015- upp tablet noskapin.pdf

7/23/2019 015- UPP TABLET NOSKAPIN.pdf

http://slidepdf.com/reader/full/015-upp-tablet-noskapinpdf 1/43

1

BAB I

TINJAUAN FARMAKOLOGI

1.1

Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi

Noskapin merupakan isoquinolin alkaloid yang di peroleh dari opium yang

tidak memiliki efek sedatif, euforia, analgesik atau depresi saluran pernafasan

(Martindale, hal 1977). Efek farmakologi yang telah disetujui dan diketahui yaitu

supresan batuk. Efek antitusif telah terdokumentasi pada hewan coba, subyek

manusia sehat dan pasien dengan batuk kronis. Pusat kerja noskapin dapat

diketahui dari efeknya, yaitu secara elektrik yang menginduksi batuk dan dari

penelitian ikatan radioligand, dimana noskapin berikatan secara spesifik dan

meningkatkan ikatan dextrometorfan terhadap reseptornya dengan mekanisme

allosteric ( Pharmacokonetics of Oral Noscapine, hal 275).

1.2 Indikasi

Noskapin secara pusat bekerja dalam menekan batuk yang memiliki

aktivitas kerja dan penggunaan yang mirip dengan dextromethorphan (Martindale,

hal 1556).

1.3

Mekanisme Kerja

Mekanisme kerja noskapin yaitu menekan batuk baik secara perifer maupun

pusat. Pada pusat, noskapin bekerja dalam menekan pusat batuk saat terdapat

stimulus batuk. Sedangkan secara perifer menurunkan sensitifitas reseptor saluran

nafas. Beberapa obat memiliki mekanisme perifer secara tidak langusng dan dapat

mengubah faktor mucociliary. Pada beberapa obat batuk jenis ini memiliki efek

secara lokal analgesik atau anastetik namun untuk noskapin hanya memiliki efek

analgesik sangat kecil atau bahakan tidak ada (Martindale, hal 1566)1.4 Farmakokinetik

Bioavailabilitas relatif noskapin dengan dosis 100 mg, 200 mg, dan 300 mg

tablet pada 20 subjek sehat dan noskapin 200 mg larutan yang dilakukan dengan

cara four-way cross-over study, dengan pengulangan administrasi 200 mg dosis

untuk mengetahui variabilitas individu. Ketidakseimbangan peningkatan AUC

tablet noskapin dapat terlihat dari 3 kali peningkatan dosis noskapin menghasilkan

9 kali peningkatan AUC. Pemberian secara larutan menghasilkan konsetrasi



2

maksimal yang lebih tinggi pada awal pemberian (eraly time-point) dan AUC

lebih tinggi dibandingkan dengan noskapin tablet. Pengulangan pemberian

noskapin tablet dan larutan menghasilkan AUC yang lebih besar. Waktu paruh

noskapin dipengaruhi oleh formulasi atau besarnya dosis, yaitu ± 4,5 jam. Baik

variasi inter maupun intraindividual pada kinetik noskapin sangat tinggi yaitu

51% dan 73% untuk tablet noskapin 200 mg.

Noskpain dieliminasi melalui metabolisme sehingga menyebakan

bioavailabilitasnya rendah. Variasi konsentrasi plasma yang tinggi kemungkinan

dapat mempengaruhi efek klinisnya ( Pharmacokonetics of Oral Noscapine, hal

275).

1.5

Dosis dan Cara Pemberian

Noskapin dapat diberikan secara oral dengan dosis hingga 50 mg tiga kali

sehari. Selain itu dapat diberikan secara rektal. Noskapin yang banyak digunakan

yaitu askorbat, kamsilat, embonate dan hidroklorida (Martindale, hal 1566).

1.6 Kontra Indikasi

Produk dengan kandungan noskapin dikontraindikasikan pada wanita hamil

karena memiliki efek mutagenik (martindale, hal 1566). Selain itu

dikontraindikasikan untuk ibu menyusui, konsentrasi maksimum noskapin

didalam air susu 8 wanita yang telah diberikan 100 atau 150 mg noskapin berkisar

11-83 nanogram/mL. Hal ini diestimasi bahwa bayi yang menyusui pada ibu yang

menerima 50 mg noskapin tiga kali sehari akan meminum 300 nanograms/kg

noskapin dan jumlah tresebut dapat menimbulkan bahaya.

1.7 Efek Samping dan Toksisitas

Efek samping noskapin sama dengan efek samping dextromethorphan

meliputi pusing dan ganngguan saluran cerna, eksitasi, kebingunan dan depresi pernafasan dapat terjadi setelah pemberian dosis yang tinggi atau over dosis.

Hipersensitivitas dapat terjadi pada beberapa pasien. Reaksi hipersensitivitas

dapat berupa urtikaria, angiodema dan nafas pendek, yang kemudian diikuti

dengan eritema dan pruritus serta penurunan tekanan darah (Martindale, hal

1555).

Noskapin yang dilarutkan dalam HCl memiliki LD50 83 mg/kg i.v. pada

tikus. Toksisitas akut pada rute subkutan tidak dapat ditentukan. Pemberian secara



3

oral menyebakan kematian pada tikus hanya pada pemberian dosis lebih 800

mg/kg. Pada pemberian dosis oral antitusif, baik pada hewan dan manusia pada

dosis 1 mg/kg dalam batas aman.

Pemberian secara terus menerus atau kronis pada anjing dengan dosis 30

mg/kg 5 hari dalam seminggu selama 13 minggu tidak menunjukan tanda-tanda

toksisitas. Pemberian dosis sangat tinggi pada tikus 0.2% atau 0.5% pada

makanan, menyebabkan pembesaran hati dan peningkatan lipid hati. Pemberian

dosis tersebut masih jauh melebihi dosis terapetik (Winter, 1961).

1.8 Interkasi Obat

Noskapin tidak boleh diberikan dengan alkohol atau CNS Depresant lain

(Martindale, hal 1566). Selain itu juga diketahui terdapat interaksi antara noskapin

dan warfarin yaitu peningkatan aktifitas warfarin telah dilaporkan pada pasien

dengan penggunaan noskapin (martindale, hal 1430). Hal ini menyebabakan dosis

warfarin harus dikurangi sebesar 50% jika digunakan bersama dengan noskapin.



4

BAB II

ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI

2.1

Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia

2.1.1 Tinjauan Umum Noskapin

a. Nama Obat : Noskapin

b. Sinonim : Sinonimnya adalah narkotin (FI IV, hal 952).

c. Nama Kimia : (3S )-6,7-Dimethoxy-3-[(5 R)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-

tetrahydro-1,3-dioxolo[4,5- g ]isoquinolin-5-

yl]isobenzofuran-1(3H)-one. (European Pharmacopoeia

5.0, hal 2121).

d. Pemerian : Putih, serbuk kristal atau kristal tidak berwarna

(European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).

2.1.2 Aspek Kimia Noskapin (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).

2.1 Gambar Struktur Kimia Noskapin

a. Struktur Kimia : C22H23 NO7

b. Berat Molekul : 413.4

c. Kandungan : Kandungan kering 99% - 101%

d. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, larut dalam aseton, sedikit

larut dalam alkohol, larut dalam asam kuat, dan

pencampuran larutan dengan air basa mungkin

diendapkan.

e. Titik Leleh : titik leleh 174 - 177 0C, dengan dekomposisi .

f. Penyimpanan : hindarkan dari cahaya.



5

2.2 Analisis Bahan Baku (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121)

2.2.1 Identifikasi

Identifikasi Pertama : C, E.

