usia saat menarche
DESCRIPTION
obtestri ginekologi, fertilitas endokrinologiTRANSCRIPT
Terjemahan Jurnal
USIA SAAT MENARCHE:
SUATU PREDIKTOR PENGURANGAN FUNGSI OVARIUM?
Presentan :
dr. Bagus Faridian
Counterpart :
dr. Mulya Kurniawan
BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
RSUP DOKTER KARIADI
SEMARANG
2014
Usia Saat Menarche: Suatu Prediktor Pengurangan Fungsi Ovarium?
Tujuan
Untuk mengetahui apakah usia menarche dikaitkan dengan cadangan ovarium
fungsional (FOR) di kemudian hari.
Desain
Studi kohort retrospektif.
Setting
Pusat Fertilitas.
Pasien
Lima ratus dan dua wanita infertil.
Intervensi
Tidak ada.
Ukuran outcome utama
Tingkat usia menarche, Antimullerian hormone (AMH), follicle- stimulating
hormone (FSH), dan cadangan ovarium fungsional.
Hasil
Usia rata-rata pasien adalah 38,9 ± 4,9 tahun, dan tingkat rata-rata AMH mereka
adalah 1,4 ± 2,0 ng/mL dan FSH adalah 10,7 ± 6.1 mIU/mL. Pengurangan
cadangan ovarium fungsional/ diminished functional ovarian reserve (DFOR)
sesuai usia mereka saat itu secara statistik signifikan berhubungan dengan
menarche dini, yang didefinisikan sebagai usia < 13 tahun. Analisis regresi
logistik, yang telaha disesuaikan untuk ras, menegaskan kecenderungan lebih
tinggi dari menarche usia dini pada pasien infertil dengan DFOR. Ketika wanita
dengan DFOR dikelompokkan ke dalam kuartil, menarche dini (< 25 persentil)
dikaitkan dengan risiko DFOR yang secara statistik signifikan lebih tinggi dari
akhir menarche (> persentil ke-75).
Kesimpulan
Studi ini menunjukkan dampak yang signifikan secara statistik dari usia menarche
pada risiko DFOR di kemudian hari di antara wanita subur. Terjadinya menarche
mungkin berhubungan dengan ukuran kumpulan folikel dan/atau kecepatan
perekrutan folikel, yang pada gilirannya adalah prediksi untuk terjadinya DFOR
di kemudian hari.
Kata Kunci
Antimullerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), pengurangan
cadangan ovarium fungsional, menarche, fungsi ovarium
PENDAHULUAN
Para wanita di negara-negara industri seringkali menunda untuk membangun
keluarga (1, 2). Karena fekunditas menurun seiring dengan usia (3), kemampuan
untuk memperkirakan rentang masa reproduksi yang tersisa secara prospektif
menjadi sangat penting. Penentuan risiko seorang wanita untuk mengalami
pengurangan cadangan fungsional ovarium (DFOR) secara prospektif dan
sehingga mengurangi kemungkinan kehamilan selama usia yang lebih tua
sehingga akan sangat membantu.
Karena marker cadangan ovarium terutama yang saat ini digunakan
dirancang untuk menilai cadangan ovarium fungsional yang ada (FOR) (4),
marker ini mungkin gagal untuk memprediksi kurva penuaan ovarium seorang
wanita pada tahap akhir dari kehidupan (5). Kadar hormon antimullerian juga
baru-baru ini diusulkan untuk menjadi prediktor menopause (6).
Menopause, satu tahap dalam penuaan ovarium, yang secara pasti
mencerminkan kumpulan folikel wanita. Pada saat itu, hanya sejumlah kecil dari
folikel yang tersisa di ovarium, biasanya dianggap di bawah 1.000 (7, 8).
