Penyakit PARKINSON

Tujuan Pembelajaran

1. Menjelaskan etiologi penyakit Parkinson2. Menjelaskan perubahan patologik dan biokimiawi

pada pasien Parkinson3. Mengenali gejala motorik dan nonmotorik penyakit

Parkinson4. Menerangkan tujuan terapi pada pasien Parkinson5. Menganjurkan modifikasi pola hidup dan intervensi

farmakoterapi untuk mengatasi gejala motorik6. Menentukan intervensi obat dan non-obat untuk

mengatasi gejala nonmotorik

KONSEP DASAR

❶ Penderita Parkinson memperlihatkan gejala motorik dan nonmotorik. Gejala nonmotorik bisa mendahului gejala motorik.

❷Perangkat diagnostik yang paling bermanfaat adalah riwayat klinis, meliputi kemunculan gejala dan faktor-2 resiko yang terkait. The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) digunakan untuk menentukan tingkat kecacatan.

❸Tujuan pengobatan untuk menjaga pasien tetap independen, aktivitas harian dan kualitas hidup terjaga, melalui penghilangan gejala, memperkecil perkembangan fluktuasi respon, dan membatasi efek samping obat.

KONSEP DASAR (cont.)

❹Pengobatan penyakit Parkinson terdiri atas tiga fase : • Mengubah pola hidup, perbaikan nutrisi, dan latihan• Intervensi farmakologi, trutama dengan obat yang meningkatkan konsentrasi dopamin• Surgical treatments bagi yang gagal intervensi farmakologi

KONSEP DASAR (cont.)❺ Saat terbaik untuk memulai terapi dopaminergik masih

diperdebatkan dan khas pasien. Umumnya pengobatan dimulai bila kegagalan fisik pasien mempengaruhi kualitas hidupnya.

❻ Jadwal pengobatan hendaknya diindividualisasikan. Dosis dibagi-bagi sepanjang hari.

❼ Pengobatan gejala nonmotorik harus didasarkan pada keadaan memburuk selama kondisi off atau jika bisa dihubungkan dengan disfungsi neurotransmiter lainnya.

KONSEP DASAR (cont.)

❽ Bila penyakit berkembang, kebanyakan pasien mengalami peningkatan fluktuasi respon. Pengobatan didasarkan pada optimalisasi sifat farmakokinetik dan farmakodinamik obat Parkinson.

❾ Pemantauan pasien harus melibatkan evaluasi sistematik reguler terhadap khasiat dan efek samping, merujuk kepada spesialis yang terpecaya, dan pendidikan pasien.

Penyakit Neurodegeneratif

• Parkinson's disease• Alzheimer's disease• Huntington's disease • Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

APA ITU PENYAKIT PARKINSON ?

• Parkinson’s disease (PD) = penyakit neurodegeneratif yang pelan tapi progressif dari sistem motorik ektrapiramidal

• Terutama yang dipengaruhi : saraf Dopamin dalam subtansia nigra

• Degenerasi saraf menyebabkan gangguan terhadap kemampuan untuk menggerakkan anggota badan.

• There is no cure for PD • Pengobatan ditujukan untuk mengontrol gejala dan

memperlambat perkembangan penyakit

Parkinsonism

Pertama kali diperkenalkan oleh James Parkinson in 1817 sebagai paralysis agitans. Kemudian disebut idiopathic PD.

ETIOLOGI

• Etiologi PD blm diketahui• Predisposisi genetik, faktor lingkungan, atau

kombinasinya telah dikemukakan sebagai penyebab rusaknya sel saraf dalam substansia nigra

Patogenesis Degenarasi Sel Saraf

• Stress oxidative• Disfungsi mitochondrial• Peningkatan konsentrasi asam amino

excitotoxic dan sitokin inflamasi• Gangguan sistem immune• Defisiensi faktor trofik• Apoptosis signal-mediated• Faktor lingkungan

Stress oxidative

• Meningkatnya metabolisme monoamine oxidase B

• Menurunnya bersihan glutation atas radikal bebas

• Disfungsi dan kematian sel

Environmental toxins

• 1-methyl-4-phenyl-1-2-5-6-tetrahydropyridine (MPTP),

• Carbon monoxide• Manganese • Methanol• Hydrogen sulfide• Petrochemicals • Pesticides

but they have never beenclearly proven as causative

Obat yang menguras dopamin sentral

• Beberapa antipsychotics• Amoxapine• Prochlorpromazine• Metoclopramide

Memperparah kondisi PD

sistem extrapiramidal

Penderita Parkinson kehilangan saraf dopamin dalam substantia nigra di batang otak yang menyebabkan tidak adanya dopamine dalam corpus striatum

Motor Symptoms (TRAP)