Identifikasi kedua : A, B, D, E

A. Sesuai dengan uji untuk rotasi optik yang spesifik.

B. Titik leleh endapan dapat dilakukan dengan uji identifikasi E : 174 0C – 177 0C

C. Spektrofotometri absorbsi infrared

Pembanding : Noskapin CRS

D. Kromatografi Lapis Tipis

Uji larutan : Larutkan 25 mg noskapin CRS untuk diperiksa dalam

aseton R dan campur ke 100 mL dengan pelarut yang sama

Larutan standart : Larutkan 25 mg noskapin CSR dalam aseton R dan

campur kedalam 100 mL dengan pelarut yang sama.

Lempeng : lempeng silika gel TLC R.

Fase gerak : Ammonia pekat R, Alkohol R, Aseton R, Toluena

R (1:3:20:20 V/V/V/V).

Aplikasi : 10 µL

Perambatan : Lebih dari 2 / 3 lempeng

Pengeringan : Di udara

Deteksi : Semprot dengan campuran larutan potasium iodobismut R.

Hasil : Noda utama di kromatogram dicapai dengan larutan uji

pada posisi yang sama, warna dan ukuran noda utama

pada kromatogram dicapai dengan larutan standart.

E. Untuk 20 mg noskapin ditambah 10 mL aqua R dan dikocok, noskapin tidak

larut.

2.2.2 Pengujian (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).

A. Pemerian Larutan : larutan jernih dan tidak bewarna lebih dominan dari

larutan standar. Larutkan 0.2 g dalam aseton R, dan campurkan kedalam 10

mL dengan pelarut yang sama. Periksa secara cepat setelah preparasi.



6

B. Rotasi optik yang spesifik : + 42 to + 48 (senyawa kering). Larutkan 0.5 gram

dalam 0.01 HCl dan campurkan kedalam 25 mL dengan pelarut yang sama.

C. Senyawa sejenis : menggunakan kromatografi cair. Larutan uji : larutkan 20

mg senyawa untuk diperiksa dengan pemanasan dalam 14 mL metanol R.

dinginkan larutan dan campurkan kedalam 20 mL dengan larutan buffer

fosfat pH 6.0.

Larutan standar (a). campurkan 1 mL larutan uji pada 20 mL fase gerak.

Campurkan 1 mL larutan kedalam 10 mL fase gerak.

Larutan standar (b). Larutkan 5 mg papaverin HCl kedalam fase gerak dan

campurkan kedalam 50 ml fase gerak. Larutkan 1 ml larutan kedalam 20 ml

fase gerak

Larutan standar (c). larutkan 1,5 mg papaverin HCl R dalam 10 ml larutan

uji dan campurkan 50 ml fase gerak

Kolom

Ukuran : l = 0.125 m, Ø = 4.6 mm

Fase diam : Nitrile silica gel untuk kromatografi R (5 µm)

Fase gerak : Methanol R, buffer fosfat pH 6

Kecepatan alir : 1 ml/min

Deteksi : spektrofotometer pada panjang gelombang 240 nm

Injeksi : 20 µl

Run time : 2.5 kali dari waktu retensi noskapin

Retensi relatif dengan standard terhadap noskapin (waktu retensi = kira-kira

10 menit) : cemaran A = kira-kira 1,3

Kesesuaian sisem : larutan standar (c)

Resolusi :minimum 2 antara puncak noskapin dan cemaran A Batas :

Cemaran A : tidak lebih dari area puncak utama dalam kromatogram

yang didapatkan dengan larutan standard (b) (0.5%)

Cemaran lain : tidak lebih dari 0.4 kali area puncak utama dalam

kromatogram yang didapatkan dengan larutan standar (a)

(0.2%)



7

Total cemaran : tidak lebih dari area puncak dalam kromatogram yang

didapatkan dengan larutan stnadar (a) (0.5%)

Disregard limit : 0.1 kali area puncak utama dalam kromatogram yang

didapatkan dengan larutan standar (0.05%)

Susut pengeringan : maksimum 1%, ditetapkan pada 0.5 gram dengan cara

mengeringkan kedalam oven pada 100-105 0C

Abu sulfat : maksimum 0,1 %, ditentukan pada 1 gram.

2.2.3 Uji Kuantitatif

1. Larutan sampel: 1.5 g noskapin dalam 25 mL asam asetat glacial dan

tambahkan 25 mL dioxane dan 5 tetes kristal violet. Analisis: titrasi

dengan 0.1 N asam perklorat VS hingga hasil akhir berwarna biru. Setiap 1

mL asam perklorat 0.1 N setara dengan 41.34 C22H23 NO7.

2. Noskapin dapat diuji dengan Liquid Chromatography-mass spectra (LC-

MS). Spektrum berat molekul noskapin diperoleh dengan aktivitas ionisasi

electron dan dicatat oleh detektor mass spectrometer . Spektrum

menunjukkan puncak ion molekul dan menunjukkan dasar puncak pada

m/e 220 (Gambar 2.2).

Spektrum massa / berat molekul diperoleh dengan ionisasi kimiawi butana

(gambar 2). Spektrum menunjukkan puncak ion molekul M+ pada m/e 413

dengan intensitas relative 2.8% dan dasar puncak pada m/e 220.

Gambar 2.2 Spektrum LCMS



8

Gambar 2.3 Spektrum LCMS

(Analytical Profiles of Drug Substance, Vol 11, hal 426)

2.3 Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan

Metode analisis bahan baku noskapin menggunakan HPLC. Kolom yang

digunakan adalah Hitachi gel 3011-0, fase gerak yang digunakan adalah

perbandingan metanol : 28% aqua NH3 99 : 1 dan ditentukan dengan detektor

spektrofotometri pada panjang gelombang 230 nm atau 250 nm dan dapat

menggunakan detektor spektrum massa berdasarkan berat molekul yaitu puncak

ion molekul M+ pada m/e 413 dan dasar puncak pada m/e 220 (Analytical Profiles

of Drug Substance, Vol 11, hal 452).

Sebelum melakukan analisis maka harus dilakukan validasi metode terlebih

dahulu. Validasi metode analisis menurut United States Pharmacopeia (USP)

dilakukan untuk menjamin bahwa metode analisis akurat, spesifik, dan tahan pada

kisaran analit yang akan dianalisis. Metode validasi dari komponen biologi aktif

yang akan ditentukan kadarnya termasuk dalam kategori I. Kategori I adalah

prosedur analitikal kuantitatif komponen utama dari bahan aktif mencakup

akurasi, presisi, spesifisitas, linearitas, dan rentang (USP 38, 2015).

1. Linearitas

Linearitas dilakukan dengan membuat deret standar dari masing-masing larutan

standar berbagai konsentrasi. Masing-masing konsentrasi larutan standar

ditentukan sebanyak 5 kali pengulangan sehingga diperoleh persamaam garis

dengan R 2

> 0.996.

2. Kecermatan (akurasi)

Akurasi dilakukan dengan menggunakan metode penambahan baku atau

spiking. Akurasi ditentukan dengan menghitung persen perolehan kembali (%



9

recovery). Pengukuran dilakukan dengan minimal 3 konsentrasi yang berbeda

dengan pengulangan 3 kali tiap konsentrasi

3. Presisi

Uji presisi dilakukan terhadap masing-masing larutan standar kelima analit.

Nilai presisi akan diwakilkan oleh nilai simpangan deviasi (SD) dan persen

simpangan deviasi relative (%RSD) dari keterulangan atau repeatability

masing-masing deret sampel yang diukur pada 3 konsentrasi dengan

pengulangan minimal 3 kali tiap konsentrasi.

