verifikasi keamanan model dinamik bakteriofag …repository.its.ac.id/59068/1/06111440000009... ·...

TUGAS AKHIR - SM141501

VERIFIKASI KEAMANAN MODEL DINAMIKBAKTERIOFAG DENGAN BAKTERI RESISTENDAN DEBRIS BAKTERI MENGGUNAKAN MODELTAYLOR

ANNISA MEGA PUTRINRP 06111440000009

Dosen Pembimbing:Dr. Dieky Adzkiya, S.Si, M.Si

DEPARTEMEN MATEMATIKAFakultas Matematika, Komputasi, dan Sains DataInstitut Teknologi Sepuluh NopemberSurabaya 2018

Halaman ini sengaja dikosongkan.

FINAL PROJECT - SM141501

SAFETY VERIFICATION OF BACTERIOPHAGEDYNAMIC MODEL WITH RESISTANT BACTERIAAND BACTERIA DEBRIS USING TAYLOR MODEL

ANNISA MEGA PUTRINRP 06111440000009

Supervisors:Dr. Dieky Adzkiya, S.Si, M.Si

DEPARTMENT OF MATHEMATICSFaculty of Mathematics, Computing, and Data ScienceInstitut Teknologi Sepuluh NopemberSurabaya 2018

VERIFIKASI KEAMANAN MODEL DINAMIKBAKTERIOFAG DENGAN BAKTERIRESISTEN DAN DEBRIS BAKTERIMENGGUNAKAN MODEL TAYLOR

Nama Mahasiswa : ANNISA MEGA PUTRINRP : 06111440000009Departemen : Matematika FMKSD-ITSPembimbing : Dr. Dieky Adzkiya, S.Si, M.Si

AbstrakTerapi bakteriofag (atau disebut juga fag) menjadi sebuah

pengobatan dengan menggunakan bakteriofag (virus) untukmelawan beberapa strain bakteri yang paling mematikan(superbug) diantara bakteri yang resisten terhadap obat(antibiotik). Dalam Tugas Akhir ini, disajikan sebuah kasusterapi fag terhadap bakteri Escherichia Coli dan virus T4.Digunakan model Vidurupola untuk memodelkan interaksiantara bakteri Escherichia Coli dan virus T4. Analisisreachabilitas pada model non linear ini digunakan untukmemverifikasi bahwa kadar virus yang diberikan kedalam tubuhdapat membunuh superbug dan dapat dikatakan tubuh dalamkondisi aman dari bakteri yang menyerang. Untuk menghitunghimpunan state yang terjangkau oleh sistem dalam waktuhorizon yang dibatasi, diberikan himpunan kondisi awal danparameter. Dari himpunan state yang terjangkau, dapatdilakukan verifikasi keamanannya. Hasil analisis reachabilitasdan verifikasi menunjukan bahwa dari ketiga skenario yangdiberikan, hanya skenario ke-3 yang kondisi awalnya dapatmenjangkau state target dan menghindari kondisi tidak aman.Verifikasi dilakukan dengan menggunakan perangkat verifikasiFlow*.

Kata-kunci: Terapi Fag, Analisis Reachabilitas, VerifikasiSifat Keamanan, Flow*.

vii

SAFETY VERIFICATION OFBACTERIOPHAGE DYNAMIC MODEL WITH

RESISTANT BACTERIA AND BACTERIADEBRIS USING TAYLOR MODEL

Name : ANNISA MEGA PUTRINRP : 06111440000009Department : Mathematics FMKSD-ITSSupervisor : Dr. Dieky Adzkiya, S.Si, M.Si

AbstractTreatment of bacteriophages (also called phages) becomes

a treatment by using bacteriophages (viruses) to fight someof the most deadly (superbug) strains of bacteria among drug-resistant bacteria (antibiotics). In this Final Project, present acase of phage therapy against Escherichia coli bacteria and T4virus. The Vidurupola model is used to model the interactionbetween Escherichia Coli bacteria and T4 virus. Reachabilityanalysis on non linear models is used to verify that the viralload given to the body can kill the superbug and can be saidto be in a safe condition from the invading bacteria. Tocalculate the set of state that the system reaches within abounded time horizon, given the set of initial conditions andparameters. From an affordable set of states, safety can beverified. The results of reachability and verification analysisshow that of the three scenarios were given, only the 3rdscenario whose initial condition can reach the target state andavoid unsafe conditions. Verification is done by using the Flow* verification tool.

Keywords: Phage Therapy, Reachability Analysis,Verification of Safety Properties, Flow*.

ix

KATA PENGANTAR

Alhamdulillaahirobbilaalamiin, segala puji dan syukurbagi Allah SWT yang telah memberikan rahmat, kasih sayang,dan petunjuk-NYA, sehingga penulis dapat menyelesaiianTugas Akhir yang berjudul:

VERIFIKASI KEAMANAN MODEL DINAMIKBAKTERIOFAG DENGAN BAKTERI RESISTEN

DAN BAKTERI DEBRIS MENGGUNAKANMODEL TAYLOR

sebagai salah satu syarat kelulusan Program SarjanaDepartemen Matematika FMKSD Institut Teknologi SepuluhNopember (ITS) Surabaya.

Tugas Akhir ini dapat terselesaikan dengan baik berkatbantuan dan dukungan dari berbagai phak. Oleh karena itu,penulis menyampaikan ucapan terima kasih kapada :

1. Dr. Imam Mukhlash, S.Si, MT, selaku KepalaDepartemen Matematika ITS yang telah memberikandukungan dan motivasi selama perkuliahan hinggaterselesaikannya Tugas Akhir ini.

2. Bapak Dr. Didik Khusnul Arif, S.Si, M.Si selakuKaprodi S1 dan Bapak Drs. Iis Herisman, M.Sc selakuSekretaris Kaprodi S1 yang telah memberikan banyakbantuan dalam proses pengumpulan Tugas Akhir ini.

3. Bapak Dr.Dieky Adzkiya S.Si, M.Si selaku dosenpembimbing atas segala bimbingan dan motivasinya

xi

kepada penulis dalam mengerjakan TugasAkhir inisehingga dapat terselesaikan dengan baik.

4. Bapak Drs. Kamiran, M.Si, ibu Dr. Dwi RatnaSulistyaningrum, S.Si, MT,dan bapak Drs. Sadjidon,M.Si selaku dosen penguji atas saran yang telahdiberikan demi perbaikan Tugas Akhir ini.

5. Bapak Dr. Hariyanto selaku dosen wali yang telahmemberikan arahan akademik.

6. Bapak Ibu dosen serta seluruh staf TenagaKependidikan Departemen Matematika InstitutTeknologi Sepuluh Nopember.

7. Keluarga (Ibu, Bapak, dan Kakak) tercinta terimakasih atas doa dan dukungannya yang selalu dicurahkankepada penulis.

8. Teman-teman mahasiswa matematika ITS angkatan2014 yang telah memberikan masa-masa berkesan bagipenulis selama menjadi bagian dari mereka.

Penulis juga menyadari bahwa dalam Tugas Akhir inimasih terdapat kekurangan. Oleh sebab itu, kritik dan saranyang bersifat membangun sangat penulis harapkan demikesempurnaan Tugas Akhir ini. Akhirnya, penulis berharapsemoga Tugas Akhir ini dapat bermanfaat bagi banyak pihak.

Surabaya, Agustus 2018

Penulis

xii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL i

LEMBAR PENGESAHAN vi

ABSTRAK vii

ABSTRACT ix

DAFTAR ISI xiii

DAFTAR GAMBAR xv

DAFTAR TABEL xvii

DAFTAR SIMBOL xix

BAB I PENDAHULUAN 1

1.1 Latar Belakang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2 Rumusan Masalah . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.3 Batasan Masalah . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.4 Tujuan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.5 Manfaat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.6 Sistematika Penulisan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 7

2.1 Penelitian Terdahulu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2 Model Matematika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.3 Verifikasi Keamanan (Safety Verification) . . . 11

2.4 Analisis Reachabilitas (Reachability Analysis) 13

2.4.1 Forward dan Backward Reachability . . 14

2.4.2 Model Taylor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.4.3 Metode Integrasi Model Taylor . . . . . . . 16

2.5 Flow* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

xiii

BAB III METODE PENELITIAN 253.1 Tahap Penelitian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253.2 Alur Penelitian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

BAB IV ANALISIS DAN PEMBAHASAN 294.1 Terapi Fag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294.2 Model Deterministik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314.3 Menghitung Flowpipe Model Taylor . . . . . . . . 334.4 Pendeskripsian Permasalahan Reachabilitas . 36

4.4.1 Definisi Sistem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364.4.2 Kondisi Awal, Target dan Tidak Aman 374.4.3 Pengaturan Reachabilitas . . . . . . . . . . . . 39

4.5 Pemeriksaan Sifat Keamanan . . . . . . . . . . . . . . 40

BAB V PENUTUP 535.1 Kesimpulan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535.2 Saran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

DAFTAR PUSTAKA 55

LAMPIRAN A Diagram Kompartemen Terapi Fag(Bakteri dan Bakteriofag) 57

LAMPIRAN B File .model .flow 59

LAMPIRAN C Flowpipe dan Simulasi Numerik Skenario1 71

LAMPIRAN D Biodata Penulis 75

xiv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Fase Lisis Bakteriofag . . . . . . . . . . . . . . . 8

Gambar 2.2 Permasalahan Reachability . . . . . . . . . . . 13

Gambar 2.3 Struktur Flow* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Gambar 3.1 Diagram Metode Penelitian Tugas Akhir. 27

Gambar 4.1 Perubahan step-size Pada Skenario 1 . . 36

Gambar 4.2 Definisi Sistem pada file .model . . . . . . . 37

Gambar 4.3 Himpunan Kondisi Awal pada file.model (Skenario 1) . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Gambar 4.4 Permasalahan Reachabilitas (Skenario1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Gambar 4.5 Himpunan Terjangkau (reachable) dariB dan P (Skenario 1) . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Gambar 4.6 Dinamika Bakteri E. Coli dan Fag T4(Skenario 1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Gambar 4.7 Hasil Verifikasi Keamanan pada Flow*(Skenario 1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Gambar 4.8 Flowpipe Hasil Verifikasi (Skenario 1) . 43





xv



Gambar 4.15 Dinamika Bakteri Resisten . . . . . . . . . . . 49Gambar 4.16 Dinamika Bakteri-Fag Kompleks . . . . . . 49Gambar 4.17 Dinamika Bakteri Laten . . . . . . . . . . . . . 50Gambar 4.18 Dinamika Bakteri Aktif . . . . . . . . . . . . . . 50Gambar 4.19 Dinamika Bakteri Debris . . . . . . . . . . . . . 51

xvi

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Parameter Bakteri E.Coli danBakteriofag T4 [1] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Tabel 2.2 Algoritma Perhitungan Reachabilitas Maju 15

xvii

Daftar Simbol

B Populasi bakteri rentan/sensitif.R Populasi bakteri resisten.Q Populasi bakteri-fag kompleks.L Populasi bakteri yang terinfeksi secara laten.I Populasi bakteri yang terinfeksi secara aktif.D Bakteri Debris.P Populasi bakteriofag bebas.Xl Himpunan kondisi awal.ϕf (X0, t) Himpunan solusi dari kondisi awal X0 .p( ~x0, t) Polinomial atas himpunan dari variabel ~x0.I Sisa interval.∆ Interval waktu.δi Time-step ke-i.k Orde model Taylor.fi Komponen ke-i dari f~x.λ↑ Skalar keatas.λ↓ Skalar kebawah.Fi Flowpipe model Taylor ke-i.α Time-step minimum.β Time-step maksimum.

xix

BAB IPENDAHULUAN

Pada bab pendahuluan ini akan dijelaskan dan diuraikanmengenai, latar belakang masalah, rumusan masalah, batasanmasalah, tujuan, dan manfaat dalam Tugas Akhir ini.

