1.1 Latar Belakang

Tanaman obat sudah banyak sekali digunakan oleh manusia sejak zaman dahulu. Bahkan

dipercaya mempunyai khasiat yang lebih ampuh daripada obat-obat dokter. Namun, karena

perkembangan jaman dan semakin meningkatnya pengetahuan manusia tentang farmakologi dan

ilmu kedokteran, banyak masyarakat yang beralih ke obat-obatan dokter karena lebih

mempercayai obat-obatan kimia yang telah teruji khasiatnya secara laboratorium, dibandingkan

dengan obat tradisional yang banyak belum bisa dibuktikan secara laboratorium.

Seiring berjalannya waktu, kehidupan berubah. Dengan adanya krisis moneter, masyarakat

terdorong kembali menggunakan obat-obat tradisional yang boleh dikatakan bebas dari

komponen impor, terutama bebas dari bahan-bahan kimia yang kemungkinan dapat berakibat

fatal bagi kesehatan tubuh.

Karena dengan perkembangan teknologi pula, semakin banyak tanaman obat tradisional yang

telah bisa dibuktikan khasiatnya secara laboratorium dan dijamin aman untuk dikonsumsi dan

bisa menyembuhkan penyakit tanpa menimbulkan efek samping.

Banyak bagian tumbuhan yang bisa digunakan sebagai obat, diantaranya adalah bagian buah,

batang, daun, dan akar atau umbi. Oleh karena pentingnya tanaman-tanaman obat tersebut maka

perlu kita mempelajarinya dengan baik sehingga dapat berdaya guna bagi kita.

1.2 Rumusan Masalah

a. Apa saja jenis tanaman yang memiliki aktivitas kemopreventif ?

b. Apa saja senyawa aktif kemopreventif dan mekanisme kerja senyawa tersebut ?

1.3 Tujuan

a. Untuk mengetahui jenis tanaman yang memiliki aktivitas kemopreventif

b. Untuk mengetahui senyawa aktif kemopreventif dan mekanisme kerja senyawa tersebut

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Curcuma longa Linn

2.1.1 Pengertian dan Senyawa Aktif

Curcuma longa yang populer dikenal sebagai kunyit dalam bahasa Inggris, Haridra

dalam bahasa Sansekerta dan Haldi di Hindi. Rimpang tanaman secara tradisional

digunakan dalam memasak. Aktif bahan dari tanaman ini adalah curcumin

(diferuloylmethane, struktur kimia yang ditunjukkan di bawah), sebuah polifenol yang

berasal dari rimpang dari tanaman. Kurkumin merupakan senyawa polifenol yang dapat

ditemukan pada temulawak, temugiring dan kunyit. Kurkumin (diferuloylmethane) adalah

senyawa aktif yang ditemukan pada kunir, berupa polifenol dengan rumus kimia

C21H2006 dengan BM 368,37 serta titik lebur 183°C, tidak larut dalam air dan eter, larut

dalam etil asetat, metanol, etanol, benzena, asam asetat glasial, aseton dan alkali

hidroksida, rumus struktus kurkumin ada pada gambar 3. Kurkumin memiliki dua bentuk

tautomer yaitu keton dan enol. Struktur keton lebih dominan dalam bentuk padat,

sedangkan struktur enol ditemukan dalam bentuk cairan. Kurkumin merupakan senyawa

yang berinteraksi dengan asam borat menghasilkan senyawa berwarna merah yang disebut

rososiania. Senyawa turunan kurkumin disebut kurkuminoid, yang hanya terdapat dua

macam, yaitu desmetoksikurkumin dan bis-desmetoksikurkumin, sedangkan in vivo,

kurkumin akan berubah menjadi senyawa metabolit berupa dihidrokurkumin atau

tetrahidrokurkumin sebelum kemudian dikonversi menjadi senyawa konjugasi

monoglukoronida (Avni, 2008)