4. selektifitas

Dilakukan dengan menggunakan metode penambahan baku atau spiking.

Larutan standar noskopin dengan konsentrasi yang berbeda ditambahkan ke

dalam larutan uji. Diukur dengan pengulangan 3 kali tiap konsentrasi, dilihat

kemampuan alat untuk memisahkan senyawa pada retention time yang hampir

sama.

2.4 Metode Analisis Sediaan

Analisis sediaan tablet noskapin menggunakan metode HPLC. Pemisahan

sediaan kombinasi pada formulasi yang berbeda dengan HPLC menggunakan

sepherosil 5 µm secara isokratik. Kolom yang digunakan adalah Hitachi gel 3011-

0, fase gerak yang digunakan adalah perbandingan metanol : 28% aqua NH3 99 : 1

dan ditentukan dengan detektor spektrofotometri pada panjang gelombang 230

nm atau 250 nm dan dapat menggunakan detektor spektrum massa berdasarkan

berat molekul yaitu puncak ion molekul M+ pada m/e 413 dan dasar puncak pada

m/e 220 (Analytical Profiles of Drug Substance, Vol 11, hal 426).



10

BAB III

PENGEMBANGAN FORMULA

3.1

Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran

3.1.1 Longatin (MIMS)

Produsen : PT. Actavis

Bentuk sediaan : Kaplet

Komposisi : Noskapin 25 mg; 50 mg

3.1.2 Flucodin (MIMS)

Produsen : Coronet

Bentuk sediaan : Tablet

Komposisi : Parasetamol 500 mg, noskapin 10 mg,

gliseril guaikolat 50 mg, klorfeniramin maleat 2 mg, fenilpropanolamin HCl

15 mg

3.1.3 Tilomix (MIMS)

Produsen : Nufarindo

Bentuk sediaan : Kaplet

Komposisi : dextrometorfan HBr 10 mg, noskapin 10 mg,

klorfeniramin maleat 1 mg

3.2

Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien

3.2.1 Praformulasi

a. Deskripsi zat aktif

Pemerian : Serbuk hablur halus, putih atau praktis putih (Kemenkes

RI, 2014 hal 952)

Kelarutan : Mudah larut dalam kloroform, larut dalam aseton, sukar

larut dalam etanol dan dalam eter, praktis tidak larut dalam

air (Kemenkes RI, 2014).



11

Suhu Lebur : Antara 174oC dan 176oC (Kemenkes RI, 2014)

pKa : 7,8 (Signh, 2013)

b. Deskripsi eksipien

1. Microcrystalline, Cellulose PH-102 (Rowe et al., 2009)

Kegunaan : Pengisi (0,5% - 5%)

Pemerian : Serbuk kristal, putih, tidak berbau, tidak berasa yang

terdiri dari partikel berpori. Secara komersial terdapat

beberapa jenis ukuran partikel dan tingkat kelembaban

dari MCC

Sifat Alir : 1.4 g/s

Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan oksidator kuat

Stabilitas : Stabil terhadap bahan higroskopis, dan bahan harus

disimpan dalam wadah tertutup rapat dalam kondisi dingin

dan kering

2. Corn Starch (Rowe et al., 2009)

Kegunaan : Disintegrant (3-25%)

Pemerian : Serbuk fine tidak berbau dan tidak berasa, berwana putih.

Sifat Alir : free flowing , memiliki sifat kohesif

Stabilitas : amilum kering stabil terhadap kelembaban yang tinggi,

stabil secara kimia dan mikrobiologi dalam kondisi

penyimpanan normal. Harus disimpan pada wadah kedap

udara baik didalam tempat dingin maupun area kering.

Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan oksidator kuat.

3. Magnesium stearate (Rowe et al., 2009)

Kegunaan : antiadherent dengan konsentrasi 0,25 – 5%Pemerian : serbuk halus, putih mudah melekat di kulit

Stabilitas : stabil dan harus disimpan dalam tempat kering dan sejuk.

Inkompatibilitas : inkompatibel dengan asam kuat, alkali, garam besi.

Hindari pencampuran dengan bahan pengoksidasi kuat.

Mg stearat tidak dapat digunakan untuk produk yang

mengandung aspirin, beberapa vitamin, dan sebagian besar

garam alkaloid.



12

3.2.2 Alasan Pemilihan Eksipien

a. Bentuk zat aktif yang digunakan dalam pembuatan tablet ini adalah bentuk

dasar (base) yaitu noskapin. Bentuk ini dipilih karena bentuk ini telah

digunakan sediaan yang beredar dipasar. Meskipun hanya dengan

bioavailabilitas 30% noskapin dalam bentuk base cukup memberikan efek

terapi yang optimum dengan dosis pemberian 25 mg 4 kali sehari atau

hingga 50 mg 3 kali sehari.

b. Mikrokristalin selulosa digunakan sebagai pengisi, dimana memiliki sifat

alir yang baik. Selain sebagai pengisi pada konsentrasi 5-15 % dapat

berfungsi sebagai disintegran sehingga dapat meningkatkan disintegrasi

tablet noscatab (Rowe et al ., 2009).

c. Karakteristik amilum yang elastis dapat meningkatkan kompaktibilitas dari

tablet. Namun amilum disini digunakan sebagai disintegran dan sebagai

peningkat kekompakan tablet. Digunakan konsetrasi dibawah 15% karena

jika menggunakan konsentrasi yang lebih besar maka akan dapat

menyebakan daya alir buruk dan terjadi segregasi (Rowe et al., 2009)

d. Magnesium stearat digunakan sebagai antiadheren, karena penggunaannya

telah banyak digunakan pada proses pembuatan tablet dengan berbagai

macam metode pembuatan. Selain itu penggunaannya dalam konsentrasi

yang kecil sehingga banyak digunakan dalam formula (Rowe et al ., 2009).

3.3 Formulasi, Metode dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

3.3.1 Formulasi

Ukuran bets skala komersial yaitu sebesar 100.000 tablet sedangkan untuk

skala pilot diproduksi tiap betsnya sebesar 10.000 tablet. Untuk pemeriksaan IPC

maka jumlah bets dilebihkan sebesar 10% sehingga jumlah tablet dalam satu betsuntuk skala pilot yaitu 11000 tablet dan 110.000 tablet untuk skala komersial.

Berikut merupakan perhitungan jumlah formula bahan yang digunakan

untuk produksi skala pilot :



13

Berikut merupakan perhitungan jumlah bahan yang digunakan untuk skala bets

komersial :

3.3.2 Metode Pembuatan Tablet Noscatab

Metode pembuatan tablet noscatab yaitu dengan metode kempa langsung.Pemilihan metode kempa langsung berdasarkan beberapa pertimbangan yaitu zat

aktif yang digunakan relatif kecil, jika metode granulasi basah dan kering yang

digunakan maka zat aktif yang hilang saat tahapan proses granulasi akan semakin

besar, sehingga metode kempa langsung adalah metode yang paling tepat. Selain

itu dengan karaktreistik noskapin yang berupa serbuk hablur dan tidak higroskopis

sangat sesuai dengan metode kempa langsung. Metode kempa langsung terdapat

beberapa keuntungan :

No Bahan Baku

Konsentrasi

(%)Per

TabletSatuan

Per

BetsSatuan

1. Noskapin 16,67 25 mg 0,275 Kg

2.Microcrystalline

Cellulose PH 101

75,99113,98 mg 1,254 Kg

3. Corn Starch 1500 6,67 10,005 mg 0,11 Kg

4. Mg Stearat 0,67 1,005 mg 0,011 Kg

Total bulk 100 150 mg 1,65 Kg

No Bahan Baku

Konsentrasi

(%)Per

TabletSatuan

Per

BetsSatuan

1. Noskapin 16,67 25 mg 2,75 Kg

2.Microcrystalline

Cellulose PH 101

75,99113,98 mg 12,54 Kg

3. Corn Starch 1500 6,67 10,005 mg 1,005 Kg

4. Mg Stearat 0,67 1,005 mg 0,11 Kg




14

1. Lebih ekonomis

2. Proses lebih cepat

3. Komposisi bahan aktif kecil sehingga dengan pemilihan eksipien yang tepat

akan didapatkan massa bahan dengan laju alir dan kompresibilitas yang baik

4. Berdasarkan literatur yang digunakan metode ini merupakan metode yang

paling mudah, praktis dan cepat pengerjaannya.