Menopause tampaknya telah diprogram secara genetik. Schuh-Huerta et al (9)
menunjukkan lokus genetik bersama untuk ukuran kumpulan folikel dan usia
menopause. He et al (10) mencapai kesimpulan yang sama saat mencatat bahwa
kelompok gen pensintesis dan metabolisme hormon steroid terlibat dalam
kegagalan ovarium prematur dan usia fisiologis pada menopause. Kontrol genetik
menopause juga dipercaya karena korelasinya yang tinggi dari usia menopause
antara ibu dan anak wanita (11).
Hubungan yang sebanding juga telah dilaporkan untuk usia saat menarche.
Studi menunjukkan kecocokan yang signifikan dari usia saat menarche antara
kembar monozigot dan dizigot (12). Studi generasional juga menyebutkan bahwa
etnis dan usia ibu dan nenek saat menarche adalah parameter yang sangat prediktif
untuk usia menarche (13).
Meskipun waktu menarche tidak dapat dikaitkan dengan suatu pemicu
tunggal, reaktivasi pulsatilitas gonadotropin-releasing hormone (GnRH) telah
diasumsikan sebagai faktor yang esensial (14). Hipotesis bahwa pulsatilitas GnRH
dipengaruhi oleh aktivitas ovarium, dan pengamatan bahwa puncak perekrutan
folikel sekitar menarche menunjukkan kemungkinan hubungan antara usia
menarche dan kumpulan folikel wanita (14, 15).
Studi tentang dampak gen retardasi mental fragile X (FMR1) pada fungsi
ovarium lebih mendukung kontribusi genetik terhadap penuaan ovarium (16, 17).
Bahwasanya gen ini berdampak penuaan ovarium ini baru-baru ini juga telah
dikonfirmasi dalam model tikus (18). Pada manusia, nukleotida CGG berulang
dalam rentang premutasi (55-200 ulangan CGG) pada gen FMR1 sangat
meningkatkan risiko seorang wanita mengalami kegagalan ovarium prematur
(POF, juga dikenal sebagai insufisiensi ovarium primer) dan risiko penyakit
neuropsikiatri terutama pada laki-laki (19). Dalam apa yang umumnya dianggap
dalam kisaran normal, perulangan CGG tampaknya berkorelasi dengan pola
penuaan ovarium yang berbeda (20, 21). Kami menyelidiki apakah usia menarche
di kemudian hari secara statistik signifikan berhubungan dengan DFOR dan
kemungkinan genotipe FMR1.
BAHAN DAN METODE
Studi ini meneliti 502 pasien infertilitas yang menjalani evaluasi infertilitas di
Center for Human Reproduction (CHR) di New York City antara Januari 2005
dan Juni 2012. Semua pasien menjalani evaluasi dasar rutin, di samping riwayat
medis secara rinci, meliputi usia, ras, indeks massa tubuh (BMI), usia saat
menarche, dan indikasi untuk perawatan fertilitas, mereka juga menerima evaluasi
laboratorium awal untuk parameter fungsi ovarium. Yang terakhir meliputi
pengukuran follicle-stimulating hormone (FSH) dan tingkat estradiol hari 2-3, dan
pengukuran AMH pada hari-hari siklus acak. Ras dikelompokkan menurut
guideline National Institutes of Health (22). Semua data pasien yang telah
diidentifikasi relevan kemudian dimasukkan ke dalam database elektronik
penelitian.
Diagnosis DFOR ditegakkan, seperti dijelaskan sebelumnya, jika seorang
wanita memiliki dengan tingkat hormon antimullerian yang abnormal rendah
(AMH) sesuai usianya. Tingkat ini telah ditetapkan sebagai tingkat AMH di
bawah persentil 25 pada setiap kelompok usia 5 tahun, seperti dilaporkan
sebelumnya secara rinci di tempat lain (23).