Kurkumin merupakan pigmen berwarna kuning yang ada pada tumbuhan Curcuma

longa, Curcuma domestica dan Curcuma xanthoriza. Kurkumin digunakan untuk

mengobati inflamasi, angiogenesis, tumor, kanker, diabetes, penyakit kardiovaskular,

pulmonari, sistem saraf, penyakit kulit, penyakit hati, depresi, fatigue kronik, dan nyeri

neurofati. Ravindranath et al., (1980) melaporkan kurkumin dosis 400 mg yang diberikan

secara oral ke tikus stelah 30 menit pemberian ditemukan 90% kurkumin pada lambung

dan usus halus, tetapi hanya tersisa 1% setelah 24 jam. Pengamatan konsentrasi kurkumin

dalam serum setelah 15 menit sampai 24 jam pemberian menunjukan tidak ditemukan

kurkumin dalam darah jantung, dan ditemukan sangat sedikit dalam darah portal (kurang

dari 5 µg/mL) (Avni, 2008)

Kurkumin mempunyai efek yang poten sebagai antiinflamasi, antioksidan dan

antikanker. Kandungan kurkumin pada C. domestica dan C. xanthorrhixa efektif

menghambat proliferasi sel kanker melalui induksi apoptosis dengan mempengaruhi

ekspresi cyclooxygenase-2 (COX-2) dan vascular endhothelial growth factor (VEGF)

sebagai angiogenic biomarker pada kanker. Penelitian lebih lanjut menunjukka bahwa

kurkumin bekerja dengan cara menghambat fase telomerase pada proses replikasi DNA

pada sel kanker (Avni, 2008)

2.1.2 Mekanisme Kemopreventif

Potensi antikanker kurkumin dikaitkan dengan nya kemampuan untuk menghambat

proliferasi dalam berbagai jenis sel tumor . Sifat antiproliferatif kurkumin mungkin

berhubungan dengan kemampuannya untuk mengatur ekspresi dari sejumlah gen, termasuk

NF-kappa B, Activator Protein 1 (AP-1), Reseptor epidermal growth 1 (EGR-1),

cycloxygenase 2 (COX2), lysyl oksidase (LOX), nitrat oksida sintase (NOS), matriks

metallopeptidase 9 (MMP-9), dan tumor necrosis factor (TNF) [71-73]. Selain itu, kunyit

mengurangi ekspresi berbagai kemokin, molekul adhesi, siklin dan reseptor faktor

pertumbuhan, epidermal growth factor receptor (EGFR), dan human epidermal growth

factor receptor 2 (HER2) . Selain dampaknya pada ekspresi gen, kunyit menghambat

aktivitas c-Juni N-terminalkinase, tirosin kinase protein dan serin protein / kinase treonin .

Kunyit juga telah terbukti dapat menghambat invasi sel tumor dan metastasis in vitro

dengan mengurangi MMP-2 dan aktivitas dengan menghambat HEp2 (epidermoid

carcinoma cell line) invasi sel (Avni, 2008)

Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa kurkumin menginduksi apoptosis,

menghambat proliferasi dan mengganggu perkembangan siklus sel. Curcumin memberi

efek antiproliferatif dan apoptosis dengan menghambat aktivitas protein tyrosin kinase,

aktivitas protein kinase C, menekan level ekspresi mRNA c-myc dan regulasi sel B

lymphoma 2. Curcumin telah terbukti menyebabkan apoptosis in vitro dengan menurunkan

potensial membran mitokondria dengan cepat, pelepasan sitokrom c, aktivasi caspase 3 dan

9, dan downregulation protein anti-apoptosis Bcl-XL dan Inhibitor dari Apoptosis Protein

(IAP). Dalam sel-sel kanker prostat LNCaP, kurkumin telah terbukti meningkatkan tingkat

apoptosis dengan meningkatkan nekrosis tumor factor related apoptosis-inducing ligand

(TRAIL), memicu pembelahan pro-caspases 3, 8 dan 9, dan merangsang pelepasan

sitokrom c. Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa heat shock protein dapat berperan

dalam induksi apoptosis oleh kurkumin (Avni, 2008)