T = Tremor at rest (“pill rolling”)R = Rigidity (stiffness and cogwheel rigidity)A = Akinesia or bradykinesiaP = Postural instability and gate abnormalities

Non-motor Symptoms (SOAP)

S = Sleep disturbancesO = Other miscellaneous symptoms (problems

with nausea, fatigue, speech, pain, dysesthesias, vision, seborrhea)

A = Autonomic symptoms (drooling, constipation, sexual dysfunction, urinary problems, sweating, orthostatic hypotension, dysphagia)

P = Psychological symptoms (anxiety, psychosis, cognitive impairment, depression)

Response Fluctuations (MAD)

M = motor fluctuationsA = akathisiaD = dyskinesias (chorea, dystonia,

diphasic dyskinesia)

Terapi Non-Farmakologik

• Modifikasi pola hidup- memelihara gizi yang baik, kondisi physical, dan interaksi sosial- Pasien harus menjauhi obat-2 yang memblok dopamin sentral

• Surgery

Terapi Farmakologik(Konsep dasar 5 dan 6)

Pilihan obat :• Obat antikolinergik• Amantadine • Penghambat MAO• Agonis dopamin(levodopa/carbidopa)• Penghambat catechol-o-methyltransferase

(COMT)

Prinsip Terapi Parkinsonisme

Dopamine (DA) disintesis di dalam ujung saraf dari prekursor tirosin melalui serangkaian aksi enzim tyrosine hydroxylase, menghasilkan intermediat L-dihydroxyphenylalanine (DOPA), dan aromatic L-amino acid decarboxylase. Di dalam ujung saraf, dopamin diangkut ke dalam vesicle penyimpanan oleh protein transporter (T) yang berhubungan dengan membran vesicular. Pelepalan, yang dipicu oleh depolarisasi dan masuknya Ca2+, membuat dopamin beraksi pada reseptor dopamin pascasinaps (DAR); Aksi dopamin diakhiri dengan serangkaian aksi enzim catechol-O-methyl-transferase (COMT) dan monoamine oxidase (MAO), atau melalui ambilan kembali (reuptake) dopamin ke dalam ujung saraf.

Dopaminergic terminal

Obat parkinsonisme

• Bersifat simptomatik

• Hanya membebaskan dari gejala

• Tidak mengadakan regenerasi neuron

• Levodopa (L-DOPA) sebagai obat pilihan

Dopamin (DA) EKSOGEN tdk dpt lewati sawar darah-otakL-DOPA lewat sawar darah – otak, diubah jadi DA

L-DOPA

• Prekursor metabolik DA• Kembalikan kadar DA dalam substansia nigra

ke striatum• Efek simptomatik selama obat ada dalam

tubuh• Dosis besar timbulkan efek samping perifer :

mual, muntah, aritmia jantung, hipotensi

L-DOPA• Cepat diabsorbsi secara aktif dari usus halus• Sangat bergantung pada kecepatan

pengosongan lambungRelatif sedikit yang capai sirkulasi karena :Cepat degradasi dalam lambungDirusak oleh flora ususMekanisme absorbsi lambat di duodenum

distal

• Tanpa makanan, cepat diabsorbsi• Waktu paruh sangat singkat

L-DOPA

→Konsentrasi plasma berubah cepat

→Respon motorik turun – naik (fenomena on-off)

→Pasien tiba-tiba kehilangan morbiditas normal

• Diet kaya protein ganggu transpor ke SSP• AA BM tinggi (LEU dan ILE) ganggu absorbsi di

usus dan di sawar otak

Metabolism of levodopa (L-DOPA)

AD, aldehyde dehydrogenase;

COMT, catechol-O-methyl transferase;

DbH, dopamine b-hydroxylase;

AAD, aromatic L-amino acid decarboxylase;

MAO, monoamine oxidase.

Karbidopa

• Perkuat kerja L-DOPA pada SSP• Inhibitor dekarboksilase perifer, sehingga L-

DOPA tidak berubah jadi DA di perifer• Kurangi metabolisme L-DOPA di sal cerna dan

perifer• Mengurangi kebutuhan dosis L-DOPA,

sehingga mengurangi efek samping

Efek sampingEfek perifer

Stimulasi pusat muntah, anoreksia, nausea, muntahTakikardiaMidriasisLudah dan urin coklat = pigmen melanin hasil oksidasi katekolamin

Efek sentralHalusinasi visual dan pendengaranDepresi, ansietas

Interaksi

PiridoksinTingkatkan degradasi L-DOPA di perifer, efek turun

Inhibitor MAOTingkatkan pelepasan NEHipertensi meningkat

General approach to the management of early to advanced Parkinson’sdisease.

Well, B.G., et al. 2009, PharmacotherapyHandbook, 7th Ed., The McGraw-Hill Co., p. 631

TUGAS