Pemeriksaan rutin awal juga mencakup pengujian genetik perulangan
nukleotida CGG pada gen FMR1, meskipun pengujian tersebut dilakukan dengan
infomed consent tambahan “genetik” yang khusus. Hanya sebagian kecil wanita
dengan jumlah perulangan CGG di atas 55 ulangan, terlalu sedikit untuk menarik
kesimpulan mengenai timing menarche. Selain itu, beberapa dari karier tersebut
memutuskan untuk mendonasikan ovum mereka dan tidak menjalani evaluasi
fertilitas yang lengkap. Oleh karena itu, hanya wanita dengan apa yang disebut
genotipe FMR1 zona abu-abu dan normal dengan perulangan CGG yang kurang
dari 55 yang memenuhi syarat untuk analisis (19).
Di antara pasien yang memenuhi syarat, genotipe FMR1 dan subgenotipe
tersebut kemudian diklasifikasikan berdasarkan kisaran normal dilaporkan
sebelumnya yaitu 26-34 (median 30) perulangan CGG: Normal (norm)
didefinisikan sebagai kedua alel dalam kisaran normal, heterozigot (het)
didefinisikan sebagai satu alel di atas (het-norm/high) atau di bawah
(het-norm/low) kisaran normal, dan genotipe homozigot (hom) menandakan kedua
alel luar kisaran normal (24). Uji hormon dan genetik dilakukan dengan tes
komersial, seperti dilaporkan sebelumnya di tempat lain (25).
Untuk menilai dampak dari usia saat menarche terhadap parameter fungsi
ovarium, usia saat menarche dikategorikan sebagai dini atau lambat didasarkan
pada usia rata-rata pada menarche yaitu 13,0 tahun: dini <13 tahun, dan lambat
≥13. Risiko DFOR kemudian dibandingkan antara wanita dengan menarche dini
dan lambat. Selain itu, kelompok studi dikategorikan ke dalam kuartil usia
menarche untuk membandingkan risiko DFOR antara kuartil terendah dan
tertinggi.
Data yang kami peroleh hanya melibatkan review retrospektif dari catatan
medis dan database penelitian yang dideidentifikasi. Pasien di center kami
menandatangani informed consent pada konsultasi awal, yang memungkinkan
untuk direview jika rekam medis pasien tetap dirahasiakan dan identitasnya
dilindungi. Persetujuan genetik tertulis tertentu diperoleh untuk analisis genetik.
Kondisi ini dipenuhi dalam kasus ini, yang memungkinkan untuk persetujuan oleh
dewan peninjau institusional dari center tersebut.
Analisis Statistik
Uji nonparametrik yaitu, uji Mann-Whitney U dan uji chi-square dilakukan untuk
menilai faktor perancu dari fungsi ovarium sesuai usia, meiputi BMI, ras, dan
FMR1 genotipe/ subgenotipe. Regresi logistik kemudian digunakan untuk
meneliti dampak usia menarche pada fungsi ovarium, yang dikategorikan sebagai
adanya atau tidak adanya DFOR.
Analisis statistik dilakukan dengan SPSS 18.0 (SPSS, Inc). Karakteristik
dasar dari pasien dengan menarche dini dan lambat dibandingkan dengan
menggunakan t-test. Data kontinyu disajikan sebagai rata-rata ± standar deviasi
(SD). Semua tes adalah two-tailed, dan P <.05 dianggap signifikan secara statistik.
Dalam model regresi logistik, alpha ditetapkan sebesar 0,05 dengan kontribusi
individual dari variabel prediktor.
HASIL
Tabel 1 merangkum karakteristik pasien. Usia rata-rata untuk pasien yang diteliti
adalah 38,9 ± 4,9 tahun. Tiga ratus lima puluh wanita adalah Kaukasian (69,7 %),
91 adalah dari Asia (18,1 %) dan 61 (12,2 %) adalah keturunan Afrika. Dua ratus
enam puluh enam wanita (53,0 %) memiliki genotipe FMR1 norm, 182 het, 111
adalah het-norm/low dan 71 het-norm/high (masing-masing 22,1 % dan 14,1 %),
dan 54 (10,8 %) adalah hom.