1.1 Latar Belakang

Bakteriofag atau lebih dikenal sebagai fag adalah virusyang membunuh bakteri [1]. Bakteriofag sendiri merupakanvirus yang menggandakan dirinya sendiri dengan caramenyerang bakteri. Dibandingkan dengan kebanyakan viruslainnya, virus ini sangat kompleks dan memiliki beberapabagian berbeda yang diatur secara cermat. Fag ini dapatdigunakan untuk mengobati infeksi bakteri, yaitu sebagaiterapi melawan bakteri terinfeksi atau disebut juga terapi fag[2]. Terapi ini ada karena penyebab penyakit yang berasaldari bakteri berkembang dan berevolusi menjadi bakteri yangkebal terhadap obat-obatan [3]. Dalam menyerang bakteri,bakteriofag dapat melakukan 2 fase yaitu fase litik dan faselisogenik. Penggunaan fase litik dalam terapi fag memilikikelebihan yaitu, fase litik mengalami proses akhir dimanasel inang (bakteri) yang dihinggapi bakteriofag langsungmengalami kematian dan pada fase lisogenik mengalamiproses akhir dimana sel inang mengalami pembelahanterlebih dahulu dan kemudian mengalami kematian. Faselisogenik tidak cocok untuk terapi fag karena interaksinyasaling menguntungkan antara fag dan bakteri. Jadi, untukterapi fag ini digunakan fag dengan fase litik. Beberapacontohnya, yaitu fag- T, T1 sampai T7, yang bekerja pada

1

2

fase litik.Pada beberapa kasus, terapi fag telah dapat

menyembuhkan beberapa penyakit. Antara lain, infeksisaluran pernapasan kronis yang disebabkan oleh strainPseudomonas Aeruginosa, kolera yang disebabkan olehbakteri Vibrio Cholerae, disentri yang disebabkan olehbakteri Shigella atau bakeri Entamoeba Histolytica, danbeberapa penyakit lainnya. Pada penelitian ini, terapi fagakan diterapkan pada infeksi oleh bakteri Escherichia Coli.Walaupun sebagian besar strain E.Coli tidak berbahaya,namun beberapa dapat berperan sebagai bakteri patogen.Beberapa efek dari bakteri patogen E.Coli antara lain,muntaber, diare, disentri, dan penyakit berbahaya lainnya.Sebuah model matematika nantinya akan digunakan untukmengetahui keberhasilan terapi fag oleh bakteriofag T4 untukbakteri patogen Escherichia Coli yang ada dalam tubuhdengan dilakukan analisis reachabilitas dan verifikasi sifatkeamanan (safety).

Verifikasi dan reachabilitas diperlukan untuk mengetahuiapakah model tersebut memenuhi sifat verifikasi danmenjangkau kondisi target yang ditetapkan. Salah satu sifatverifikasi (verification property) adalah keamanan (safety).Verifikasi sifat keamanan (safety verification) adalahmemutuskan apakah ada keadaan tidak aman (unsafe set)yang mungkin dicapai dari keadaan awal (initial set) [4]. Padaverifikasi, reachabilitas (reachability) memiliki peran penting.Misalnya, dalam verifikasi keamanan tersebut. Analisisreachabilitas merupakan proses menghitung himpunan stateyang dapat dicapai sebuah sistem [5]. Namun karena masalahreachabilitas ini tidak dapat dipecahkan, diperlukan sebuahmetode yang dapat menghitung over-approximation untukhimpunan state yang dapat dicapai (reachable).

Pada Tugas Akhir ini, proses perhitungan over-

3

approximation dari state yang dapat dicapai, dihitungdengan metode integrasi model Taylor yang dilakukandengan menggunakan sebuah perangkat lunak. Dan jugaakan digunakan konstruksi flowpipe untuk penggunaanmodel Taylor pada analisis (reachability) sistem kontinunon-linier. Metode integrasi diatas merupakan metode yangdapat digunakan untuk memutuskan apakah model tersebutmenjangkau kondisi target yang ditetapkan dan apakahterdapat keadaan tidak aman yang dicapai oleh sebuahsistem. Nantinya akan digunakan sebuah perangkat lunakuntuk membantu verifikasi sifat keamanan pada sistem yangada.

1.2 Rumusan Masalah

Dengan melihat pada latar belakang diatas, rumusanmasalah yang akan dijabarkan dan diteliti adalah:

1. Bagaimana analisis reachability dari model dinamikbakteriofag dengan bakteri resisten dan debris bakterimenggunakan sebuah perangkat lunak berbasisreachability automata hibrida?

2. Bagaimana hasil verifikasi keamanan (safety property)pada model matematika dinamik bakteriofag denganbakteri resisten dan bakteri debris?

1.3 Batasan Masalah

Untuk menghindari pembahasan yang meluas,pembahasan dibatasi dengan batasan masalah sebagaiberikut:

1. Model matematika yang akan digunakan adalah sebuahmodel matematika dinamika bakteriofag dengan bakteriresisten dan debris bakteri oleh Sukhitha W. Vidurupola(2017) [1].

4

2. Nilai parameter yang digunakan merupakan untuk kasusE. Coli dan bakteriofag T4 [1].

3. Pada analisis reachabilitas model kontinu non linear,hanya akan digunakan reachabilitas maju (forwardreachability).

4. Menggunakan perangkat lunak berbasis reachabilityautomata hibrida, yaitu Flow* (flowstar) untukmemverifikasi model kontinu non linear.

1.4 TujuanTujuan yang ingin dicapai dalam pengerjaan Tugas Akhir

ini adalah sebagai berikut:

1. Mengetahui analisis reachabilitas dari model dinamikbakteriofag dengan bakteri resisten dan debris bakteridengan menggunakan sebuah perangkat lunak berbasisreachability automata hibrida.

2. Mengetahui bagaimana hasil verifikasi terhadap sifatkeamanan yang diberikan pada model matematikadinamik bakteriofag dengan bakteri resisten dan debrisbakteri terpenuhi.

1.5 ManfaatManfaat yang diperoleh pada tugas akhir ini adalah

sebagai berikut:

1. Memberikan hasil verifikasi pada model dinamikbakteriofag dengan bakteri resisten dan debris bakteri,sehingga dapat diketahui apakah terdapat keadaan tidakaman yang dicapai oleh sistem.

2. Memperkenalkan kepada pembaca mengenai perangkatlunak untuk verifikasi keamanan pada sistem kontinunon-linier.

5

1.6 Sistematika PenulisanPenulisan tugas akhir ini disusun dalam lima bab yang

masing-masing membahas permasalahan dalam tugas akhir.Dibuat dengan sistematika penulisan sebagai berikut:

1. BAB I PENDAHULUANPada bab ini berisi tentang latar belakang, rumusanmasalah, batasan masalah, tujuan, manfaat, dansistematika penulisan.

2. BAB II TINJAUAN PUSTAKAPada bab ini berisi penelitian terdahulu dan gambaransecara umum mengenai konsep teori yang mendasariperancangan Tugas Akhir ini seperti model matematika,analisis reachabilitas, verifikasi keamanan dan Flow*.

3. BAB III METODE PENELITIANDalam bab ini dijelaskan secara detail tentang metodapenelitian yang dilakukan. Antara lain studi literatur,selanjutnya dilakukan pendefinisian permasalahanreachability, analisis reachabilitas, verifikasi sifatkeamanan dan yang terakhir analisis terhadap hasilverifikasi.

4. BAB IV ANALISIS DAN PEMBAHASANPada Bab IV dibahas secara detail mengenai modelmatematika bakteriofag yang digunakan, pengaturanreachabilitas untuk dijalankan pada perangkat lunakFlow*, analisis reachabilitas dan analisis hasil verifikasikemananannya.

5. BAB V PENUTUPPada bab yang terakhir berisi tentang kesimpulan dansaran-saran untuk pengembangan tugas akhir ini.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Pada Bab II berisi penelitian terdahulu dan landasanteori yang digunakan dalam penyelesaian Tugas Akhir inimeliputi model bakteriofag, Verifikasi Keamanan, AnalisisReachabilitas, dan Flow*.

2.1 Penelitian Terdahulu

Dalam Tugas Akhir ini penulis merujuk pada penelitianyang pernah dilakukan, dimana penelitian tersebutberhubungan dengan Tugas Akhir ini. Penelitian yang dirujuksebagai bahan kajian untuk Tugas Akhir, antara lain oleh XinChen, Souradeep Dutta, dan Sriram Sankaranarayanan yangberjudul Formal Verification of a Multi-Basal Insulin InfusionControl Model [6]. Pada penelitian tersebut, disajikan studikasus sistem kontrol multibasal hibrida sederhana yangberalih ke tingkat pengiriman insulin preset yang berbedapada berbagai rentang kadar glukosa. Penelitian inimenggunakan model Dalla-Man untuk memodelkan fisiologipasien dan model automaton hibrida dari pengontrol.Tujuan dari penelitian adalah untuk memverifikasi bahwatingkat glukosa darah tetap dalam kisaran yang amandalam satu malam dengan menggunakan perangkat lunakFlow*. Mereka menggunakan 2 strategi kontrol berbedayang didefinisikan oleh himpunan tingkat insulin. Danhasil dari penelitian tersebut adalah strategi I dan II tidakmenimbulkan hypoglycemia dan ketoacidosis, namun glukosadarahnya tidak berada pada rentang euglycemic. Sedangkanglukosa darah harus berada pada rentang euglycemic.