2.2 Gynura procumbens

2.2.1 Pengertian dan Senyawa Aktif

Daun tanaman Gynura procumbens (Lour.) Merr. atau sering disebut tanaman Sambung

Nyawa mengandung flavonoid, terpenoid dan asam fenolat yang diduga bertanggung jawab

atas efek kemopreventif yang ditimbulkan. Secara in vitro dan in vivo, ekstrak etanolik

daun Sambung Nyawa menunjukkan aktivitas sebagai pengeblok dan penekan terjadinya

karsinogenesis. Ekstrak etanolik dan fraksi fenolik daun Sambung Nyawa telah terbukti

dapat menghambat proliferasi sel HeLa dan sel T47D serta memacu terjadinya apoptosis.

Pemacuan apoptosis tersebut di antaranya melibatkan peningkatan ekspresi p53 dan Bax

serta aktivasi Caspase-7. Ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa juga telah terbukti

memiliki efek antiangiogenesis pada membran korioalantoik telur ayam yang diinduksi

bFGF. Secara in vivo, ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa menghambat pertumbuhan

kanker paru pada mencit dan kanker payudara pada tikus yang diinduksi benzo[a]piren.

Sebagai dasar aplikasi ko-kemoterapi dengan obat sitostatik, telah diteliti efek sinergisme

yang terjadi pada fraksi etil asetat ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa dengan

doxorubicin pada sel kanker payudara T47D. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk

mengembangkan Sambung Nyawa sebagai agen kemopreventif serta aplikasinya sebagai

agen kokemoterapi dalam penggunaan klinis (Jenie, 2006)

2.2.2 Mekanisme Kemopreventif

Pada terapi kuratif kanker, pengembangan agen kemopreventif didasarkan pada

regulasi daur sel termasuk reseptor-reseptor hormone pertumbuhan dan protein kinase,

penghambatan angiogenesis, penghambatan enzim siklooksigenase-2 (COX-2), dan induksi

apoptosis. Agen kemopreventif mempunyai target aksi spesifik melalui mekanisme-

mekanisme molekuler tersebut. Ketidaknormalan pada daur sel dan regulasi apoptosis,

peningkatan enzim COX-2, dan proses angiogenesis hanya terjadi pada sel yang terkena

kanker meskipun pada beberapa kasus angiogenesis terjadi pada jantung. Oleh karena itu,

agen kemopreventif relatif aman dan tidak berpengaruh pada sel normal (Chang dan

Kinghorn, 2001).

Pendekatan terapi kanker melalui antiangiogenesis dapat dilakukan dengan agen

vaskulostatin yaitu agen yang dapat menghambat proses pembentukan pembuluh darah

baru (Matter, 2001). Sel kanker mengalami kematian karena tidak mendapat suplai nutrisi

dan oksigen. Penghambatan angiogenesis menjadi titik tangkap yang penting dalam

pengobatan kanker. Penyebaran sel kanker secara hematogenik dan limfogenik sangat

berhubungan dengan angiogenesis. Sel-sel tumor mengadakan penetrasi dengan cepat

melalui sel endotel dan mengikuti aliran darah ke seluruh tubuh dan menyebar ke organ

lain (Folkman, 1976). Inisiasi, invasi, dan metastatis kanker diyakini sebagai peristiwa

yang sangat tergantung pada angiogenesis. Berdasarkan sebuah pandangan praktis,

sebagian besar inhibitor angiogenesis juga mempunyai aksi sebagai antiinvasi dan

komponen antimetastatis (Brem, 1999).

Lain hal, terjadinya tumor dan kanker ganas (malignan) akan memicu ekspresi COX-2

yang berlebih. Peningkatan ekspresi COX-2 diikuti produksi prostaglandin E2 (PGE2)

yang berperan dalam proliferasi, dan memacu proses angiogenesis sel kanker (King, 2000).