Adapun proses pembuatannya yaitu sesuai dengan gambar 3.1 Skema

Pembuatan tablet noscatab metode kempa langsung yaitu sebagai berikut:

1. Lakukan cek kesiapan jalur pengolahan baik area maupun mesin yang akan

digunakan sesuai dengan prosedur tetap yang telah disahkan oleh bagian QA

2. Dilakukan penimbangan terhadap bahan-bahan yang akan digunakan produksi

sesuai dengan permintaan yang tercantum didalam Prosedur Pengolahan Induk

(PPI). Penimbangan dilakukan di area penimbangan.

3. Lakukan pengayakan dan pencampuran semua bahan pembuatan tablet dengan

menggunakan double cone mixer

4. Setelah dilakukan pencampuran seluruhnya kemudian dimasukkan kedalam

mesin pencetak tablet.

5. Hasil proses pencetakan tablet, didapatkan produk ruah tablet yang kemudian

dibawa ke area pengemasan untuk dilanjutkan ke tahapan berikutnya.

Gambar 3.1 Skema Pembuatan Tablet Noscatab Metode Kempa

Langsung

3.3.3 Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

Pemilihan bentuk sediaan didasarkan pada beberapa faktor yaitu sifat fisika

kimia senyawa aktif, aktifitas terapi, tujuan terapi, target konsumen dan kepatuhan



15

pasien. Secara fisika kimia noskapin memiliki sifat yang tidak larut terhadap air

kecuali digunakan garamnya. Noskapin memiliki bentuk serbuk yang hablur serta

tidak higroskopis sehingga sangat cocok jika diformulasikan kedalam bentuk

tablet. Dari sisi lain noskapin memang ditujukan untuk pasien dewasa sehingga

bentuk sediaan yang paling sesuai untuk usia tersebut yaitu tablet. Berikut

merupakan beberapa alasan dalam pemilihan (Lachman, Hal 942):

1. Volume sediaan cukup kecil dan wujudnya padat, memudahkan untuk

pengemasan, penyimpanan dan pengangkutan

2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan

terbaik dari semua bentuk sediaan oral

3. Sangat sesuai untuk zat aktif yang sulit larut dalam air

4. Pemakaian oleh penderita mudah

5. Ketepatan dosis tinggi

6. Tablet dapat bekerja pada rute oral yang paling banyak dipilih

3.4 Pengujian Stabilitas

Uji stabilitas yang dilakukan disesuaikan dengan zona iklim dan persyaratan

yang ditetapkan di negara masing-masing. Indonesia dan ASEAN termasuk zona

iklim ke IV ( panas dan lembab) adapun tujuan dilakukannya pengujian stabilitas

obat adalah untuk menentukan masa edar, yakni waktu penyimpanan dalam

kondisi tertentu dimana produk obat tersebut masih memenuhi spesifikasi yang

telah ditetapkan.

Pengujian stabilitas merupakan suatu rangkaian pengujian untuk

memperoleh kepastian mengenai stabilitas suatu produk obat, yakni kemampuan

untuk mempertahankan spesifikasi apabila dikemas dalam kemasan tertentu serta

disimpan dalam kondisi tertentu selama waktu yang telah ditetapkan, maka

metode pengujian stabilitas yang digunakan adalah:

1. Uji jangka panjang

Kondisi : 30°C ± 2°C dan RH 75% ± 5%

Waktu penyimpanan minimum 12 bulan dilanjutkan sampai masa edar yang

diharapkan. Jumlah bets minimal 2 untuk sediaan konvensional dan bahan aktif

stabil, minimal 3 bets untuk sediaan kritis atau bahan aktif tidak stabil



16

2. Uji dipercepat

Kondisi : 40°C ± 2°C dan RH 75% ± 5%

Waktu penyimpanan minimum 6 bulan, jumlah bets minimal 2 atau 3.

3.5 Up Scaling

Up scaling dilakukan sesuai dengan ketentuan-ketentuan didalam CPOB

dimana jumlah untuk up scaling ditentukan berdasarkan 10x jumlah bets skala

pilot. Karena jumlah bets skala pilot noskapin sebesar 10.000 tablet maka jumlah

ukuran bets untuk up scaling skala produksi sebesar 100.000 tablet. Ditambah

dengan 10% jumlah untuk pengujiaan untuk IPC.

No Bahan Baku

Konsentrasi

(%)Per

TabletSatuan

Per

BetsSatuan

1. Noskapin 16,67 25 mg 2,75 Kg

2.Microcrystalline

Cellulose PH 101

75,99113,98 mg 12,54 Kg

3. Corn Starch 1500 6,67 10,005 mg 1,005 Kg

4. Mg Stearat 0,67 1,005 mg 0,11 Kg




17

BAB IV

MANUFAKTUR DAN QUALI TY CONTROL (QC)

4.1 Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi

1. Prinsip

Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang

telah ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin

senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta

memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar.

2. Ketentuan umum

- Produksi hendaklah dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten.

- Penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina,

pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan,

pengemasan dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur

atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.

- Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan

kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah hendaklah dibersihkan dimana perlu

dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan.

- Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan

terhadap mutu bahan hendaklah diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada

Bagian Pengawasan Mutu.

- Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah dikarantina secara fisik

atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan

lulus untuk pemakaian atau distribusi.

- Produk antara dan produk ruahan yang diterima hendaklah ditangani seperti

penerimaan bahan awal.

- Semua bahan dan produk jadi hendaklah disimpan pada kondisi seperti

yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan secara teratur untuk

memudahkan segregasi antar bets dan rotasi stok.



18

- Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi jumlah hendaklah dilakukan

sedemikian untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang

telah ditetapkan.

- Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan secara bersamaan

atau bergantian dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada risiko terjadi

kecampurbauran ataupun kontaminasi silang.

- Produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba atau

pencemaran lain pada tiap tahap pengolahan.

- Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, hendaklah dilakukan

tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya. Hal

ini terutama dilakukan pada penanganan bahan yang sangat aktif atau

menyebabkan sensitisasi.

- Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau

mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi

label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah,

kekuatan (bila ada) dan nomor bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah

juga menyebutkan tahapan proses produksi.

- Label pada wadah, alat atau ruangan hendaklah jelas, tidak berarti ganda

dan dengan format yang telah ditetapkan. Label yang berwarna sering kali

sangat membantu untuk menunjukkan status (misal: karantina, diluluskan,

ditolak, bersih dan lain-lain).