7

8

Penelitian selanjutnya adalah oleh Xin Chen, MatthiasAlthoff, dan Fabian Immler pada tahun 2017 yang berjudulContinuous Systems with Nonlinear Dynamics [7]. Padapenelitian tersebut dijelaskan tentang pemecahan masalahanalisis reachabilitas pada tiga benchmark non linier yangmasing-masing memiliki 2,7,12 variabel menggunakan tigaperangkat lunak antara lain adalah Flow*, Cora, danIsabelle/HOL. Pada masing-masing perangkat lunak tersebutmenghasilkan waktu perhitungan (time cost) yang berbeda-beda dengan kondisi awal (initial set) dan himpunan tidakaman (unsafe set) yang sama.

2.2 Model Matematika

Terapi fag yang akan digunakan adalah terapi fag denganfase lisis, dimana prosesnya seperti pada gambar 2.1.

Gambar 2.1: Fase Lisis Bakteriofag

Untuk merepresentasikan terapi fag, digunakan sebuahmodel matematika dinamik bakteriofag dengan bakteriresisten dan debris bakteri oleh Sukhitha W. Vidurupola [1].Model tersebut merupakan model bakteriofag fase litik yangdidalamnya terdapat bakteri yang tahan terhadap fag, bakterikompleks, dan debris bakteri. Model ditunjukan oleh sistem

9

persamaan diferensial biasa berdimensi tujuh berikut ini [1]:

dB

dt= r1(B +Q+ L+ I + a1R)B − f(P )B − kBP − µB

dR

dt= r2(B +Q+ L+ I + a2R)R+ f(P )B − µB

dQ

dt= r3(B +Q+ L+ I + a3R)Q+ kBP − δ1Q− µQ

dL

dt= δ1Q− αL− µB (2.1)

dI

dt= αL− aL− µI

dD

dt= µ(B +Q+ L+ I) + aI − ηD

dP

dt= NaI + δ2Q− kBP − k1(P )(L+ 1)− k2(P )Q

− k3(P )D − γP

Dengan variabel beserta deskripsinya sebagai berikut [1]:

B : Populasi bakteri tersuspensi / sensitif (Bakteri yg rentan)

R : Populasi bakteri resisten (Bakteri yg tahan)

Q : Populasi bakteri-fag (BP) kompleks

L : Populasi bakteri yang terinfeksi (fag) secara perlahan

I : Populasi bakteri yang terinfeksi (fag) secara aktif

D : Debris bakteri (Puing-puing bakteri)

P : Populasi fag bebas

k : Tingkat adsorpsi (penempelan) fag terhadap bakteri

yang rentan

µ : Tingkat kematian alami sel bakteri B, L dan I

α : Tingkat konversi dari bakteri yang terinfeksi secara

10

perlahan ke bakteri yang terinfeksi secara aktif

a : Tingkat kematian sel bakteri yang terinfeksi akibat

serangan fag

N : Jumlah burst (ledakan)

γ : Tingkat kematian fag yang bebas

δ1 : Tingkat konversi dari BP kompleks menjadi bakteri

yang terinfeksi secara perlahan

δ2 : Tingkat detasemen (pelepasan) fag dari BP kompleks

η : Tingkat degradasi sisa bakteri

f() : Fungsi yang menunjukkan tingkat mutasi B terhadap R

ri() : Fungsi yang menunjukkan tingkat pertumbuhan B, R, dan Q

ki() : Fungsi yang menunjukkan tingkat kelenturan fage ke L, I,

Q, dan D

ai : Tingkat bakteri resisten yang bersaing untuk sumber

daya bersama

Dalam dinamika interaksi bakteriofag, digunakan niaiparameter bakteri patogen E. Coli dan bakteriofag T4 yangbekerja dengan fase litik.

Tabel 2.1: Parameter Bakteri E.Coli dan Bakteriofag T4 [1]Parameter Nilai

r11 0.3 h−1

r22 0.5 h−1

r33 0

a1 0.4

a2 0.5

a3 0.6

11

Parameter Nilai

C 108 v(vml)−1

c1 108/ v(vml)

f1 10−6 h−1

k 9× 10−7/ v(vmlh)−1α 6.98 h−1

µ 10−7 h−1

a 6.98 h−1

N 150 virus (sel−1)

γ 1.8 h−1

δ1 6.98 h−1

δ2 0

η 0.025 h−1

2.3 Verifikasi Keamanan (Safety Verification)

Sifat keamanan (safety) memiliki spesifikasi “Tidak adastate tidak aman (unsafe) yang dapat dijangkau (reachable)”. Dan masalah verifikasi keamanan dapat ditulis, Diberikansistem dinamik n-dimensi, himpunan awal X0 ∈ Rn ,himpunan tidak aman unsafe ⊆ Rn, dan waktu terbatas T >0, masalah verifikasi keamanan adalah membuktikan bahwaReachu(X0, [0, T ]) ∩ unsafe = ∅. Dalam verifikasi keamanan,dapat dihitung superset untuk himpunan yang dapat dicapaidengan tepat. Jika tidak ada state tidak aman yang dapattercapai, maka sistemnya aman. Sifat keamanan (safety)sangat penting bagi sistem hibrid dan verifikasinya dapatdilakukan dengan perhitungan reachability di state spacehybrid.

Telah dibuktikan bahwa masalah verifikasi keamanandan analisis reachabilitas sistem hibrida pada umumnyatidak dapat dipecahkan (Alur et al., 1995; Lafferriere,Pappas, & Yovine, 1999). Terdapat beberapa teknik yang

12

dapat digunakan untuk menyelesaikan masalah verifikasidan reachabilitas ini, salah satunya yaitu dengan teknikapproksimasi atau over-approximate. Atau secara lengkapnya,Teknik dan alat yang digunakan untuk verifikasi dalamTugas Akhir ini adalah teknik over-approximating flowpipeconstruction (konstruksi flowpipe yang diover-approksimasi).Teknik ini diselesaikan dengan sebuah metode, yaitu metodeintegrasi Taylor Model (TM). Setelah himpunan state yangtercapai (reachable) didapatkan, selanjutnya memverifikasiapakah sifat kemanan dilanggar dengan memeriksa apakahkeadaan tidak aman berada diantara himpunan state yangdapat dicapai. Perangkat lunak yang digunakan untukverifikasi bernama Flow*, dimana berfokus pada verifikasikeamanan sistem hibrida non linier.

Berikut ini adalah beberapa klasifikasi untuk masalahverifikasi keamanan untuk sistem kontinu, antara lain [8]:

(a) Jenis dinamika kontinu, misalnya: konstan/linier/non-linier.

(b) Dimensi sistem, yaitu: jumlah variabel state, |~x|.

(c) Tipe dari verifikasi kemanan, yaitu: waktu dibatasi atauwaktu tak dibatasi.

(d) Sifat konstrain evolusi, yaitu: state space dibatasi ataustate space tak dibatasi.

(e) Sifat himpunan awal dan himpunan yang tidakdiinginkan, yaitu: dibatasi atau tak dibatasi.

(f) Sifat dari permasalahan verifikasi, yaitu: apakah sistemtersebut aman atau tidak aman.

13

2.4 Analisis Reachabilitas (Reachability Analysis)

Gambar 2.2: Permasalahan Reachability

Reachabilitas (Reachability) memiliki peran penting dalamverifikasi. Pada penelitian kali ini, akan dilakukan verifikasiterhadap sifat keamanan (safety). Jadi dalam verifikasisifat keamanan , akan diperiksa apakah keadaan tidak aman(unsafe state) dapat dijangkau oleh sistem. Teknik padaperhitungan reachability ini adalah teknik over-approximatingflowpipe construction, yaitu menghasilkan over-aproksimasiuntuk himpunan yang dapat dicapai dalam rentang waktuterbatas untuk sistem kontinu. Teknik ini merupakananalisis forward reachability yang berulang (namun dibatasi)berdasarkan beberapa representasi himpunan state simbolikyang over-aproksimatif. Teknik tersebut biasanya digunakanuntuk analisis reachabilitas berdasarkan konstruksi flowpipe.Untuk menyatakan himpunan state yang over-aproksimatif,dibutuhkan representasi over-aproksimatif geometrik atausimbolik . Representasi over-aproksimatif yang ada antaralain, polyhedra cembung, zonotopes, ellipsoids, boxes (hyper-rectangles), model Taylor, dan lain-lain [9].

Pada verifikasi keamanan ini, digunakan sebuah modelTaylor sebagai representasi over-approximate untukhimpunan segmen yang dapat dijangkau (flowpipe).Himpunan over-aproksimasi dihitung sebagai banyakflowpipe model Taylor. Metode yang akan digunakanuntuk menghasilkan over-aproksimasi dengan representasimodel Taylor adalah metode integrasi model Taylor. Karenamasalah reachabilitas pada sistem kontinu secara umum tidak

14

dapat dipecahkan, sebuah perangkat lunak akan menghitungover-approximation untuk state set yang dapat dijangkau(reachable). Jika state yang diberikan tidak termasuk, makastate tersebut tidak dapat dijangkau.

Himpunan sistem kontinu yang dapat dijangkau(reachable), ditentukan oleh ~x = f(~x) dari himpunanawal X0 ⊆ Rn adalah himpunan flow {ϕf ( ~x0, t)| ~x0 ∈ X0}.Untuk sederhananya, dapat ditulis dengan ϕf (X0, t) jikaϕf ( ~x0, t) ada untuk semua ~x0 ∈ X0 dalam selang waktu yangditentukan. Kemudian, Dituliskan I menunjukkan himpunansemua interval I = [a, b] ⊆ R dengan a, b ∈ R dan a ≤ b.Diberikan interval waktu ∆ ∈ I, flow map ϕf (X0, t) dengant ∈ ∆, disebut dengan flowpipe.

