningkat tanpa limit

maka tidak ada satu pun yang bertahan sehingga kurva kesintasan mendekati nol

Berbeda dengan fungsi kesintasan yang fokus pada tidak terjadinya peristiwa,

fungsi hazard fokus pada terjadinya peristiwa. Oleh karena itu fungsi hazard dapat

dipandang sebagai pemberi informasi yang berlawan dengan fungsi kesintasan. Sama

halnya dengan kurva fungsi kesintasan, kurva fungsi hazard juga memiliki

karakteristik,yaitu (Kleinbaum dan Klein, 2005):

1. Selalu nonnegatif,yaitu sama atau lebih besar dari nol

2. Tidak memiliki batas atas

Adapun kegunaan dan pemanfaatan grafik fungsi hazard diantaranya adalah untuk:

1. Memberi gambaran tentang keadaan failure rate

2. Mengidentifikasi bentuk model yang spesifik

3. Membuat model matematik untuk analisis kesintasan biasa

Misalkan T melambangkan waktu kesintasan dari waktu awal sampai terjadinya

peristiwa yang merupakan variabel acak yang memiliki karakteristik fungsi kesintasan dan

fungsi hazard. Jika fungsi kesintasan dinotasikan dengan 𝑆(𝑡), Pr didefinisikan sebagai

probabilitas suatu objek yang bertahan lebih dari 𝑡 waktu, maka menurut Lee, (2003) nilai

𝑆 (𝑡) = Pr(𝑡 > 𝑡)𝑆, dengan 𝑡 ≥ 0

𝑆 (𝑡) dikenal juga sebagai rata-rata kesintasan, dan fungsi hazard merupakan laju

failure atau kegagalan sesaat dengan asumsi objek telah bertahan sampai waktu ke-t, yang

didefinisikan sebagai ℎ(𝑡) =𝑓(𝑡)

𝑆(𝑡) dengan f(t) adalah fungsi kepadatan probabilitas T.

Sekarang misalkan 𝐹 𝑡 =Pr 𝑇≤𝑡 = 𝑓(𝑥)𝑑𝑥𝑡0 , 𝑡≥0 adalah fungsi distribusi kumulatif dari

T, maka fungsi kesintasan menjadi: 𝑆 (𝑡) = Pr(𝑡 > 𝑡) = ∫ 𝑓(𝑥)𝑑𝑥 = 1 − 𝐹(𝑡)𝑡

0, dan

fungsi hazard kumulatif 𝐻 𝑡 , didefinisikan sebagai: 𝐻(𝑡) = ∫ ℎ(𝑥)𝑑𝑥𝑡

0.

29

2.3.5 Perhitungan Besar Sampel Pada Analisis Kesintasan

Besar sampel pada analisis kesintasan ditentukan oleh beberapa faktor

diantaranya adalah, hazard kontrol, kesalahan tipe I, kesalahan tipe II, efek size, lama

penelitian, serta lama rekrutmen, dimana hal tersebut terkait dengan model penelitian

itu sendiri. Untuk lebih jelasnya, besar sampel pada tiap model penelitian bisa dilihat

pada tabel berikut:

Tabel 2.2 Rumus besar sampel untuk penelitian kesintasan

Followed Up Rekrutmen Subjek Rumus (N)

Setiap subjek

diikuti sampai

terjadinya event

Kapan saja selama

penelitian

2(𝑍𝛼 + 𝑍𝛽)2

{ln (𝜆2

𝜆1⁄ )}2

Setiap subjek

diikuti selama

waktu tertentu

Kapan saja selama

penelitian

(𝑍𝛼 + 𝑍𝛽)2{𝜙(𝜆2) + 𝜙(𝜆1)}

(𝜆2 − 𝜆1)2

𝜙(𝜆) =𝜆2

1 − е−𝜆𝑡

Penelitian

dihentikan pada

waktu tertentu

Kapan saja selama

penelitian

(𝑍𝛼 + 𝑍𝛽)2{Ф(𝜆2) + Ф(𝜆1)}

(𝜆2 − 𝜆1)2

𝜙(𝜆) =𝜆2𝑇

𝜆2𝑇 − 1 + е−𝜆𝑡

Penelitian

dihentikan pada

waktu tertentu

Kapan saja,

rekrutmen dihentikan

pada waktu tertentu

sebelum penelitian

berakhir.