- Pemeriksaan perlu dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan alat

lain untuk transfer produk dari satu ke tempat lain telah terhubung

dengan benar.

- Penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur sedapat mungkindihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka hendaklah ada persetujuan

tertulis dari kepala bagian Pemastian Mutu dan bila perlu melibatkan bagian

Pengawasan Mutu.

- Akses ke fasilitas produksi hendaklah dibatasi hanya untuk personil

yang berwenang.

- Pada umumnya pembuatan produk nonobat hendaklah dihindarkan dibuat

di area dan dengan peralatan untuk produk obat.



19

Ketentuaan lain:

1. Desain area penimbangan

2. Kategori pakaian untuk tiap-tiap ruang kebersihan



20

3. Aliran udara untuk sarana penimbangan

4. Kaskade tekanan udara di area pengemasan untuk mencegah kontaminasi

Keterangan:

* Ruang antara dapat berupa airlock, pass box / pigeon hole

+ : tekanan udara relatif

5. Ketentuan bangunan



21



22

6. Peralatan



23

4.2 Desain IPC

Berikut merupakan alur proses secara umum kegiatan produksi dan beserta

IPC :

a. Uji Homogenitas

Tujuan : Menjamin homogenitas dalam pencampuran bahan-bahan.

- Prinsip : Menetapkan kadar zat aktif dengan cara melakukan sampling

pada beberapa t itik (9 titik, 3 atas, 3 tengah, 3 bawah) wadah/pencampur

(untuk yang tidak berwarna).

- Melihat distribusi bahan setelah pencampuran secara visual (untuk yang

berwarna).

Penafsiran hasil : Campuran dikatakan homogen bila kadar zat aktif pada

berbagai titik relatif sama (simpangan baku relatif tidak >2%).

Untuk yang berwarna, distribusi bahan terlihat homogen.

b. Kecepatan aliran (Lachman et al ., 1986)

Prinsip: Menetapkan jumlah granul yang mengalir melalui alat selama waktu

tertentu



24

Metode sudut baring/sudut istirahat

tanα = H/R atau α = arc tan H/R

≤ 30° bebas mengalir

≥ 40° aliran kurang baik

c. Kompresibilitas (Qlu et al ., 2009)

% K = (BJ mampat – BJ nyata)/BJ mampat x 100%

Jika % K : 5 – 10 % ----- aliran sangat baik

11 – 20 % -- aliran cukup baik

21 - 25 % --- aliran cukup

>26 % ------- aliran buruk

4.2.1 Pengawasan Mutu Obat Jadi

a. Organoleptik (Lachman et al ., 1994)

Tujuan : Penerimaan oleh konsumen.

Prinsip : Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau dan rasa

Penafsiran hasil : Warna homogen, tidak ada binitk-bintik atau noda, bau

sesuai spesifikasi (bau khas bahan, tidak ada bau yang tidak sesuai), rasa

sesuai spesifikasi

b. Bentuk dan ukuran (Depkes RI, 1979 )

Tujuan : menjamin penampilan tablet yang baik.

Prinsip : selama proses pencetakan perubahan ketebalan merupakan

indikasi adanya masalah pada sifat alir massa cetak atau pada pengisian granul

ke dalam die, pengukuran dilakukan terhadap diameter dan tebal tablet.

Alat : jangka sorong

Penafsiran hasil : diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurangdar i 1⅓ kali tebal tablet.

c. Kekerasan tablet (Lachman et al ., 1994)

Tujuan : menjamin ketahanan tablet terhadap gaya mekanik pada

proses, pengemasan, penghantaran

Prinsip : kekerasan tablet menggambarkan kekuatan tablet untuk

menahan tekanan pada saat produksi, pengemasan, dan pengangkutan,



25

pengujian dilakukan dengan memberikan tekanan pada tablet sampai tablet

retak kemudian pecah.

Alat : Hardness tester

Penafsiran hasil : kekerasan tablet yang baik adalah tablet sampai bobot 200

mg, 4-7 kg/cm2, Bobot tablet 400 – 700 mg: 7 – 12 kg/cm2.

d. Friabilitas (Lachman et al ., 1994)

Tujuan : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap

gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman tujuan

Prinsip : friabilitas merupakan parameter untuk menguji ketahanan

tablet bila dijatuhkan pada ketinggian tertentu, pengukuran friabilitas

dilakukan dengan menentukan % bobot tablet yang hilang selama diputar dan

dijatuhkan pada ketinggian tertentu dalam waktu tertentu.

Alat : friabilator

Penafsiran hasil : kehilangan bobot adalah < 1%, jika tablet pecah maka

tidak memenuhi syarat dan tidak dimasukkan dalam penimbangan tablet

akhir, jika hasil meragukan/kehilangan bobot lebih bersar dari yang

ditargetkan maka pengujian diulang 2-3 kali.

e. Uji keseragaman sediaan (Kemenkes RI, 2014)

Meliputi keseragaman kandungan dan keragaman bobot.

Tujuan : menjamin keseragaman zat aktif.

Prinsip :

- menetapkan kadar 10 tablet satu persatu sesuai dengan penetapan kadar pada

monografi (keseragaman kandungan)

- menetapkan berat 10 tablet satu persatu, kemudian menghitung kadar zat aktif

dalam tiap tablet yang dinyatakan dalam % dari yang tertera pada etiket padatiap tablet dari bobot masing-masing tablet dan hasil dari penetapan kadar

(keragaman bobot)

Penafsiran hasil :

1. Keseragaman sediaan dipenuhi jika nilai penerimaan dari 10 unit pertama

dosis tunggal lebih kecil atau sama dengan L 1%. Kecuali dinyatakan lain

pada monografi L1 sama dengan 15,0.



26

2. Jika nilai penerimaan lebih besar dari L 1%, lakukan pengujian 20 satuan

berikutnya dan hitung nilai penerimaan akhir dari 30 satuan, Kecuali

dinyatakan lain pada monografi, dan L2 sama dengan 25,0.

f. Uji waktu hancur (Depkes RI, 1979)

Tujuan : untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera

dalam masing-masing monografi,

Prosedur : masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang,

bila tablet mempunyai penyalut luar yang dapat larut, celupkan keranjang dalam

air pada suhu kamar selama 5 menit. Tanpa menggunakan cakram jalankan alat,

gunakan cairan lambung buatan LP bersuhu 37º ± 2º sebagai media. Setelah alat

dijalankan selama satu jam, angkat keranjang dan amati semua tablet: tablet tidak

hancur, refak atau menjadi lunak. Kemudian masukkan satu cakram pada tiap

tabung dan jalankan alat, gunakan cairan usus buatan LP bersuhu 37º ± 2º

sebagai media selama jangka waktu 2 jam ditambah dengan batas waktu yang

dinyatakan dalam masing-masing monografi atau bila dalam monografi

dinyatakan hanya tablet salut enterik, maka hanya selama batas waktu

yang dinyatakan dalam monografi. Angkat keranjang dan amati semua tablet:

semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur

sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya: tidak kurang 16 dari 18

tablet yang diuji harus hancur sempurna.

g. Uji disolusi (Kemenkes RI, 2014)

Tujuan : menentukan kesesuaian dengan persyaratan pelepasan obat yang

tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet.

Prinsip : menggunakan dua tahap pengujian yaitu tahap asam dan tahap

dapar menggunakan alat yang dinyatakan pada masing-masingmonografi.