2.4.1 Forward dan Backward Reachability

Dalam analisis reachabilitas untuk sifat keamanan, analisisreachabilitas bertujuan untuk menentukan apakah lintasanH dapat menjangkau I dari T , dengan tuple S = (H, I, T )dimana H adalah model sistem, I adalah himpunan awal,dan T adalah himpunan target yang tidak aman. Terdapatdua jenis analisis pada analisis reachabilitas ini, antara lainreachabilitas maju (forward reachability) dan reachabilitasmundur (backward reachability). Reachabilitas maju dimulaidengan state pada I dan berjalan mengikuti lintasan(trajectories) maju dalam waktu berdasarkan dinamikasistem H. Apabila salah satu lintasan berpotongandengan T , maka dikatakan sistem dapat menjangkau T .Reachabilitas mundur dimulai dengan state pada T danberjalan mengikuti lintasan mundur dalam waktu berdasarkandinamika sistem H. Apabila salah satu lintasan mundurberpotongan dengan I, maka maka dikatakan sistem dapatmenjangkau I [10]. Pada penelitian kali ini, akan digunakananalisis reachabilitas maju (forward reachability analysis)untuk analisis reachability. Algoritma perhitungan analisis

15

Tabel 2.2: Algoritma Perhitungan Reachabilitas MajuInput:

Himpunan init dari state awal

Algoritma:

Rnew := init;

R := ∅;while(Rnew 6= ∅){R := R ∪Rnew;Rnew := Reach(Rnew)\R;}

Output

Himpunan R dari state reachable

reachabilitas maju ditunjukkan oleh Tabel 2.2 [11].

2.4.2 Model TaylorModel Taylor awalnya dikembangkan oleh Berz dan

Makino untuk memberikan representasi over-aproksimasiuntuk fungsi kontinu. Model Taylor (TM) dapat diterapkanuntuk memberikan over-aproksimasi untuk flowpipe.

Definisi 2.4.2.1. [12]Model Taylor (TM) dilambangkan dengan sepasang (p,I)sehingga p adalah polinomial pada himpunan variabel ~x mulaidalam domain interval D, dan I adalah sisa interval. TMmungkin juga bernilai vektor. TM dengan nilai vektor dapatdipandang sebagai vektor TM yang bernilai riil, atau dengancara keduanya p dan I bernilai vektor dan memiliki dimensiyang sama.

Diberikan TM (p,I) dan fungsi f yang berada pada domainD yang sama, dapat dikatakan bahwa f diover-aproksimasioleh (p,I), dilambangkan dengan f ∈ (p, I) atau f ∈ p +

16

I, jika f(~x) ∈ p(~x) + I, ∀~x ∈ D . Salah satu fungsi modelTaylor yaitu berfungsi sebagai definisi implisit dari flowpipeyang mengover-aproksimasi flow ϕf dalam himpunan ~x0 ∈ X0dan t ∈ ∆. Dengan kata lain, sebuah flowpipe ϕf (X0, t) untukbeberapa X0 ⊆ Rn dan t ∈ ∆ ∈ I dapat diover-aproksimasioleh model Taylor (p( ~x0, t), I) dengan ~x0 ∈ X0 dan t ∈ ∆.

2.4.3 Metode Integrasi Model TaylorDiberikan sistem kontinu n-dimensional yang didefinisikan

oleh ~x = f(~x), dan time-step δ, himpunan yang dapatdijangkau untuk horizon waktu terbatas [0, T ] dan himpunanawal X0 ⊆ Rn yang diover-aproksimasi oleh urutan terbatasdari model Taylor F1, ...,FN . Akan dihitung flowpipe over-aproksimasi sebagai model Taylor (TM) untuk sistem kontinunon linier. Hal tersebut juga disebut flowpipe TM. Dengansistem kontinu n-dimensional non-linier S : ~x = f(~x, t) daninterval atau himpunan awal TM X0 ⊆ Rn. Asumsikan bahwabesar N time-step diberikan oleh δ1, ..., δN , lalu untuk 1 ≤ i ≤N , TM flowpipe ke-i adalah bentuk Fi( ~x0, t) = (pk( ~x0, t), I)dengan ~x0 ∈ X0 dan t ∈ [0, δi]. Ini adalah over-aproksimasidari solusinya ϕf ( ~x0,Σ

i−1j=1δj + t), yaitu,

ϕf ( ~x0,Σi−1j=1δj + t) ∈ pk( ~x0, t) + I

untuk semua ~x0 ∈ X0, dan t ∈ [0, δi]. Flowpipe TMmungkin berbeda orde. Metode komputasi TM flowpipesdisebut integrasi TM. Diberikan uraian sebagai berikut [12]:

Himpunan awal Xl dalam time-step ke-i adalah X0 saati=1, atau diberikan oleh TM Fi−1( ~x0, δi−1) untuk 1 ≤ i ≤ N .Dilakukan 3 langkah berikut untuk menghitung flowpipe TMFi ke-i. Dengan orde TM adalah k.

1. Menghitung polinomial Taylor pk untuk flow maju(forward flow ) ϕf (Xl, t) hingga orde k di t.Polinomial pk dapat berasal dari ϕf (Xl, t) sebagai

17

berikut,

pk(~xl, t) = ~xl + Trunck−1(Lf (ϕf (Xl, t)))|t=0.t+ ...

+1

k!Trunc0(Lkf (ϕf (Xl, t)))|t=0.tk

dimana, ~xl ∈ Xl. Dengan operasi Truncj(p) danperhitungan Lie Derivative sebagai berikut,

Definisi 2.4.3.1. [12]Diberikan ODE ~x = f(~x) dengan n-variabel, LieDerivative dari fungsi diferensial g(~x, t) yaitu f,didefinisikan dengan,

Lf (g) =n∑

i=1

(∂g

∂xi.fi) +

∂g

∂t

Dimana fi adalah komponen ke-i dari f. Jika g adalah kterdiferensiasi, Lie Derivative orde tinggi didefinisikan,

Lm+1f (g) = Lf (Lmf (g))

untuk m=1,2, ... ,k-1.

2. Evaluasi interval sisa aman I untuk polinomial Taylorpk(~xl, t) dalam t ∈ [0, δ].Interval I adalah cukup jika operator Picard,

Pf (g(~xl, t)) = ~xl +∫ t0f(g(~xl, s), s)ds

Adalah kontraktif dalam (pk, I). Untuk menemukaninterval I yang seperti itu, kita dapat terlebihdahulu memberikan perkiraan dan memperbesarnyasecara berurutan hingga didapatkan interval kontraktif.Setelah itu, Interval dapat disempurnakan denganberulang kali menerapkan operator Picard [12].

18

3. Hitung flowpipe ke-i Fi dengan mengevaluasi(pk(Xl,t), I).Model Taylor Fi didapatkan dengan mensubtitusi Xlpada ~xl di (pk, I) oleh orde k aritmatika model Taylor.

Pengaplikasian tahap-tahap diatas dilakukan pada contohberikut ini :Contoh 2.4.1. Diberikan ODE berdimensi 2

I =

(ẋẏ

)=

(1 + y−x2

)akan dihitung flowpipe TM Fi ke-1 dengan orde TMbernilai 4. Untuk tahap pertama, dihitung polinomial modelTaylor orde 4 menggunakan operasi Lie Derivative denganTruncation. Sebagai berikut:

k = 4, i = 1, . . . , 4

Trunck−i

(Lif(xy

))= Trunc3

(Lf(xy

))=

(1 + y−x2

)Trunc2

(L2f(xy

))= Trunc2

(Lf(

1 + y−x2

))=

(−x2

−2x− 2xy

)Lf (1 + y) = (0)(1 + y) + (1)(−x2) = −x2

Lf (−x2) = (−2x)(1 + y) + (0)(−x2) = −2x− 2xy

Trunc1

(L3f(xy

))= Trunc1

(Lf(

−x2−2x− 2xy

))=

(−2x−2− 4y

)Lf (−x2) = (−2x)(1 + y) + (0)(−x2) = −2x− 2xy

Lf (−2x− 2xy) = (−2− 2y)(1 + y) + (−2)(−x2)= −2− 4y − 2y2 + 2x3

Trunc0

(L4f(xy

))= Trunc0

(Lf(−2x−2− 4y

))=

(−20

)Lf (−2x) = (−2)(1 + y) + (0)(−x2) = −2− 2y

Lf (−2− 4y) = (0)(1 + y) + (−4)(−x2) = 4x2

19

Kemudian didapatkan expansi Taylor orde 4:

p4(−→xl ,−→yl ,t) =

xl + (1 + yl)t+ 12!(−x2l )t2 + ...yl + (−x2l )t+

1

2!(−2xl − 2xlyl)t2 + ...

... 13!(−2xl)t3 + 14!(−2)t4...

1

3!(−2− 4yl)t3 +

1

4!(0)t4

=

xl + t+ ylt−1

2(x2l )t

2 − 13

(xl)t3 − 1

12t4

yl − (x2l )t− (xl − xlyl)t2 −(

1

3+

2

3yl

)t3

Diasumsikan himpunan kondisi awal diberikan oleh{(xl, yl)‖xl ∈ [−1, 1] ∧ yl ∈ [−0.5, 0.5]} dan step size =0.02. Selanjutnya akan dihitung ekstensi model Taylor dandiasumsikan estimasi sisanya (remainder estimation)

J0 =

([−0.1, 0.1]b−0.1, 0.1c

)

untuk Order 4 Taylor Expansion

p4(−→xl ,−→yl ,t) =

xl + t+ ylt−1

2x2l t

2 − 13xlt

3 − 112t4

yl − x2l t− (xl − xlyl)t2 −(

1

3+

2

3yl

)t3

Berikut ekstensi TM orde 4 dari operasi picard :

20

Pf ((p4, J0)) =(xlyl

)+

∫ t0f(g(~xl, s), s)ds

=

(xlyl

)+

∫ t0

(1 + y−x2

)ds

=

(xlyl

)+

∫ t0

(1 + (yl − x2l s− (xl − xlyl)s2 − ...−(xl + s+ yls−

1

2x2l s

2 − ...

)...

(1

3+

2

3yl

)s3, [−0.1, 0.1])

...1

3xls

3 − 112s4, [−0.1, 0.1])2

ds=

(xlyl

)+

(∫ t0

((1 + yl − x2l s− xls2 −

1

3s3)ds, ...

(−x2l − 2xls− s2 − 2yls2)ds, ...

))((

...(Int(xlyls2 − 23yls

3) + [−0.1, 0.1]).[0, 0.02]...(Int(x3l s

2 +2

3x2l s

3) +1

6xls

4 + x2l s3 +

2

3xls

4 + ...