Indikasi untuk pengobatan fertilitas adalah faktor tuba pada 16,7 %,
pengurangan cadangan ovarium pada 62,5 %, sindrom ovarium polikistik (PCOS)
pada 7,2 %, infertilitas laki-laki 20,7 %, dan lain-lain pada 5,2 % (beberapa entri
yang mungkin), 95,4 % dari semua peserta memiliki riwayat infertilitas dari
faktor.
Sebuah hubungan statistik yang signifikan antara umur menarche dan
DFOR, yang tercermin dalam pengujian fungsi ovarium sesuai usia yang
abnormal, diamati dalam studi ini. Kami menemukan DFOR pada 121 (62,7 %)
dari 193 wanita dengan menarche dini dibandingkan dengan 158 (51,1 %) dari
309 wanita dengan menarche lambat [chisquare (1, n = 502) = 6.43, P=0,01, OR
1.6 ; Interval kepercayaan 95 % (CI), 1.1, 2.3] (Gambar 1). Faktor pembaur lain
dari usia menarche yang mungkin seperti ras, BMI, dan genotipe FMR1 dan
subgenotipe tidak begitu terkait dengan usia menarche dalam analisis univariat.
Hubungan yang signifikan secara statistik antara genotipe FMR1 dan etnis
yang sebelumnya telah diamati di tempat lain (25) telah dikonfirmasi dalam
kelompok penelitian kami [chisquare (6, n=502) = 18.67, P <.01 ]. Akibatnya,
kami melakukan analisis regresi logistik pada usia menarche dan FMR1 genotipe,
untuk mengoreksi ras. Hasilnya tidak memiliki hubungan yang signifikan secara
statistik antara usia menarche dan FMR1. Namun, ras juga dianggap sebagai
faktor yang mempengaruhi usia pada saat menarche (26), jadi ras dimasukkan
dalam analisis regresi logistik, untuk menilai dampak dari usia saat menarche
pada DFOR. Hasil menegaskan kemungkinan DFOR yang lebih tinggi pada
wanita dengan usia menarche lebih dini dibandingkan dengan wanita dengan usia
menarche yang lebih lambat [OR 1,6, 95 % CI, 1.1, 2.3, P=01] (Tabel 2).
Ketika wanita dengan DFOR dikelompokkan ke dalam kuartil : 43,4 %
memulai menarche pada usia ≤ 12,0 tahun (< 25 persentil), 27,6 % memulai
menarche pada usia antara 12,1 dan 13,4 tahun (kisaran interkuartil), dan 29,0 %
masuk menarche pada usia yang lebih lanjut (persentil >75). Wanita dengan
menarche dini (persentil < 25) lebih cenderung mengalami DFOR daripada wanita
yang mengalami menarche pada usia lebih lanjut (> persentil ke-75) [OR 1,6, 95
% CI, 1,03, 2,42, P=.04 ]. Hasil penelitian juga menunjukkan peningkatan risiko
DFOR pada wanita yang menglami menarche lebih awal (< 25 persentil) daripada
wanita yang berada pada kisaran interkuartil 12,1-13,4 tahun pada saat menarche
[OR 1,6, 95 % CI, 1.1, 2.5, P =03 ]. Wanita yang memasuki menarche pada usia
lebih lanjut (> persentil ke-75) memiliki kemungkinan yang sama untuk
mengalami DFOR seperti halnya wanita yang memasuki menarche di kisaran
interkuartil [ OR 1,04, 95 % CI, 0.6, 1.6, P ¼.87 ].
PEMBAHASAN
Hasil penelitian kami dengan wanita infertil telah menunjukkan hubungan statistik
yang signifikan antara umur menarche dan DFOR di kemudian hari. Wanita yang
mengalami menarche pada usia lebih muda lebih mungkin untuk mengalami
DFOR abnormal sesuai usianya. Hasil ini dikonfirmasi ketika kelompok studi
dibagi menjadi kuartil, menunjuk ke arah hubungan antara deplesi folikel, bahkan
pada usia yang sangat muda, dan masih dalama masa reproduksi.