Persyaratan : dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 75%

Kondisi disolusi yang digunakan :

1. Alat : tipe 1 atau 2 gunakan alat seperti yang tertera pada masing-masing

monografi

2. Media disolusi : 900 mL air

3. Kecepatan: 75 rpm (apparatus 2)



27

4. Waktu : 30 menit

Tabel Penerimaan (tahap asam)

Tahap Σ yang diuji Kriteria Penerimaan

A1 6 Tidak satupun jumlah zat aktif yang terlarut

melebihi 10%

A2 6 Rata-rata zat aktif yang terlarut dari 12 unit sediaan

(A1 + A2) tidak lebih dari 10% dan tidak satu unit

sediaan pun dari jumlah zat aktif yang terlarut lebih

dari 25%

A3 12 Rata-rata zat aktif yang terlarut dari 24 unit sediaan

(A1 + A2 + A3) tidak lebih dari 10% dan tidak satu

unit sediaan pun dari jumlah zat aktif yang terlarut

lebih dari 25%

Tabel Penerimaan (tahap dapar)

Tahap Σ yang diuji Kriteria Penerimaan

B1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%

B2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1 +S2) ≥ Q dan tidak satu unit

sediaan yang lebih kecil dari Q -15%

B3 12 Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2+ S3) ≥ Q, tidak lebih

dari 2 unit sediaan yang < Q -15% dan tidak satu unit

pun yang < Q - 25%

NB : Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut dalam kedua tahap asam

dan dapar yang tertera pada monografi.

4.3 Pemilihan Mesin Produksi

No. Nama Alat Merk/Type Alat Kapasitas

1Timbangan (R. Penimbangan) AND HV 200 KGL

200 Kg

2Timbangan (R. Penimbangan) AND/GF-300

300 g



28


3 Timbangan (R. Pengemasan) AND/ GX 6100 6.100 g

4Double Cone Mixer BTT

100 kg

5Mesin Cetak Tablet CVC/UV-24

33.500

tab/jam

6Hardness Tester Manesty

-

7Friability Apparatus Pharmeq

-

8 Desintegration ApparatusPharmeq

-

9Mesin Strip

Chen Tai/CT-APM-

C

24.000

tablet/jam

10Mesin Coding Daichi/ DH-7

-

4.4 Validasi Proses Produksi

4.4.1 Ruang Lingkup

Protokol proses produksi ini merupakan panduan untuk melakukan validasi

proses pengolahan Noscatab di fasilitas produksi PT. MedPharm, meliputi

pengawasan parameter kritis pembuatan, pengambilan sampel yang tepat dan

pengujian selama pengolahan. Validasi proses dilakukan terhadap 3 bets produk,

dengan ukuran bets yang sama. Prosedur dan dokumentasi disesuaikan dengan

CPOB yang berlaku dan standar internal.

4.4.2 Tanggung Jawab

1. Bagian Validasi

Menyusun protokol dan laporan validasi.

Melaksanakan pengujian fisika dan kimia yang diperlukan untuk

menganalisis bets validasi.

Melakukan uji stabilitas.



29

Mengevaluasi hasil uji stabilitas.

Menangani kendala dan penyimpangan dalam validasi.

2. Bagian Produksi

Memastikan bahwa :

Peralatan terkait sudah terkualifikasi, tersimpan dengan benar dan siap

digunakan.

Protap yang digunakan untuk memproduksi bets validasi, pengawasan

selama proses dan pengambilan sampel sudah sesuai dengan yang tercantum

dalam Protokol ini.

Proses pembuatan dilaksanakan sesuai Prosedur Pengolahan Induk yang

berlaku.

3. Bagian Pemastian Mutu

Bertanggung Jawab untuk :

Mengkaji dan menyetujui Protokol dan Laporan Validasi.

Mengkaji dan memberikan persetujuan serta pelulusan atas bets validasi.

4. Bagian Pengawasan Mutu

Bertanggung Jawab untuk :

Melakukan pengujian tambahan yang diminta dalam Protokol ini.

Menangani Hasil Uji di Luar Spesifikasi (HULS).

4.4.3 Komposisi/Formula untuk Validasi Proses

No Bahan Baku

Konsentrasi

(%)Per

TabletSatuan

Per

BetsSatuan

1. Noskapin 16,67 25 Mg 2,75 Kg

2. MicrocrystallineCellulose PH 101

75,99 113,98 Mg 12,54 Kg

3. Corn Starch 1500 6,67 10,005 Mg 1,005 Kg

4. Mg Stearat 0,67 1,005 Mg 0,11 Kg

Total bulk 100 150 Mg 16,5 Kg



30

4.4.4 Spesifikasi Bahan Awal

Daftar bahan baku yang digunakan pada proses produksi

4.4.5 Perlengkapan dan Peralatan yang digunakan

Peralatan dan perlengkapan yang digunakan pada proses pembuatan harus sudah

dikualifikasi dan dikalibrasi sebelum produksi dimulai.


Tanggal

Kalibrasi

Terakhir

Pemeriksa Tanggal

1Timbangan (R. Penimbangan)

AND HV 200KGL

200 Kg

2Timbangan (R. Penimbangan) AND/GF-300

310 g

3Timbangan (R. Pengemasan)

AND/ GX

6100

6100 g

4Double Cone Mixer BTT

100 kg

5Mesin Cetak Tablet CVC/UV-24

33.500

tab/jam

6 Hardness Tester Manesty -

7Friability Apparatus Pharmeq

-

8Desintegration Apparatus Pharmeq

-

9Mesin Strip

Chen Tai/CT-APM-C

20.000

tablet/jam

10Mesin Coding Daichi/ DH-7

Daichi/

DH-7

No Bahan BakuKode

Material Pemasok/Pembuatan

No. MetodePengujin

1. Noskapin AN001 Nepachem SD-PROD 01

2.Microcrystalline

Cellulose PH 101

EM003BASF SD-PROD 32

3. Corn Starch 1500 EC004 BASF SD-PROD 50

4. Mg Stearat EM004 Innopos SD-PROD 33



31

Setting mesin pencetak tablet

Produk ruah tablet yang sudah

jadi dilakukan rekonsiliasi dan

kemudian dibawa ke ruang

pengemasan

4.4.6 Sistem Penunjang

Peralatan No.Dokumen Tanggal

HVAC - -

4.4.7 Kondisi Ruangan yang Digunakan Saat Proses Pembuatan

Ruangan Kelembaban Suhu Diperiksa Oleh Tanggal

Pencampuran 45 – 75 % 20 – 30 °C

Pencetakan 45 – 75 % 20 – 30 °C

Stripping 45 – 75 % 20 – 30 °C

Pengemasan

sekunder

4.4.8 Bagan Alur Proses

4.4.9 Porses Pembuatan dan parameter Kritis

Bahan Awal Tahap Proses PeralatanParameter

KritisPengujian

- Noskapin- Microcyristalline

cellulose PH 101- Corn starch 1500- Mg Stearat

Penimbangan

I - AND/GF-300 - AND HV 200

KGL

Berat yangDitimbang

Sesuai dengan batch record,

lakukan pemeriksaan ulang penimbangan,

sesuai label

Masukan kedalam mesin

pengempa (pencetak tablet)