))((

...1

6s5 − y2l s2 + x2l yls3 +

2

3xlyls

4 +1

6yls

5 − ...

))((

...1

4x4l s

4 − 13x3l s

5 − 112x2l s

6 − 19xls

6 − ...

))((

...1

18xls

7 − 1144

s4 + [−0.01, 0.01]).[0, 0.02]

))

=

(xlyl

)+

t+ ylt− xlt2

2− xlt

3

3− t

4

12, ...

−x2l t− xlt2 − xlylt2 −t3

3− 2ylt

3

3, ...

(...[−0.0022, 0.0022]...[−0.00021, 0.00021]

)

21

=

xl + t+ ylt− xlt2

2− xlt

3

3− t

4

12, ...

yl − x2l t− xlt2 − xlylt2 −t3

3− 2ylt

3

3, ...

(...[−0.0022, 0.0022]...[−0.00021, 0.00021]

)

Dari perhitungan diatas, didapatkan hasil operator picardpada (p4, J0) merupakan terdapat dalam J0 yaitu,

([−0.0022, 0.0022] ∈ [−0.1, 0.1]

[−0.00021, 0.00021] ∈ [−0.1, 0.1]

)

maka dapat dikatakan J0 adalah over-aproksimasi. Untukmendapatkan interval sisa yang lebih baik, dapat dilakukanrefinement(penyempurnaan) dengan menggunakan operatorpicard berulang kali. Karena flowpipe model Taylor yangdihitung adalah pada t ∈ [0, 0.02] yang merupakan time-steppada i = 1, maka setelah didapatkan p4(xl, t), I, dilakukansubtitusi x0 pada polinomial model Taylor tersebut. Sehinggamenjadi,

(p4( ~x0, t), I) =

x0 + t+ y0t− x0t2

2− x0t

3

3− t

4

12, ...

y0 − x20t− x0t2 − x0y0t2 −t3

3− 2y0t

3

3, ...

(...[−0.0022, 0.0022]...[−0.00021, 0.00021]

)

22

2.5 Flow*

Gambar 2.3: Struktur Flow*

Flow* (flowstar) adalah alat untuk memverifikasikeamanan sistem hybrid, alat untuk analisis reachabilitydari sitem hybrid non linear, dan alat verifikasi untuksistem cyber-physical. FLOW * mendukung berbagaimacam optimasi termasuk ukuran langkah adaptif, pemilihanpilihan aproksimasi adaptif dan pemilihan heuristik dariarah template untuk menggabungkan flowpipes [13].Flow* berfokus pada verifikasi berbasis reachability hybridautomaton. Karena masalah reachability, atau bahkanmasalah reachabilitas yang terbatas pada automata hibridatidak dapat diputuskan, maka tidak dapat dihitung setyang dapat dicapai secara umum. Oleh karena itu, untukmembuktikan properti keamanan φ pada hybrid automaton ,Flow* mencoba untuk menghitung over-approximation dariset reachable yang mana tidak menyalahi φ .

Perangkat lunak Flow* menggunakan metode integrasiTaylor Model (TM) yang disesuaikan untuk menghitunghimpunan overapproximasi yang dapat dicapai untuk sistemkontinyu dan hibrida nonlinier. Serupa dengan metode asliyang diusulkan dalam Verified Integration of ODEs andFlow Using Differential Algebraic Methods on High-orderTaylor Models oleh M. Berz, solusi ODE, yaitu fungsi diatas

23

himpunan awal serta variabel waktu, sepanjang intervalwaktu yang dibatasi telah diover-aproksimasi oleh TM diFlow *, dan oleh karena itu membentuk over-approximasi dariset yang bisa dicapai di sana. Kami juga menyebut TM inidengan TM flowpipe. Selain itu, untuk mengurangi akumulasioverestimasi selama pekerjaan integrasi, alat tersebut secarasimbolis mewakili sisa aliran arus N sebelumnya untukbeberapa N > 0 [7].

Alat Flow* merupakan alat untuk menghasilkan flowpipesmenggunakan model Taylor (TMs). Flow* juga memeriksaapakah flowpipe itu memotong himpunan yang tidak aman(unsafe set) dan mengeluarkan visualisasi dari himpunanstate yang dapat dicapai menggunakan polihedral over-aproksimasi dari flowpipes TM yang dihitung [12]. PadaFlow*, memerlukan himpunan keadaan awal yang harusdibatasi [7]. Perangkat lunak Flow* tersedia di flowstar.org.Alat ini terdiri dari komponen utama sebagai berikut:

(a) Sebuah library aritmatika dasar untuk interval danmodel Taylor,

(b) Integrator model Taylor untuk menghitung flowpipes dibawah dinamika kontinu,

(c) Library model Taylor untuk menangani invarian mode,jump guards dan pembuktian sifat keamanan (safetyproperties).

BAB IIIMETODE PENELITIAN

Pada bab ini dijelaskan mengenai metode yang digunakandalam Tugas Akhir agar dapat mencapai tujuan yang telahditetapkan sebelumnya. Langkah-langkah pengerjaan TugasAkhir ini, yaitu sebagai berikut :

3.1 Tahap Penelitian

Berikut adalah tahap-tahap yang dilakukan dalampengerjaan Tugas Akhir ini.

1. Studi LiteraturPada tahap ini dilakukan studi literatur yang berkaitandengan verifikasi model dinamik bakteriofag denganbakteri resisten dan bakteri debris terhadap propertisafety. Selain itu, studi literatur mengenai perangkatlunak Flow* untuk memperdalam pemahamanmengenai topik penelitian. Studi literatur diperolehdari buku, jurnal, tugas akhir atau tesis yang berkaitandengan permasalahan, Maupun artikel dari internet.

2. Pendefinisian Permasalahan ReachabilityPada tahap ini dilakukan pendefinisian masalahreachability sebuah sistem. Definisi yang dilakukanantara lain penulisan model beserta parameternya,himpunan awal, time-horizon, himpunan target(unsafe), dan lain-lain. Persamaan dinamika kontinuyang sudah ditentukan harus didefinisikan denganskema integrasi pada perangkat lunak. Pendefinisianpermasalahan ini diterapkan dengan file model (.model)

25

26

untuk selanjutnya dapat dijalankan oleh sebuahperangkat lunak.

3. Perhitungan Himpunan Terjangkau dan VerifikasiDalam tahap ini, digunakan sebuah alat yang bernamaFlow* (flowstar) untuk menjalankan perhitunganreachability. Dari proses ini akan dihasilkan beberapafile output. Selain itu, juga akan digunakan MATLABuntuk mengetahui plot dari flowpipe yang dihasilkanoleh Flow*.

4. Analisis HasilPada tahap ini dilakukan analisis terhadap hasil dariproses perhitungan reachability. Analisis terhadapkondisi tidak aman dan kondisi target. Dan analisatersebut juga digunakan untuk mengetahui dosisyang dapat direkomendasikan pada terapi fag yangdiimplementasikan oleh model matematika dinamikbakteriofag dengan bakteri resisten dan bakteri debris.

5. Penarikan Kesimpulan dan SaranDalam tahap ini ditarik kesimpulan dari hasil penelitianyang didapatkan sebelumnya. Pemberian saran jugadilakukan atas hasil penelitian ini untuk penelitianselanjutnya.

6. Penyusunan Laporan dan Hasil PenelitianPada tahap ini penulis menyusun laporan penelitianberdasarkan proses dan hasil penelitian yang didapatkandalam menyelesaikan tugas akhir ini

3.2 Alur PenelitianBerikut adalah alur penelitian yang dilakukan dalam

pengerjaan Tugas Akhir ini.

27

Gambar 3.1: Diagram Metode Penelitian Tugas Akhir.

BAB IV

ANALISIS DAN PEMBAHASAN

Pada bab ini, dibahas analisis reachabilitas dan verifikasisifat keamanan dari sistem kontinu non-linier yaitu modeldeterministik bakteriofag. Dua hal tersebut dilakukan denganmenghitung overaproksimasi untuk himpunan yang dapatdicapai oleh sistem. Untuk verifikasi keamanan, apabilahimpunan over aproksimasi menjangkau target dan tidakberisi himpunan tidak aman, maka dapat disimpulkan bahwasistem aman dan terapi berhasil. Dalam menyelesaikanpermasalahan tersebut, digunakan perangkat lunak Flow*.

4.1 Terapi Fag

Bakteriofag atau dapat disebut juga “fag” adalah virusyang menyerang bakteri. Tujuan terapi fag adalah untukmematikan bakteri yang tidak diinginkan. Bakteriofagdiklasifikasikan menjadi 2 fase, yaitu litik dan lisogenik.Fag lisogenik tidak digunakan dalam terapi fag karenainteraksi yang terjadi antara bakteriofag dan bakteri salingmenguntungkan. Dan sedangkan fag litik digunakan dalamterapi fag karena membunuh bakteri host (inang). Faselitik dimulai ketika fag dan bakteri inang bersentuhan. Fagberikatan dengan reseptor dinding sel bakteri dalam prosesyang dikenal sebagai adsorbsi. Setelah itu, fag menyuntikkangenomnya ke dalam sel bakteri, sehingga menghasilkanbakteri yang terinfeksi. Didalam bakteri terjadi pembentukankomponen fag baru dan siap untuk dilisiskan dari sel inang.Perkembangbiakan bakteriofag ini biasanya membutuhkanwaktu 20 menit hingga satu jam. Selanjutnya, fag memecah

29

30

(burst) sel sehinga 50 sampai 200 bakteriofag yang barudiproduksi menyebar ke seluruh sistem inang. Setelah ledakanterjadi, bakteri mati dan siklus tersebut akan berulang padabakteri lainnya.

Pada Tugas Akhir ini, disajikan studi kasus infeksibakteri patogenik Escherichia Coli yang dapat diatasi denganbakteriofag (virus) T-4. Escherichia Coli adalah bakteriyang ditemukan di lingkungan, makanan, manusia danhewan. Kebanyakan E. Coli tidak berbahaya tetapi beberapabersifat patogen dan diantaranya dapat menyebabkan infeksi.Salah satunya adalah bakteri EHEC ( EnterohemorrhagicEscherichia coli) yang banyak ditemui di daging yang kurangmatang, sayuran dan buah yang terkontaminasi. Jikamakanan yang terkontaminasi dicerna, maka tidak menutupkemungkinan akan terserang diare, colin haemorrhagic (HC),dan haemorrhagic uraemis syndrome (HUS). Karena fagT4 dapat membunuh bakteri Escherichia coli, fag T4 telahdigunakan untuk pengobatan/ terapi. Dibawah ini, dirancangskenario simulasi perawatan dan kondisi target beserta kondisitidak amannya.