Meskipun keberadaan stem cell ovarium yang baru dijelaskan
menimbulkan pertanyaan tentang konsep penuaan ovarium (27), sejumlah
penelitian pada wanita dengan gangguan kumpulan folikel mendukung korelasi
antara ukuran kumpulan folikel dan masa usia reproduksi (28-31). Sebuah analisis
retrospektif dari faktor risiko insufisiensi ovarium primer /POF pada 24.152
wanita Jepang menunjukkan hubungan statistik yang signifikan antara
ooforektomi unilateral dan POF (29). Chang et al (28) melaporkan korelasi yang
sebanding antara menarche yang lambat dan mengurangi risiko menopause dini
dan POF.
Untuk hubungan fungsi ovarium dengan ukuran kumpulan folikel,
bagaimanapun, mungkin masih terbatas, meskipun temuan kami mengenai
peningkatan risiko DFOR pada wanita dengan menarche lebih dini serta
pembentukan analisis dan studi hubungan genom dapat mendukung asumsi
semacam itu. Literatur saat ini, memang secara meyakinkan menunjukkan bahwa
masa usia reproduksi seorang wanita sebagian besar sudah ditentukan secara
genetik sebelumnya (9, 13). Hefler et al (32), misalnya, menunjukkan hubungan
statistik yang signifikan antara berbagai polimorfisme dan usia saat menopause.
Sebaliknya, data dari Otero et al (33) tidak memiliki korelasi antara usia menarche
dan usia saat menopause.
Kelompok kami sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara genotipe
FMR1 dan subgenotipe dan pola penuaan ovarium yang berbeda (17, 34). Dalam
model tikus, Hoffman et al (18) menunjukkan bahwa genotipe FMR1 kisaran
premutasi manusia yang mirip bila dibandingkan dengan tikus wild type
menunjukkan berbagai kelainan folikuler yang sugestif penuaan ovarium
prematur, seperti hilangnya folikel yang dipercepat.
Dengan demikian, dalam penelitian ini kami juga meneliti hubungan
antara genotipe FMR1 dan usia saat menarche. Kami tidak menemukan hubungan
antara genotipe FMR1 dan usia saat menarche. Temuan ini mendukung asumsi
bahwa genotipe FMR1 dan usia saat menarche mencerminkan mekanisme yang
berbeda untuk pengurangan fungsi ovarium.
Temuan kami dari hubungan statistik yang signifikan antara usia menarche
dan risiko DFOR berikutnya di kemudian hari juga masih menyimpan pertanyaan
apakah hubungan tersebut disebabkan oleh ukuran kumpulan folikel ovarium,
tingkat deplesi folikel, atau mungkin kombinasi keduanya. Wallace dan Kelsey
(8), mempresentasiak model matematika yang mendukung asumsi bahwa wanita
dengan kumpulan folikel yang lebih besar juga menunjukkan perekrutan folikel
bulanan yang lebih ektensif. Mereka juga menunjukkan korelasi positif antara
kumpulan ukuran folikel dan usia menopause (8).
Jika kami mengasumsikan sebuah hubungan antara ukuran kumpulan
folikel, kecepatan perekrutan folikel, usia saat menarche, dan DFOR, kami juga
dapat berspekulasi bahwa perekrutan folikel yang lebih ekstensif menyebabkan
deplesi folikel yang cepat dan risiko DFOR lebih tinggi pada usia pertengahan
meskipun memiliki cadangan folikel ovarium awal yang lebih besar .