Beberapa senyawa yang digunakan sebagai kemopreventif mempunyai aktivitas

menghambat COX-2 sehingga dapat menurunkan tranformasi sel malignan (Jenie, 2008)

Salah satu fenotip abnormal dari sel kanker adalah disregulasi dari kontrol daur sel,

yaitu terjadi gangguan mekanisme kontrol sehingga sel akan berkembang tanpa mekanisme

kontrol sebagaimana pada sel normal (Gondhowiardjo, 2004). Retinoblastoma (Rb) dan

protein p53 sebagai penekan tumor merupakan protein yang berperan penting dalam

pengaturan siklus sel sebagai materi antiproliferasi maupun sebagai pengatur proses

apoptosis karena adanya kerusakan DNA. Inaktivasi p53 akan mengakibatkan sel

berproliferasi secara berlebihan. Efek antiproliferatif dari beberapa senyawa yang

berpotensi sebagai antikanker salah satunya adalah melalui kemampuannya menunda daur

sel dengan menghambat aktivitas cyclin-CDK maupun protein-protein kinase lainnya.

Agen kemopreventif alami, di antaranya adalah flavonoid, dapat menginduksi penghentian

fase G1 (Pan et al., 2002). Agen kemopreventif lain seperti kurkumin dapat mempengaruhi

siklus sel pada transisi fase G0/G1 dan G2/M. Pengaruh agen kemopreventif melalui

penghambatan siklus sel dapat menyebabkan sel akan berhenti membelah dan proliferasi

sel akan berhenti (Jenie, 2006)

Apoptosis merupakan kematian sel yang diprogram sebagai respon terhadap

rangsangan tertentu. Salah satu kelompok protein yang berperan terhadap kematian sel

adalah Bcl-2. Beberapa anggota keluarga protein Bcl-2 antiapoptosis seperti Bcl-2, Bcl-XL,

Mcl1, dan Bag berfungsi untuk mencegah kematian sel, sedangkan anggota keluarga

protein Bcl-2 proapoptosis seperti Bak, Bax, dan Bad menginduksi apoptosis. Selain

pembuangan senyawa obat melalui pompa efflux P-gp (P-glikoprotein), ekspresi berlebihan

dari Bcl-2/Bcl-XL pada kanker juga dapat meningkatkan resistensi terhadap kemoterapi

dan radioterapi. Oleh karena itu, target penting dalam pengobatan kanker adalah penekanan

ekspresi protein antiapoptosis selain penekanan ekspresi P-gp (Jenie, 2006)

Berdasarkan penelitian-penelitian yang telah dilakukan menunjukkan bahwa daun

tanaman Sambung Nyawa memiliki potensi sebagai antikanker. Daun Sambung Nyawa

oleh sebagian masyarakat Indonesia digunakan sebagai obat kanker rahim, payudara dan

kanker darah dengan memakan 3 lembar daun segar sehari selama 7 hari. Pengobatan

tersebut dapat diperpanjang selam 1-3 bulan tergantung keadaan penyakit (Meiyanto,

1996). Penelitian Sugiyanto et al., (2007) melaporkan bahwa ekstrak etanolik daun

Sambung Nyawa menghambat pertumbuhan tumor paru pada mencit yang diinduksi

benzo[a]piren. Selain itu, ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa terbukti menghambat

pertumbuhan sel Myeloma dan dapat menghambat pertumbuhan kanker payudara tikus

yang diinduksi DMBA (Meiyanto et al., 2007).

Usaha penemuan antikanker yang spesifik dan selektif terhadap Sambung Nyawa terus

dilakukan. Fraksinasi ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa untuk mengetahui senyawa

aktif yang berperan sebagai antikanker telah dilakukan. Menurut penelitian Sugiyanto et al.

(2003), fraksi etil asetat ekstrak etanolik Sambung Nyawa mengandung senyawa flavonoid

yang mengarah pada golongan favon atau flavonol. Senyawa flavonoid yang ditemukan

pada fraksi heksana-etil asetat XIX dan XX ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa

(Meiyanto dan Septisetyani, 2005) mempunyai nilai IC50 sebesar 119 μg/ml terhadap sel

kanker leher rahim HeLa. Selain itu, senyawa flavonoid yang ditemukan dalam fraksi

heksan-etil asetat XII dan XIII ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa mampu

menghambat sel kanker payudara T47D dengan IC50 sebesar 80 μg/ml (CCRC, 2005).