Skenario Simulasi Perawatan: Diasumsikan skenarioberikut untuk pengaturan verifikasi bakteriofag yangdimasukan dalam tubuh.

1. Dibentuk beberapa rasio perbandingan antarabakteriofag dan bakteri (100 : 1, 55.104 : 1,45.105 : 1) untuk menentukan dosis awal yangakan direkomendasikan, yaitu:

a 103PFU/ml − 2.103PFU/mlb 55.105PFU/ml − 552.104PFU/mlc 45.106PFU/ml − 50.106PFU/ml

pada waktu t = 0.

31

2. Pengamatan terapi fag pada pasien dilakukan selama5 jam. Dilakukan selama 5 jam, untuk menghindariterjadinya colin haemorrhagic (HC) dan haemorrhagicuraemis syndrome (HUS).

3. Dosis infeksi bakteri EHEC (Enterohemorrhagic E.Coli) awal pasien berada di kisaran 10− 100 organisme.

Akan dipertimbangkan target yang harus dicapai dan sifatkeamanan yang penting untuk terapi ini.

1. Jumlah bakteri didorong ke tingkat yang cukup rendah,yaitu bernilai habis (0-1 organisme) , untuk mencapaihasil yang baik.

2. Bakteriofag T4 tidak akan pernah lebih sedikitdari bakteri yang ada dalam tubuh selama waktupengamatan. Karena jika bakteriofag habis, makabakteri akan berkembang menjadi lebih banyak.

4.2 Model DeterministikDalam Tugas Akhir ini, digunakan model matematika

untuk mengaplikasikan interaksi bakteriofag dengan bakteri.Pada model matematika persamaan (2.1), diasumsikan [1]:

k1(P ) = k2(P ) =kP

1 + c1P(4.1)

k3(P ) = 0 (4.2)

f(P ) =f1P

1 + P(4.3)

ri(B +Q+ L+ I + aiR) = rii

[1− B +R+ L+ I + aiR

C

](4.4)

Dimana rii merupakan tingkat pertumbuhan masing-masing sel bakteri yang rentan, sel bakteri resisten, dan

32

bakteri-fag kompleks. kemudian C adalah daya dukungbakteri. Ketika daya dukung meningkat, maka kepunahanbakteriofag menurun. Tingkat mutasi bakteri rentan kebakteri tahan saat adanya bakteriofag ditunjukan denganf1. Selanjutnya, k adalah tingkat adsorpsi bakteriofagdengan bakteri. Dan c1 menunjukan rasio tingkat adsorpsibakteriofag terhadap waktu injeksi fag. Sehingga persamaan(2.1) menjadi:

dB

dt= r11

[1− (B +Q+ L+ I + a1R)

C

]B −

[f1P

(1 + P )

]B

− kBP − µBdR

dt= r22

[1− (B +Q+ L+ I + a2R)

C

]R+

[f1P

(1 + P )

]B

− µBdQ

dt= r33

[1− (B +Q+ L+ I + a3R)

C

]Q+ kBP − δ1Q

− µQdL

dt= δ1Q− αL− µB (4.5)

dI

dt= αL− aL− µI

dD

dt= µ(B +Q+ L+ I) + aI − ηD

dP

dt= NaI + δ2Q− kBP −

[kP

(1 + c1P )

](L+ 1)

−[

kP

(1 + c1P )

]Q− γP

Diagram kompartemen dari model dinamik bakteri denganbakteriofag diatas disajikan pada Lampiran A. Diagram

33

kompartemen tersebut menggambarkan hubungan antarbakteri dan bakteri dengan bakteriofag. Pada terapi fag ini,perlu diperhatikan beberapa hal sebagai berikut:

1. Pada terapi fag yang akan dilakukan, bakteriofaghanya tidak akan berinteraksi dengan bakteri resisten.Oleh karena itu bakteri resisten hanya akan diamatiuntuk mendapatkan jumlahnya agar selanjutnya diatasidengan terapi koktail fag.

2. Pengamatan model dinamik bakteriofag berfokus padabakteri resisten dan bakteriofag karena interaksikeduanya yang menjadi tolak ukur keberhasilan terapifag.

4.3 Menghitung Flowpipe Model Taylor

Pada perhitungan flowpipe TM, akan digunakan tekniklangkah waktu adaptif (adaptive time-step). Secara adaptif,akan dilakukan perubahan step-size dalam tugas integrasimodel Taylor dengan akurasi yang ditentukan akan tetapdipenuhi. Untuk non-polinomial ODE, terlebih dahulumenghitung model Taylor untuk bidang vektor. Berikut inialgoritma dari integrasi model Taylor dengan menggunakanlangkah waktu adaptif:

1. Menghitung parameter preconditioning ~cl dan Aldengan menggunakan metode preconditioning identitas.

2. Menghitung polinomial Taylor orde-k / preconditionedTaylor expansion berdasarkan parameter. Pertama,menentukan p~c(t) yaitu polinomial Taylor orde-k dariϕf (~cl, t) dan p~y(~yl, t) yaitu polinomial Taylor orde-kdari ϕh(~yl, t).

34

p~y(~yl, t) = yl + ph(h, t)

= yl +

(A−1l .

(dϕf (~xl, t)

dt− dp~c

dt

))= yl +

(A−1l .

(f(~x, t)− dp~c

dt

))= yl +

(A−1l .

(f(p~c +Al.~y, t)−

dp~cdt

))

kemudian didapatkan ekspansi Taylor pl, sebagaiberikut

pk(~yl, t) = p~c(t) +Al.p~y(~yl, t)

3. Mengevaluasi interval sisa yang aman untuk polinomialTaylor orde-k. Untuk input time-step pertama, diambilβ yang merupakan ukuran langkah (step-size) terbesar.Untuk looping selanjutnya, apabila time-step < β makadilakukan perbesaran ukuran langkah. Yaitu dengan

δ = min{λ↑.δ, β}

Dimana min adalah elemen paling kecil pada suatuhimpunan. Karena diatas merupakan himpunan yangterbatas, maka minimum akan didapatkan denganmengambil elemen paling kecil antara λ↑.δ dan β .Dan untuk infimum dari hipunan tersebut adalahelemen terbesar yang kurang dari atau sama dengansemua elemen. Jadi untuk kasus diatas, dapatdikatakan infimumnya adalah sama dengan minimum.

Apabila Imax bukan merupakan interval sisa aman

35

(safe remainder interval) untuk pk pada waktu [0, δ],dilakukan pengurangan ukuran langkah, sebagai berikut

δ = λ↓.δ

Jika δ < α, maka dapat disimpulkan ukuranlangkah tersebut diluar rentang [α, β] dan perhitunganselanjutnya dihentikan dan dinyatakan gagal. ApabilaImax merupakan interval sisa aman, maka didapatkanI = Imax. Interval sisa dikatakan aman apabila operatorpicard kontraktif pada (pk, I) dan dikatakan kontraktifapabila sisa dari ekstensi model Taylor (menggunakanoperasi picard) terdapat pada interval sisa yang telahdiestimasi sebelumnya

4. Perbaikan interval sisa I dengan menggunakan iterasioperator picard (iterasi picard). Perbaikan ini dilakukansampai tidak ada perbaikan besar pada perbaikanterakhir dari I.

5. Menghitung Fi = (pk(Xl, t), I) dengan aritmatika TMorde-k, dengan t merupakan δ.

Algoritma tersebut akan terus berjalan sampai horizon waktuyang ditetapkan. Dan himpunan reachable dari time-step satudengan yang lain digabungkan secara berurutan. Untuk localinitial set selanjutnya, adalah (pk(Xl, t), I). Perubahan time-step selama horizon waktu [0, 5] dapat dilihat pada Gambar4.1.

36

Gambar 4.1: Perubahan step-size Pada Skenario 1

4.4 Pendeskripsian Permasalahan Reachabilitas

Flow* dapat berjalan dengan bentuk file yang berupa.model file. Oleh karena itu, permasalahan reachability dapatdigambarkan dalam bentuk file .model dengan konten danspesifikasi sebagai berikut:

4.4.1 Definisi Sistem

Sistem yang digunakan untuk merepresentasikan interaksibakteriofag dengan bakteri adalah sistem kontinu non linier.dimana sistem tersebut dapat didefinisikan dengan persamaandiferensial biasa dan dituliskan dalam bentuk file .modelsebagai berikut:

37

Gambar 4.2: Definisi Sistem pada file .model

Spesifikasi tersebut memberitahu perangkat lunak untukmengintegrasikan persamaan diferensial biasa modelmatematika bakteriofag dengan bakteri resisten dan bakteridebris menggunakan skema ODE yang tidak berbentukpolinomial (nonpoly ODE ).

4.4.2 Kondisi Awal, Target dan Tidak Aman

Pada terapi fag, terdapat target dan sifat keamanan yangakan dilihat keterjangkauannya (reachable). Target yangdiharapkan akan terjangkau yaitu jumlah bakteri didorongke tingkat yang cukup rendah. Dan sifat keamananyang harus diverifikasi adalah Bakteriofag T4 tidak akanpernah habis selama bakteri masih belum punah. Lebihtepatnya, hubungan di antara sistem parameter ditemukan,yang menjamin properti keamanan. Oleh karena itu,diperlukan himpunan kondisi awal yang dapat diberikandengan interval atau model Taylor (TM). Untuk intervalhimpunan awal, disini perlu menentukan rentang intervaluntuk setiap variabel state. Selanjutnya, himpunan kondisitidak aman juga diperlukan dan dapat didefinisikan olehsistem ketidaksetaraan polinomial. Berikut himpunan kondisiawal, target dan tidak aman berupa interval untuk modelmatematika yang merepresentasikan terapi fag.