Campurkan (mixer) noskapin dan

eksipien yang telah dimasukan

dengan kecepatan dan lama

tertentu

Masukan noskapin dan eksipien

lain (corn stacrh, MCC dan Mg

Stearat) ke dalam tanki mixer



32

Bahan Awal Tahap Proses PeralatanParameter

KritisPengujian

penimbangan

- Noskapin- Microcyristalline

cellulose PH 101- Corn starch 1500- Mg Stearat

Pengayakan danPencampur an

II - Double ConeMixer

- WaktuPengadukan

- Pemerian- Identifikasi- Kadar- Hasil Perolehan

Pengolahan- Sifat alir- Kompresibilitas

- Produk Antara dariTahap II

Pencetakan III Mesin TabletCVC/UV-24

- KecepatanMesin

- Berat Tablet- Ketebalan

- Friabilitas- Kekerasan

- Waktu Hancur- Identifikasi- Keseragaman

Unit Dosis- Disolusi- Kadar

- Produk Ruahan dariTahap III

- Poly foil

Penyetripan IV Mesin Strip ChenTai/CT-APM-C

- Suhu Roller - Pemerian- Kebocoran- Kecepatan

Penyetripan- Identitas Produk

- Folding Box (doos) Pemberiankode no.

batch, mfg.date, danexp. Date

V Mesin CodingDaichi/ DH-7

Identitas produk Hasil pemberiankode

Hasil cellotape

- Produk Ruahan dariTahap IV

- Folding box daritahap V

- Brosur

- Cellotape

Pengemasan Sekunder(memasukan strip siap

kemas dan

brosur kedalamfolding

box)

V - TimbanganAND/GX-4000

- TimbanganAND/ GX 6100

- Identitas Produk- Berat Tiap

Folding Box

- Identifikasi- Nama Produk- No. Bets- HET

- Kadaluwarsa

- Berat TiapFolding Box

- Folding Box dariLangkah VI

- Master Box A005-2- Segel- Sablon- Guarantee Slip

Pengemasan Tersier

(memasukan folding box kedalam

master box)

VII - TimbanganAND/GX-4000

- Identitas Produk- Berat Tiap

Master Box

- Identifikasi- Nama Produk

- No. Bets- Segel- Sablon- Guarantee Slip

- Berat TiapMaster Box



33

4.4.10 Pola Pengambilan Sampel

1. PencampuranSampel diambil dari 10 tempat seperti gambar di bawah ini :

S1 S2 S3

S4S5

S6

S7 S8 S9

S10

S1, S2,

S3

: Posisi atas pengaduk

S4, S5,

S6

: Posisi tengah pengaduk

S7, S8,

S9

: Posisi dasar/bawah pengaduk

S10

: Posisi bawah tengah pengaduk

2. Pencetakan

Sampel diambil dari pencetakan awal, tengah, dan akhir.

3. PenyetripanSampel diambil dari penyetripan awal, tengah, dan akhir.

4. Pengemasan

Lakukan pemeriksaan pada awal, tengah, dan akhir proses pengemasan.

4.4.11 Kriteria Penerimaan

Validasi dianggap lulus dan dapat diterima apabila hasil pengujian yang

diperoleh memenuhi batasan spesifikasi. Seluruh parameter pengujian yang telah

dilaksanakan harus terlampirkan.

4.5 Pengemasan

Kemasan primer untuk tablet noskapin dipilih dalam bentuk strip dimana

tiap strip berisi 10 tablet, sedangkan untuk kemasan sekunder dipilih dalam



34

bentuk dos karton dimana tiap karton dos berisi 5 strip. Sehingga untuk 100.000

tablet menghasilkan 10.000 strip atau 2000 dos kemasan sekunder. Alasan

pemilihan kemasan diatas adalah untuk menjaga stabilitas dan kualitas dari tablet.

Pemilihan bentuk strip untuk melindungi tablet dari pengaruh udara luar serta agar

terhindar dari cahaya matahari yang memungkinkan mengganggu stabilitas dari

sediaan. Jenis kemasan yang digunakan adalah strip foil polos perak yang

bertuliskan nama produk, nama perusahaan, logo penandaan dan kekuatan

sediaan. Pada salah satu sisi strip tredapat jet print BN, ED dan HET. Poly foil

polos perak, jenis kemasan ini banyak digunakan untuk senyawa yang relatif

stabil dan mengacu pada sediaan yang sudah ada dipasaran jenis kemasan yang

digunakan adalah poly foil polos perak. Sehingga dengan penggunaan jenis

kemasan ini dapat menjaga stabilitas dari obat noskapin. Contoh gambar kemasan

terlihat pada gambar 4.1 dan 4.2.

Berikut merupakan proses pengemasan secara umum saat produksi :

1. Siapkan dokumen pengemasan induk sebagai pedoman dalam melakukan

proses pengemasan

2. Lakukan cek kesesuaian bahan-bahan yang digunakan dalam proses

pengemasan

3. Lakukan pembersihan jalur pengemasan sebelum dilakukan kegiatan

4. Penyiapan bahan pengemas diruang produksi

5. Cek sesuaian setting mesin pengemasan untuk memastikan bahwa proses

pengemasan dapat berjalan baik

6. Dilakukan initial running striping tanpa menggunakan tablet hingga diperoleh

hasil strip yang baik

7. Lakukan cek sensor pocket kosong mesin blister

8. Lakukan prosedur stripping sesuai dengan protap

9. Lakukan uji kebocoran dengan menggunakan alat uji kebocoran

10. Letakan hasil strip baik pada conveyor untuk dilanjutkan tahap kemas

sekunder. pisahkan produk afkir pada tempat khusus dan pastikan tidak terjadi

campur baur dengan produk yang baik

11. Lakukan rekonsiliasi pada produk sebelum dilakukan ke proses pengemasan

sekunder



35

12. Lakukan cek kesiapan jalur pengemasan sekunder

13. Siapkan produk yang akan dikemas sekunder

14. Lakukan proses pengemasan yaitu dengan memasukan 5 strip produk Noscatab

dan 1 brosur kedalam kemasan dos.

15. Dilakukan penyegelan dengan menggunakan cellotape

16. Setting mesin yang digunakan selama proses pengemasan sekunder, termasuk

mesin jetprint untuk cetak penandaan BN, MD, ED dan HET

17. Lakukan jetprint BN, MD, ED dan HET

18. Lakukan proses wrapping doos yang kemudian dimasukkan kedalam

masterbox, doos yang disusun kedalam master box.

19. Lakukan penutupan dan penandaan pada master box

20. Lakukan rekonsiliasi terhadap material kemasan sekunder yang digunakan

21. Lakukan pemusnahan kemasan afkir primer dan sekunder

Semua kegiatan proses pengemasan dilakukan berdasarkan prosedur

pengemasan induk, dan setiap kegiatan harus terdokumentasi dengan baik.

Sebelum melakukan tahapan berikutnya harus mendapat persetujuan penaggung

jawab line produksi khususnya bagian pengemasan.



36

4.1 Gambar Tampilan Strip Tablet

4.2 Gambar Tampilan Doos

oscatab

Noskapin 25 mg

oscatab

Noskapin 25 mg

PT.Medpharm

Bandung - Indonesia

PT.MedPharm

Bandung - Indonesia

oscatab

Noskapin 25 mg25 mg

Komposisi : Tiap tablet mengandung Noskapin 25 mg

Farmakologi, Indikasi, Kontra Indikasi, Efek Samping, Peringatan Dan

Perhatian, Dosis dan Aturan Pakai : Lihat Brosur

Wadah dan Kemasan : Dus berisi 50 tablet (5 strip @ 10 tablet)

Simpan pada suhu di bawah 300C ditempat kering dan terlindung cahaya

P.No.1.

Awas ! Obat Keras.