Penelitian lebih lanjut melaporkan bahwa flavonoid yang diisolasi dari fraksi etil asetat

ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa memiliki efek sitotoksik terhadap sel T47D dan

diamati adanya peningkatan ekspresi p53 dan Bax (Jenie, 2006)

Senyawa flavonoid juga dapat menghambat proliferasi melalui inhibisi proses oksidatif

yang dapat menyebabkan inisiasi kanker. Mekanisme ini diperantarai penurunan enzim

xanthin oksidase, siklooksigenase (COX) dan lipooksigenase (LOX) yang diperlukan

dalam proses 5 prooksidasi sehingga menunda siklus sel (Ren et al., 2003). Aktivitas

antikanker juga ditunjukkan flavonoid melalui induksi apoptosis. Flavonoid menghambat

ekspresi enzim topoisomerase I dan topoisomerase II yang berperan dalam katalisis

pemutaran dan relaksasi DNA. Inhibitor enzim topoisomerase akan menstabilkan kompleks

topoisomerase dan menyebabkan DNA terpotong dan mengalami kerusakan. Kerusakan

DNA dapat menyebabkan terekspresinya protein proapoptosis seperti Bax dan Bak dan

menurunkan ekspresi protein-protein antiapoptosis yaitu Bcl-2 dan Bcl-XL. Dengan

demikian pertumbuhan sel kanker terhambat. Sebagian besar flavonoid telah terbukti

mampu menghambat proliferasi pada berbagai sel kanker pada manusia namun bersifat

tidak toksik pada sel normal manusia (Jenie, 2008).

Senyawa golongan flavonoid mampu menghambat proses karsinogenesis baik secara in

vitro maupun in vivo. Penghambatan terjadi pada tahap inisiasi, promosi maupun progresi

melalui mekanisme molekuler antara lain inaktivasi senyawa karsinogen, antiproliferatif,

penghambatan angiogenesis dan daur sel, induksi apoptosis, dan aktivitas antioksidan.

Sebagian besar senyawa karsinogen seperti hidrokarbon aromatik polisiklik (HAP)

memerlukan aktivasi oleh enzim sitokrom P450 membentuk intermediet yang reaktif

sebelum berikatan dengan DNA. Ikatan kovalen antara DNA dengan senyawa karsinogen

aktif menyebabkan kerusakan DNA. Flavonoid dalam proses ini berperan sebagai agen

pencegah tumorigenesis. Pengeblokan aksi karsinogen dapat melalui beberapa mekanisme

antara lain melalui inhibisi aktivitas isoenzim sitokrom P450 yaitu CYP1A1 dan CYP1A2

sehingga senyawa karsinogen tidak reaktif. Mekanisme pencegahan yang lain dapat terjadi

melalui induksi enzim pemetabolisme fase II yang berperan penting dalam detoksifikasi

senyawa karsinogen. Flavonoid juga meningkatkan ekspresi enzim gluthation S-transferase

(GST) yang dapat mendetoksifikasi karsinogen reaktif menjadi tidak reaktif dan lebih polar

sehingga cepat dieliminasi dari tubuh. Selain itu, flavonoid juga dapat mengikat senyawa

karsinogen sehingga dapat mencegah ikatan dengan DNA, RNA, atau protein target (Ren et

al., 2003). Sifat antioksidan dari senyawa flavonoid juga dapat menginhibisi proses

karsinogenesis. Fase inisiasi kanker seringkali diawali melalui oksidasi DNA yang

menyebabkan mutasi oleh senyawa karsinogen. Karsinogen aktif seperti radikal oksigen,

peroksida dan superoksida, dapat distabilkan oleh flavonoid melalui reaksi hidrogenasi

maupun pembentukan kompleks (Jenie, 2008)