38

Gambar 4.3: Himpunan Kondisi Awal pada file .model(Skenario 1)

(a) Himpunan kondisi awal : Himpunan keadaan awal yangdapat diterima oleh B,R,Q,L, I,D, P .Skenario 1

B(0) ∈ [10, 100];P (0) ∈ [103, 2.103]

Skenario 2

B(0) ∈ [10, 100];P (0) ∈ [55.105, 552.104]

Skenario 3

B(0) ∈ [10, 100];P (0) ∈ [45.106, 50.106]

Dengan kondisi awal yang lain adalah

D(0) ∈ [0, 0];Q(0) ∈ [0, 0];R(0) ∈ [0, 0];

L(0) ∈ [0, 0]; I(0) ∈ [0, 0]

(b) Himpunan kondisi target : Himpunan dari kondisi yangseharusnya terjangkau oleh sistem.

t = 5, B(t) ∈ [0, 1]

(c) Himpunan kondisi tidak aman : Himpunan dari kondisiyang seharusnya tidak terjangkau oleh sistem.

t ∈ [0, 5], P (t)−B(t) < 1

39

4.4.3 Pengaturan ReachabilitasUntuk mendapatkan hasil verifikasi, dibawah ini telah

dipertimbangkan pengaturan komputasi pada perangkatlunak Flow*.

Gambar 4.4: Permasalahan Reachabilitas (Skenario 1)

TM dari alur maju (forward flow) untuk horizon waktu[0,5] dihitung dengan menetapkan ukuran adaptif time step(δ) dalam [0.0002,0.01], yang berarti Time step-size telahditetapkan memiliki nilai minimum yaitu 0.0002 dan nilaimaksimum yaitu 0.01 . Untuk order model Taylor (k),digunakan TM order 4 untuk setiap variable statenya. KinerjaFlow* yang baik ditentukan oleh order TM yang besar danstep-size yang kecil. Namun semakin besar order TM,maka semakin lama perhitungan yang dilakukan. Selain itu,remainder estimation (Ie) pada setiap langkah integrasinyadan dimensinya adalah [-0.00001,0.00001]. Pada integrasiTM, digunakan identity preconditioning. Kemudian untukmemvisualisasikan perhitungan flowpipe TM, digunakanproyeksi octagon (segi-delapan) untuk proyeksi 2-dimensinya.Cutoff threshhold (ε) yang ditetapkan adalah 10−8, yangartinya bagian polinomial yang berada pada rentang[−10−8, 10−8] akan dipindahkan ke bagian sisanya. Dan presisiuntuk bilangan floating-point adalah 100. Pada Lampiran B,dilampirkan pengaturan reachabilitas untuk skenario 2 dan 3.

40

4.5 Pemeriksaan Sifat KeamananTugas komputasi reachability dilakukan dengan

menggunakan perangkat lunak Flow* dan diplotmenggunakan MATLAB R2013a. Flow* menyimpansemua flowpipe model Taylor dengan definisi state spacedan perhitungannya pada file flowpipe (.flow). File flowpipe(.flow) telah dilampirkan pada Lampiran B untuk semuaskenario. Eksperimen yang dilakukan dibawah menggunakankomputer dengan memori RAM 4GB dan prosesor Intel Corei5.

Pada penelitian Tugas Akhir ini, ditampilkan hasilkeluaran pada terminal. Selain itu juga akan ditampilkanbeberapa plotting yang merupakan visualisasi dari flowpipemodel Taylor (TM) dari model bakteriofag yang dihitung.Plot dari himpunan over-aproksimasi nantinya berupaproyeksi 2-dimensi bentuk octagon. Pada analisisreachabilitas dan verifikasi sifat keamanan, digunakan 3skenario. Skenario tersebut untuk mengetahui apakah dengandosis tersebut, akan dapat mengehindari daerah tidak amandan mencapai target dalam waktu pengamatan selama 5 jam.

Pemeriksaan pertama yaitu skenario 1, dengan himpunankondisi awal, himpunan target, dan himpunan tidak amanyaitu:

X0 = {(B,P ) ∈ R7|B ∈ [10, 100], P ∈ [103, 2.103]}

B(5) = [0, 1], P (t)−B(t) < 1

Setelah dilakukan perhitungan reachabilitas denganmenggunakan Flow* diperoleh hasil pada Gambar 4.5.Dari hasil tersebut tidak ditemui eror dan waktu perhitunganyang dibutuhkan perangkat lunak Flow* adalah 2217 detikdengan jumlah flowpipe over-aproksimasi sebanyak 7270flowpipe. Dibawah ini plot flowpipe TM dari spesifikasi yangtelah disebutkan diatas.

41

Gambar 4.5: Himpunan Terjangkau (reachable) dari B danP (Skenario 1)

Pada Gambar 4.5, ditunjukkan bahwa semua over-aproksimasi flowpipe dihitung pada rentang waktu t =[0, 5]. Dengan nilai awal yang diberikan, laju pertumbuhanbakteri E.Coli rentan mengalami kenaikan dan sebaliknyalaju pertumbuhan bakteriofag T4 yang mengalami penurunanseiring waktu. Yang artinya, pertumbuhan bakteri dalamtubuh lebih cepat dari bakteriofagnya. Pada t = 5,keterjangkauan (reachability) skenario 1 didapatkan bakterirentan sejumlah [44.62, 447.9828] CFU/ml dan bakteriofagbebas sejumlah [0.151, 0.3317] PFU/ml. Jadi, dapat dikatakankondisi target (daerah berwarna hijau) tidak terjangkauoleh flowpipe yang telah diover-aproksimasi sehingga jumlahbakteri belum dapat didorong ke tingkat yang cukup rendah,yaitu bernilai habis [0,1] , untuk mencapai hasil yang baik.Selanjutnya akan diperiksa apakah flowpipe masuk kedalamkondisi yang tidak aman.

42

Gambar 4.6: Dinamika Bakteri E. Coli dan Fag T4 (Skenario1)

Gambar 4.7: Hasil Verifikasi Keamanan pada Flow* (Skenario1)

Dengan verifikasi keamanan oleh Flow*, didapatkan hasilUNSAFE karena kondisi tidak aman terjangkau (reachable)oleh flowpipe yang telah diover-aproksimasi. Pada Gambar4.8, terlihat flowpipe TM berwarna biru tua, dimanaflowpipe TM tersebut tidak memotong daerah tidak aman.Sedangkan yang berwarna biru muda adalah flowpipe TMyang berpotongan dengan daerah yang tidak aman. Danuntuk flowpipe TM pertama yang masuk dalam daerah tidakaman ditunjukkan dengan warna merah. Jadi, Bakteriofag T4mengalami penurunan dan bakteri mengalami pertumbuhandalam waktu t = [0,5] sampai akhirnya bakteriofag T4 dan

43

bakteri memasuki daerah tidak aman yang seharusnya tidakterjangkau. Skenario 1 tidak direkomendasikan untuk dosisyang nantinya diberikan untuk terapi fag.

Gambar 4.8: Flowpipe Hasil Verifikasi (Skenario 1)

Selanjutnya, Pemeriksaan skenario 2. Yaitu denganhimpunan kondisi awal, himpunan target, dan himpunantidak aman sebagai berikut:

X0 = {(B,P ) ∈ R7|B ∈ [10, 100], P ∈ [55.105, 552.104]}

B(5) = [0, 1], P (t)−B(t) < 1

Dibawah ini, Gambar 4.9 merupakan hasil dari perhitunganreachabilitas . Dari hasil tersebut tidak ditemui eror danwaktu perhitungan yang dibutuhkan perangkat lunak Flow*adalah 4632 detik dengan jumlah flowpipe yang telah diover-aproksimasi sebanyak 7295 flowpipe. Dibawah ini plotflowpipe dari skenario yang telah disebutkan diatas.

Pada Gambar 4.9, ditunjukkan semua over-aproksimasiflowpipe dihitung pada rentang waktu t = [0,5]. Dapat dilihat

44

dari flowpipe TM yang telah diplot bahwa laju pertumbuhanbakteri E.Coli rentan mengalami pergerakan turun naik.Bakteri E.Coli mengalami penurunan, kemudian pada waktusekitar 1 jam 36 menit mengalami kenaikan.


Gambar 4.10: Dinamika Bakteri E. Coli dan Fag T4 (Skenario

45

2)

Sedangkan laju pertumbuhan bakteriofag T4 mengalamipenurunan terus menerus. Yang artinya, bakteriofag dapatmengurangi keberadaan bakteri namun saat bakteriofag T4mengalami penurunan jumlah, bakteri mulai berkembangbiaklagi. Pada t = 5, keterjangkauan (reachability) skenario 2didapatkan bakteri rentan sejumlah [2.7027, 28.5377] CFU/mldan bakteriofag bebas sejumlah [680.1361, 701.0155] PFU/ml.Jadi, dapat dikatakan kondisi target masih belum terjangkauoleh flowpipe yang telah diover-aproksimasi sehingga Jumlahbakteri belum dapat didorong ke tingkat yang cukup rendah,yaitu bernilai habis [0,1] , untuk mencapai hasil yang baik.Kemudian, seperti skenario 1 akan dilakukan pemerikasaankeamananya.

Gambar 4.11: Hasil Verifikasi Keamanan pada Flow*(Skenario 2)

Dari verifkasi keamanan, didapatkan hasil SAFE karenakondisi tidak aman tidak terjangkau (not reachable) olehflowpipe TM. Jadi selama bakteriofag T4 mengalamipenurunan selama t = [0, 5] dan bakteri mengalami turunnaik, keduanya tidak memasuki maupun berpotongan dengankondisi bakteri yang lebih banyak jumlahnya dibandingdengan bakteriofag T4. Skenario 2 tidak direkomendasikandiberikan untuk terapi fag karena tidak mencapai target yangditentukan dan tidak menutup kemungkinan bakteri akan

46

terus berkembang dan bakteriofag akan habis.Yang terakhir, Pemeriksaan skenario 3. Yaitu dengan

himpunan awal, himpunan target, dan himpunan tidak amansebagai berikut:

X0 = {(B,P ) ∈ R7|B ∈ [10, 100], P ∈ [45.106, 50.106]}

B(5) = [0, 1], P (t)−B(t) < 1

Dari perhitungan reachabilitas dengan menggunakan Flow*diperoleh hasil pada Gambar 4.12. Pada hasil tersebuttidak ditemui eror dan waktu perhitungan yang dibutuhkanperangkat lunak Flow* adalah 4409 detik dengan jumlahflowpipe over-aprooksimasi sebanyak 7595 flowpipe. Dibawahini adalah plot flowpipe dari skenario yang telah disebutkandiatas.

Pada Gambar 4.12, ditunjukkan semua over-aproksimasiflowpipe dihitung pada rentang waktu t = [0, 5]. Dapatdilihat dari flowpipe TM yang telah diplot bahwa bakteriE.Coli rentan mengalami penurunan dan begitu juga denganbakteriofag yang mengalami penurunan.