Bacalah Aturan memakainya

N o B a t c h

: 1 1 1 5 0 1 0 5

K a d a l u a r s a : N o v e m b e r 2 0 1 8

N o r e g

D T L 1 5 0 5 0 3 0 5 1 0 A 1



37

4.6 Penyimpanan

Produk yang telah dikemas kedalam master box dibawa ke gudang produk

jadi kemudian disimpan pada suhu yang tercantum dilabel atau yang disarankan

yaitu pada suhu ruang (dibawah 30

0

C) di tempat kering dan terlindung cahaya.Gudang penyimpanan produk jadi seperti yang tercantum didalam CPOB.

4.3 Gambar Denah Gudang Produk jadi Sesuai CPOB



38

BAB V

REGULASI DAN PERUNDANGAN

5.1

Registrasi

Berdasarkan Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang

Registrasi Obat dan Peraturan Kepala Badan POM Nomor

HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi

Obat, maka tablet noskapin termasuk registrasi baru kategori 2 karena merupakan

Obat Copy.

Prosedur registrasi obat jadi registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan,

yaitu:

a. Pra registrasi

Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi obat,

penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya

evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat.

Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak diterimanya

permohonan, Kepala Badan memberikan surat Hasil Pra-Registrasi (HPR)

kepada pendaftar. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun sejak tanggal

dikeluarkan.

b. Registrasi

Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi. registrasi diajukan oleh

Pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan dilampiri dengan dokumen

registrasi. Terhadap permohonan registrasi dikenai biaya sebagai penerimaan

negara bukan pajak sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.

Dokumen registrasi terdiri atas:1) Bagian I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan Penandaan

2) Bagian II : Dokumen Mutu

3) Bagian III : Dokumen Non-klinik

4) Bagian IV : Dokumen Klinik

Jalur evaluasi untuk tablet noskapin berdasarkan HK.03.1.23.10.11.08481

tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat adalah 100 hari

kerja.



39

Menurut Permenkes No 917/MENKES/PER/X/1993 tentang Wajib Daftar

Obat Jadi. Obat Jadi Sebelum diedarkan/dijual harus didaftarkan. Untuk

pendaftarannya harus memenuhi kriteria dan mengikuti tata laksana registrasi obat

sesuai dengan peraturan kepala badan pengawas obat dan makanan republik

indonesia nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011.

Nomor registrasi sediaan tablet noskapin adalah DTL1505030510A1.

Keterangan :

D = obat dengan nama dagang

T = golongan obat bebas terbatas

L = produksi dalam negeri (lokal)

15 = tahun pendaftaran obat jadi (15=2015)

050 = nomor urut pabrik di Indonesia (<200)

305 = nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik

10 = nomor urut sediaan jadi (tablet)

A = kekuatan obat jadi yang pertama di setujui

1 = kemasan utama untuk nama, kekuatan dan bentuk sediaan obat jadi

Sediaan tablet noskapin dibuat oleh pabrik atau industri yang telah

memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB).

Sediaan tablet noskapin memiliki nomor batch 11150105

Keterangan :

1115 = bulan dan tahun produksi (November 2015)

01 = kode bentuk sediaan*

*Aturan penomoran bentuk sediaan:

01 = sediaan padat oral (tablet, kaplet, kapsul, serbuk)

02 = sediaan padat non oral (suppositoria, ovula)03 = sediaan cair oral (sirup, suspensi, emulsi, eliksir)

04 = sediaan cair parenteral (injeksi, infus)

05 = sediaan topikal (krim, krim steril, salep, pasta, gel)

06 = sediaan tetes (tetes mata, hidung, telinga)

05 = nomor urut pembuatan / pengolohan / batch ke 05 yang dibuat



40

5.2 Penandaan Sesuai dengan Undang-Undang

Obat Bebas Terbatas, berdasarkan SK Menkes No. 193/Kab/B VII/71 tanggal

21 Agustus 1971 tentang ‘Peraturan Tentang Pembungkusan dan Penandaan

Obat’, SK Menkes RI No. 02380/A/SK/VIII/83 tentang ‘Tanda Khusus Obat

Bebas dan Obat Bebas Terbatas’, Surat Edaran Dirjend POM No. 5660/AA/V/83

tanggal 20 Agustus 1983 tentang ‘Tanda Khusus Obat Bebas dan Obat Bebas

Terbatas’, maka penandaan khusus obat bebas terbatas pada wadah, leaflet atau

brosur untuk sediaan tablet noskapin harus sama atau mendekati contoh tanda

khusus di bawah ini:

Obat bebas terbatas tablet noskapin mencantumkan P1, untuk sediaan lain

disesuaikan dengan tujuan penggunannya. Contoh:

Ukuran diameter lingkaran terluar minimal 1 cm

Warna biru

Tebal garis tepi 1

mm, warna hitam



41

BAB VI

INFORMASI OBAT

6.1

Pelayanan Informasi Obat

Adapun informasi yang dapat diberikan yaitu (Clinician’s Handbook of

Prescription Drugs 2001, hal 494) :

a. Informasi mengenai obat yang diterima, yaitu sediaan tablet noskapin dan

jumlah yang diterima.

b. Informasi mengenai aturan pakai obat untuk pasien dewasa, yaitu untuk

dewasa digunakan 250 mg 4 kali sehari. Cara pakai yaitu dapat diminum

bersama atau tanpa makanan dan dapat diminum setelah atau sebelum

makan.

c. Tablet noskapin disimpan di tempat yang terlindung dari cahaya pada suhu

dibawah 30 ˚C.

d. Hentikan konsumsi obat jika muncul reaksi alergi.

e. Efek samping obat, jika gejala mengkhawatirkan segera hubungi dokter.

f. Penggunaan obat selama kehamilan dan menyusui, konsultasi ke dokter.

g. Mengkonsumsi obat lain terutama obat antikoagulan dan obat-obat depresi

CNS, konsultasi ke dokter.

h. Jika mengalami gangguan pada saluran cerna atau timbul reaksi alergi, stop

penggunaan dan hubungi dokter dan tenaga kesehatan lain secepatnya.



42

6.2 Brosur Obat



DAFTAR PUSTAKA

Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2011. Keputusan Kepala Badan Pengawas

Obat dan Makanan RI No. HK.03.1.23.10.11.08481 tentang Kriteria danTata Laksana Registrasi Obat . Jakarta

Higgins, J.D., Gilmor, T.P., Martelluci, S.A., Bruce, R.D., Britain, H.G. 2001.

Analytical Profiles of Drug Substance and Excipients, Volume 27 .

California: Academic Press. p : 339-376.

ICH, 2003. Stability Testing New Drug Substances And Product . US : FDA

Karlsson, M.O., Dahlstorm, B., Eckernas, SA., Johansson, M dan Tufvesson, A.

1990. Pharmacokonetics of Oral Noscapine. Eur J Clin Phramacol. Volume

(39) : 275-279.

Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.2014. Farmakope Indonesia Edisi V .

Kemenkes RI. Jakarta.

Lachman, Leon, Herbert A. Lieberman, and Joseph L. Kanig. 1990. The Theory

and Practice of Industrial Pharmacy. Third Edition. Bombay:

Varghese Publishing House

Rowe, et al. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 ed . Washington

DC and London: American Pharmacist Assiciation and Pharmaceutical

Press

Sweetman, Sean C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference 36 ed.London: Pharmaceutical Press

US Pharmacopoeia. 2015. The National Formulary, USP 38/ NF33. United States

Pharmacopoeia Convention. Rockville, Md.

Winter, Charles A dan Lars Flataker. 1961. Toxicology and Applied

Pharmacology. Volume 3 (1): 96-106

015- upp tablet noskapin.pdf

Documents