Peningkatan ekspresi enzim GST memberikan keuntungan apabila dikombinasikan

dengan obat-obat sitostatik. Pada umumnya, obat-obat sitostatik yang aktif sebagai

antikanker adalah bentuk molekulnya, kecuali tipe alkilator seperti klorambusil,

siklofosfamid, bleomisin, dan teotepa. Metabolit hasil biotransformasi fase I dari obat

sitostatik bersifat lebih toksik dan tidak mempunyai efek farmakologis. Enzim GST akan

mendetoksifikasi metabolit tersebut melalui reaksi konjugasi dengan gluthation sehingga

menghasilkan metabolit yang lebih polar dan mudah diekskresikan dari tubuh. Meiyanto et

al. (2007) melaporkan bahwa ekstrak etanolik daun G. procumbens mampu menghambat

pertumbuhan tumor payudara tikus yang diinduksi karsinogen DMBA (7,12-dimetil

benz(a)ntrazena). Pemberian ekstrak sebelum dan selama fase inisiasi mampu

meningkatkan aktivitas enzim GST. Dengan demikian, detoksifikasi metabolit DMBA

(epoksida) akan meningkat dan dapat diekskresikan dalam bentuk merkapturat (bentuk

yang lebih polar) ke dalam urin atau feses. Penurunan metabolit reaktif DMBA

menyebabkan penurunan insidensi ikatan dengan DNA (DNA adduct) sehingga proses

karsinogenesis dapat dihambat (Jenie, 2006)

BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Fraksi flavonoid daun Sambung Nyawa memiliki prospek yang baik sebagai agen

kemopreventif untuk aplikasi kokemoterapi dengan obat-obat sitostatika berdasarkan pada uji

10 kombinasi in vitro yang menunjukkan efek sinergisme dengan doxorubicin. Sebagai agen

kemopreventif, ekstrak etanolik daun Sambung Nyawa telah diketahui memiliki aktivitas

sitotoksik dan antiproliferatif terhadap sel T47D dan sel HeLa, aktivitas antiangiogenesis,

antimutagenik, pencegahan tumorigenesis pada tahap inisiasi maupun progresi secara in vivo,

serta menunjukkan efek sinergisme pada perlakuan kombinasi dengan doxorubicin secara in

vitro.

DAFTAR PUSTAKA

Avni G. Desai, Ghulam N. Qazi, Ramesh K. Ganju, Mahmoud El-Tamer, Jaswant Singh, Ajit.

Medicinal Plants and Cancer Chemoprevention. Department of Environmental Health

Sciences, Mailman School of Public Health, Columbia University, New York, NY;

Curr Drug Metab. 2008 September ; 9(7): 581–591.

Brem, S., MD, 1999, Angiogenesis and Cancer Control: From Concept to Therapeutic Trial,

Moffitt Cancer Center & Research institute,

Chang, L.C., Kinghorn, A.D., 2001, Flavonoid as Chemopreventive Agent, Boiactive Compound

from Natural Sources, Isolation, Characterization and Biological Properties, Tailor &

Friends, New York.

Gondhowiardjo, S., 2004, Proliferasi Sel dan Keganasan, Majalah Kedokteran Indonesia, 54 (7):

289-299

Jenie, R.I., Meiyanto, E., Murwanti, R., 2006, Efek Antiangiogenik Ekstrak Etanolik Daun

Sambung Nyawa (Gynura procumbens) pada Membran Korioalantois Embrio Ayam,

Majalah Farmasi Indonesia, 17(1):50-55.

Jenie, R.I., Meiyanto, E., 2008, Combination of Sambung Nyawa (Gynura procumbens) Leaves

Ethyl Acetate Fraction-Doxorubicin Induces Apoptosis in Human Breast Cancer

T47D cells, presented at the International Symposium on Molecular Targeted

Therapy, March 26th, 2008, Gadjah Mada University, Indonesia.

Meiyanto, E., Susilowati, S., Tasminatun, S., Murwanti, R., Sugiyanto, 2007, Efek Ekstrak

Etanolik Gynura procumbens (Lour.) Merr. terhadap Penghambatan Pertumbuhan

Tumor Payudara Tikus yang Diinduksi DMBA, Majalah Farmasi Indonesia, 18(4):

169-175.