(𝑍𝛼 + 𝑍𝛽)2{Ф(𝜆2) + Ф(𝜆1)}

(𝜆2 − 𝜆1)2

𝜙(𝜆) =𝜆2

1 −(е−𝜆(𝑡−𝑡0) − е−𝜆𝑡)

𝜆𝑡0⁄

Keterangan: T = lama follow up Zα = devian baku alfa

T0 = lama rekrutmen Zβ = devian baku beta

λ1 = hazard kelompok yang ingin diketahui

λ2 = hazard kelompok yang sudah diketahui

30

2.4 Analisis Kesintasan Bivariat

Analisis kesintasan bivariat adalah analisis kesintasan terhadap dua variabel

data, yaitu variabel satu sebagai variabel bebas dan yang satunya lagi sebagai variabel

tergantung. Adapun metode statistik yang digunakan untuk analisis kesintasan bivariat

adalah life table dan Kaplan-Meier

2.5.1 Analisis Bivariat Dengan Menggunakan Life Table

Metode Life table adalah metode yang tua dan umum digunakan dalam analisis

kesintasan. Tabel ini bisa dianggap sebagai tabel frekuensi distribusi, dimana

distribusi dari survival time dibagi menjadi beberapa interval dan pada masing-masing

interval tersebut dihitung jumlah proporsi dari objek yang hidup dari keseluruhan

sampel dan proporsi dari kejadian yang janggal dalam rentang interval tersebut.

Adapun komponen life table adalah sebagai berikut:

Tabel 2.3 Daftar formula pada analisis bivariat

No Komponen Formula

1 Interval start time (x)

2 Number entering interval (nx) n(x+1) =nx-wx-dx

3 Number withdrawal (wx)

4 Number exposed to risk (n’x) n’x = nx -1/2wx

5 Number terminal events (dx)

6 Proportion terminating (qx) qx=dx/n’x

7 Proportion surviving (px) px=1-qx

8 Cum. proport. surviving (Lx) Lo=px

Lx=L(x-t) x px

9 Probability density =dx/(t x n’x)

10 Hazard Ade = dx/{t x (nx+nx+1)/2}

31

Dari tabel bisa dilihat bahwa komponen yang berubah pada life table hanya

pada sampel awal, dan jumlah sampel yang mencapai end point dan tersensor pada

tiap interval. Adapun dari komponen tersebut yang dilihat adalah Lx sebagai

pembentuk fungsi kurva survival, density, dan hazard.

2.5.2 Analisis Bivariat dengan Menggunakan Metode Kaplan-Meier

Metode analisis kesintasan Kaplan-Meier atau Kaplan-Meier survival analysis

(KMSA) adalah suatu metode dalam membuat tabel dan grafik fungsi harapan hidup

(survival function) atau fungsi kematian kasar (hazard function) untuk lama waktu

terjadinya suatu kondisi yang diteliti dari saat pengamatan dimulai (time to event data).

Prosedur Kaplan-Meier pertama kali diperkenalkan oleh Kaplan dan Meier pada tahun

1958 untuk menganalisis harapan hidup untuk periode waktu tertentu dari sebuah

penelitian kohort atau eksperimental (follow-up study). Metode ini juga disebut

sebagai the product-limit method of estimating survival probabilities karena

probabilitas harapan hidup sampai waktu tertentu merupakan perkalian probabilitas

dari waktu ke waktu.

Pada analisis Kaplan-Meier, yang akan diteliti adalah rata-rata, median, dan

proporsi survival dari masing-masing kategori kemudian membandingkannya. Pada

umumnya metode Kaplan-Meier digunakan untuk penelitian statistik nonparametrik

dengan data tersensor karena hasilnya yang lebih valid dibandingkan dengan metode

yang lain.

Sebenarnya metode life-table sama dengan Kaplan-Meier, namun pada life-

table objek diklasifikasi berdasarkan karakteristik tertentu yang masing-masing

karakteristik disusun dengan interval dengan menganggap peluang terjadinya efek

32

selama masa interval adalah konstan, sehingga data yang diperoleh akan lebih umum.

Sedangkan pada metode Kaplan-Meier objek dianalisis sesuai dengan waktu aslinya

masing-masing. Hal ini mengakibatkan proporsi kesintasan yang pasti karena

menggunakan waktu kesintasan secara tepat sehingga diperoleh data yang lebih akurat.

Selain itu Kaplan-Meier merupakan metode yang digunakan ketika tidak ada model

yang layak untuk data kesintasan. Selama hampir 4 dekade metode estimasi Kaplan-

Meier merupakan salah satu dari kunci metode statistika untuk analisis data kesintasan

tersensor, estimasi Kaplan-Meier dikenal juga dengan estimasi product-limit.

Dalam metode Kaplan-Meier proporsi survival juga biasanya dianalisis

kembali dengan menggunakan log rank. Menurut Armitage dan Berry (1987) langkah

pengerjaan uji ini ialah menyusun waktu kesintasan, mengurutkan kedua kelompok yang

diobservasi.

2.5 Analisis Multivariat Dengan Metode Regresi Cox

Analalisis mulivariat adalah analis statistik untuk menganalisis antara dua atau

lebih variabel bebas dengan variabel tergantungnya adalah waktu end point dari

sampel. Dari namanya, metode ini tidak jauh berbeda dengan metode regresi lain

terutama regresi logistik. Jika pada regresi logistik digunakan ods ratio maka di regresi

Cox digunakan hazard ratio.

)........(exp)(

)(2211

0

ikkii

i

i zzzth

th

Dalam metode regresi Cox, variabel akan dianggap meningkatkan risiko

terjadinya hazard jika nilainya lebih dari 1, sedangkan dianggap mengurangi risiko

hazard jika kurang dari 1.