Beberapa studi POF mendukung asumsi bahwa laju perekrutan mungkin
penting untuk risiko pengurangan fungsi ovarium: jika ukuran kumpulan folikel
dan tingkat deplesi terpengaruh secara genetik, bukti ilmiah menunjukkan (9),
tingkat POF yang lebih tinggi setelah ooforektomi unilateral (29) mungkin
mencerminkan bahwa tingkat deplesi telah terprogram dan tidak disesuaikan
dengan kondisi perubahan nonfisiologis dalam ukuran kumpulan folikel. Fleming
et al (15) melangkah lebih jauh dengan menunjukkan bahwa tingkat perekrutan
folikel berubah menurut usia: pada anak perempuan yang sehat, perekrutan folikel
memuncak pada sekitar menarche dan menurun setelahnya sepanjang tahun
reproduksi. Akibatnya, AMH harus mengalami tingkat puncak ketika menarche
tercapai. Bagaimanapun AMH mengikuti kurva bifasik, dengan puncak pertama
selama prepubertas dan setelah titik nadir, tingkat maksimum mencapai sekitar
usia 25. Sejak saat itu, ukuran kumpulan folikel, tingkat perekrutan, tingkat AMH,
dan potensi fertilitas sangat berkorelasi (15). Temuan ini mendukung data kami
mengenai kapasitas prediksi dari usia menarche untuk risiko DFOR berikutnya di
waktu selanjutnya.
Desain retrospektif dari studi kami harus dilihat sebagai suatu
keterbatasan, meskipun evaluasi prospektif dari hipotesis ini akan membutuhkan
observasi jangka panjang dan dengan demikian akan sulit untuk dilakukan. Selain
itu, minoritas kecil wanita (4,6%) menjalani evaluasi fertilitas karena infertilitas
pada pria. Dibandingkan dengan peserta studi dengan infertilitas terkait faktor
wanita, subkelompok pasien ini menampilkan usia rata-rata pada menarche, ketika
dikeluarkan dari analisis, perbedaan risiko DFOR yang diamati tetap tidak
berubah. Bagaimanapun, ini mungkin menjadi keterbatasan dari penelitian ini.
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kemungkinan berkembangnya
DFOR pada usia yang lebih lanjut meningkat untuk wanita yang mengalami
menarche pada usia lebih dini daripada usia lebih lanjut. Karena penelitian ini
dilakukan pada wanita infertil, data yang disajikan hanya berlaku untuk wanita
infertil, tetapi tampaknya kemungkinan bahwa model kami dalam penjelasan
penuaan ovarium mungkin berlaku secara umum.
Tabel 1. Karakteristik dari 502 wanita yang menjalani evaluasi fertilitas
Rata-rata ± SD Median (IQR)
Umur wanita (tahun) 38.9 ± 4.9 39.7 (35.6 42.6)
AMH (ng/ml) 1.4 ± 2.0 23.0 (20.8 26.6)
FSH dasar (mIU/ml) 10.7 ± 6.1 0.8 (02 1.8)
Estradiol dasar (pg/ml) 52.2 ± 27.2 9.3 (7.0 12.6)
BMI (kg/m2) 24.4 ± 5.0 47.7 (34.0 63.4)
Usia saat menarche (tahun) 12.9 ± 1.7 13.0 (12.0 14.0)
Pasien Persentase
Ras
Kaukasoid 350 69.7
Asia 91 18.1
Afrika 61 12.2
Genotipe FMR1
Normal 266 53.0
Heterozigot-normal/tinggi 71 14.1
Heterozigot-normal/rendah 111 22.1
Homozigot 54 10.8
Prevalensi DFOR menurut usia
<35 43 42.6
35-37 29 53.7
38-40 65 61.3
41-41 65 58.0
>42 77 59.7
Prevalensi DFOR menurut usia menarche
<12 121 62.7
12-13 77 50.7
>13 81 51.7
Tabel 2. Analisis regresi dari faktor pembaur DFOR pada 502 wanita infertil
OR (95% CI)
Nilai P β Wald’s X2 Nilai P Belum disesuaikan Disesuaikan
Ras
Kulit putih (referensi) .78 0.49 .78
Afrika -0.14 0.24 .62 0.91 (0.52 1.56) 0.87 (0.50 1.51)
Asia -0.14 0.33 .57 0.86 (0.54 1.36) 0.87 (0.55 1.39)
Usia saat menarche
Onset lambat (referensi) .01 0.48 .01
Onset dini 0.48 6.39 .01 1.61 (1.11 2.32) 1.61 (1.11 2.32)