47


Gambar 4.13: Dinamika Bakteri E. Coli dan Fag T4 (Skenario3)

Pada t = 5, keterjangkauan (reachability) skenario 3didapatkan bakteri rentan sejumlah [−1.867, 1.867] CFU/mldan bakteriofag bebas sejumlah [5537, 6187] PFU/ml. Jadi,dapat dikatakan kondisi target (daerah berwarna hijau)terjangkau oleh flowpipe yang telah diover-aproksimasisehingga Jumlah bakteri telah dapat didorong ke tingkatyang cukup rendah, yaitu bernilai habis [0,1] atau mengalamikepunahan. Selanjutnya akan dilakukan verifikasi keamananuntuk mengetahui apakah over-aproksimasi berpotongandengan kondisi yang tidak aman.

48

Gambar 4.14: Hasil Verifikasi Keamanan pada Flow*(Skenario 3)

Dengan verifikasi keamanan oleh Flow*, didapatkanhasil SAFE karena kondisi tidak aman tidak terjangkau(not reachable) oleh flowpipe TM. Selama bakteri E.Colimengalami penurunan selama t = [0, 5], bakteriofag T4juga mengalami penurunan. Keduanya tidak memasukimaupun berpotongan dengan kondisi bakteri yang lebihbanyak jumlahnya dibanding dengan bakteriofag T4. Skenario3 direkomendasikan diberikan untuk keberhasilan terapi fagkarena mencapai target yang ditentukan dan tidak menutupkemungkinan bakteri akan terus berkembang dan bakteriofagakan habis.

Dari ketiga hasil verifikasi tersebut, dapat disimpulkanbahwa skenario yang tepat untuk pasien terapi fag adalahskenario 3 dengan dosis fag sebanyak [4.5107, 5107] denganketerjangkauannya (reachability) mencapai target [0,1] setelah25 menit. Dan dari verifikasi yang dilakukan, permasalahanskenario 3 ini dapat diklasifikasikan sebagai NONLIN-BOUND-TIME-SAFE. Pada Lampiran C, terlampir flowpipeTM beserta integrasi numeriknya.

49

Gambar 4.15: Dinamika Bakteri Resisten

Selanjutnya akan ditampikan dinamika setiap variabelnyadengan kondisi awal skenario 3. Pada Gambar 4.15menunjukan jumlah populasi bakteri resisten setelah 5jam. Terlihat jumlah populasi yang meningkat danketerjangkauannya mencapai 6.25 10−5 CFU/ml.

Gambar 4.16: Dinamika Bakteri-Fag Kompleks

Pada Gambar 4.16 menunjukan jumlah populasi bakteri-fag kompleks setelah 5 jam. Terlihat jumlah populasi yangmeningkat kemudian menurun karena seiring menurunnyabakteri rentan dan bakteriofag. Keterjangkauannya mencapai1.92 10−3 CFU/ml.

50

Gambar 4.17: Dinamika Bakteri Laten

Gambar 4.18: Dinamika Bakteri Aktif

Pada Gambar 4.17 menunjukan jumlah populasi bakteriyang terinfeksi secara perlahan setelah 5 jam. Terlihat jumlahpopulasi yang meningkat kemudian menurun seperti bakteri-fag kompleks. Hal ini terjadi karena bakteri laten tidakmengalami reproduksi dan hanya bertambah oleh perubahan

51

dari bakteri-fag kompleks. Keterjangkauannya mencapai 2.4410−3 CFU/ml. Sama seperti bakteri laten, Gambar 4.18menunjukan jumlah populasi bakteri-fag kompleks setelah 5jam. Bakteri aktif tidak mengalami reproduksi dan hanyabertambah oleh perubahan bakteri laten. Keterjangkauannyamencapai 3.1 10−3 CFU/ml.

Gambar 4.19: Dinamika Bakteri Debris

Pada Gambar 4.19 menunjukan jumlah bakteri debris(bakteri puing-puing) setelah 5 jam. Bakteri debrismerupakan bakteri yag dalam perjalanan infeksinyamengalami kematian dan menjadi puing-puing. Terlihatbahwa mengalami pertumbuhan dan kemudian mengalamipenurunan karena mengalami degradasi. Keterjangkauannyamencapai 110.37 debris.

BAB V

PENUTUP

5.1 Kesimpulan

Berdasarkan hasil analisis dan pembahasan yang telahdilakukan dalam tugas akhir ini dapat diambil kesimpulansebagai berikut:

1. Dengan model dinamik bakteriofag yang digunakan,didapatkan hasil reachabilitas dengan masing-masinghimpunan kondisi awal yang berbeda. Pada skenario1 dengan bakteriofag berjumlah 1000 − 2000PFU/ml,didapatkan sistem menjangkau (reachable) kondisiyang tidak aman dan tidak menjangkau kondisitarget. Pada skenario 2 dengan bakteriofag berjumlah55.105 − 55, 2.105PFU/ml, didapatkan sistem tidakmenjangkau (reachable) kondisi yang tidak aman dantidak menjangkau kondisi target. Pada skenario 3dengan bakteriofag berjumlah 45.106 − 50.106PFU/ml,didapatkan sistem tidak menjangkau (not reachable)kondisi yang tidak aman dan menjangkau kondisi target.

2. Dengan sifat keamananan yang diberikan yaitu”Bakteriofag T4 tidak akan pernah lebih sedikitdari bakteri yang ada dalam tubuh selama waktupengamatan”, dapat disimpulkan bahwa skenario 1melanggar (tidak memenuhi) sifat keamanan yangdiberikan. Namun pada skenario 2 dan 3 memenuhisifat keamanan yang diberikan.

53

54

5.2 SaranAdapun saran yang dapat dilakukan untuk penelitian

selanjutnya, yaitu:

1. Menggunakan jumlah bakteri resisten yang didapatpada tugas akhir ini untuk diterapkan pada modelmatematika terapi koktail fag.

2. Membandingkan model Taylor dengan representasihimpunan yang lain, yaitu representasi geometri.

DAFTAR PUSTAKA

[1] Vidurupola, S.W., 2017, ”Analysis of Deterministic andStochastic Mathematical Models with Resistant Bacteriaand Bacteria Debris for Bacteriophage Dynamics”,Applied Mathematics and Computation 316, pp. 215-228.

[2] Vidurupola, S.W., 2014, ”Impact of Variability inStochastic Models of Bacteria-Phage DynamicsApplicable to Phage Therapy”, Stochastic Analysisand Applications 32, pp. 427-449.

[3] Hariyanto, Yunus, M., Yuni SL, G., 2016, ”PersistenceAnalysis on Pre-coalition Models of H1N1-p withH5N1 Virus in L2 Space”, INTERNATIONALJOURNAL OF COMPUTING SCIENCE ANDAPPLIED MATHEMATICS, VOL. 2, NO. 2, pp.29-32.

[4] Chen, Xin., Abraham, E., Sankaranarayanan, S., 2012,Taylor Model Flowpipe Construction for Non-linearHybrid Systems,In Proc. RTSS12, IEEE, pp. 183-192.

[5] Seshia, S.A., 2015, Reachability Analysis and ModelChecking, Introduction to Embedded Systems.

[6] Chen, Xin., Dutta, S., Sankaranarayanan, S. ,2017,”Formal Verification of a Multi-Basal Insulin InfusionControl Model”, ARCH@CPSWeek.

[7] Chen, Xin., Althoff, M., Immler, F., Ghorbal, K.,2017,”ARCH-COMP17 Category Report: Continuous System

55

56

with Nonlinear Dynamics”, EPiC Series in Computing,IEEE, Vol. 48, pp. 160-169

[8] Sogokon, A., Johnson, T.T., Ghorbal, K.,2015,”Benchmark for Non-linear Continuous System SafetyVerification”, ARCH@CPSWeek, Vol. 43, pp. 42-51

[9] Abraham, E., 2017, Techniques and Tools for HybridSystems Reachability Analysis, Theory of Hybrid System- Informatik 2.

[10] Mitchell, I.M., 2007, ”Comparing Forward and BackwardReachability as Tools for Safety Analysis”, HSCC07Proceedings of the 10th international conference onhybrid systems: computation and control. pp. 428-443.

[11] Abraham, E., 2012, Modeling and Analysis of HybridSystems: Reachability analysis for hybrid automata,Theory of Hybrid System - Informatik 2.

[12] Chen, Xin. , 2015, Reachability Analysis of Non-Linear Hybrid Systems Using Taylor Models, Doctoraldissertation, PhD thesis, RWTH Aachen University.

[13] Chen, X., brahm, E. and Sankaranarayanan, S., ”Flow*:An analyzer for non-linear hybrid systems”,In Proc. ofCAV13, Vol. 8044 of LNCS, pp. 258-263

LAMPIRAN ADiagram Kompartemen Terapi Fag (Bakteri dan

Bakteriofag)

57

LAMPIRAN B File .model dan .flow

File .model Skenario 2

59

60

File .model Skenario 3

61

File .flow Skenario 1,2,3(Persamaan flowpipe model Taylor pertama)

LAMPIRAN CFlowpipe dan Simulasi Numerik Skenario 1

71

72

Flowpipe dan Simulasi Numerik Skenario 2

73

Flowpipe dan Simulasi Numerik Skenario 3

LAMPIRAN DBiodata Penulis

Penulis bernama Annisa MegaPutri, biasa dipanggil Annisa.Penulis dilahirkan di Surabaya,29 Juli 1996. Penulis telahmenempuh pendidikan formalSD Muhammadiyah 22 Surabaya(2002-2008), SMP Negeri 16Surabaya (2008-2011), dan SMANegeri 1 Surabaya (2011-2014).Kemudian penulis melanjutkanstudi ke jenjang S1 di DepartemenMatematika ITS Surabaya padatahun 2014. Di Departemen

Matematika, penulis mengambil Bidang Minat MatematikaTerapan. Selama kuliah, penulis memiliki pengalamanberkomunitas di luar lingkungan ITS yaitu Young OnTop (YOT) Surabaya (2015-2017). Selain itu penulisjuga aktif di kegiatan kepanitian yang ada di ITS sepertiGERIGI 2015, OMITS 2015, OMITS 2016, YES SUMMIT2016 dan berbagai kegiatan yang lain. Penulis juga aktifdalam pelatihan kemahasiswaan dan kegiatan seminar yangdiadakan oleh ITS.Informasi lebih lanjut mengenai Tugas Akhirini dapat ditujukan ke penulis melalui email:[email protected]

verifikasi keamanan model dinamik bakteriofag …repository.its.ac.id/59068/1/06111440000009... ·...

Documents