Teratogenesis

Banyak kejadian yang dikehendaki untuk perkembangan dari organisme baru yang memiliki kesempatan besar dalam tindakan tersebut untuk menjadi suatu kesalahan. Pada kenyataannya, kira-kira satu dari tiga kali keguguran embrio pada manusia, sering tanpa diketahui oleh si Ibu bahwa dia sedang hamil. Perkembangan abnormal yang lain tidak mencelakakan embrio tetapi kelainan tersebut akan berakibat pada anak. Kelainanan perkembangan ada dua macam, yaitu: kelainan genetik dan kelainan sejak lahir. Kelainan genetik dikarenakan titik mutasi atau penyimpangan kromosom dan akibat dari tidak ada atau tidak tepatnya produk genetik selama meiosis atau tahap perkembangan. Down syndrome hanyalah salah satu dari banyak kelainan genetik. Kelainan sejak lahir tidak diwariskan melainkan akibat dari faktor eksternal, disebut teratogen, yang mengganggu proses perkembangan yang normal. Pada manusia, sebenarnya banyak zat yang dapat dipindahkan dari sang ibu kepada keturunannya melalui plasenta, yaitu teratogen potensial. Daftar dari teratogen yang diketahui dan dicurigai meliputi virus, termasuk tipe yang menyebabkan kasus penyakit campak Jerman, alkohol, dan beberapa obat, termasuk aspirin (Harris, 1992).Teratogenesis adalah pembentukan cacat bawaan. Kelainan ini sudah diketahui selama beberapa dasawarsa dan merupakan penyebab utama morbiditas serta mortilitas pada bayi yang baru lahir. Setelah pembuahan, sel telur mengalami proliferasi sel, diferensiasi sel, dan organogenesis. Embrio kemudian melewati suatu metamorfosis dan periode perkembangan janin sebelum dilahirkan (Lu, 1995).Teratologi merupakan cabang embrio yang khusus mengenai pertumbuhan struktural yang abnormal luar biasa. Oleh pertumbuhan yang abnormal luar biasa itu lahir bayi atau janin yang cacat. Bayi yang cacat hebat disebut monster. Pada orang setiap 50 kelahiran hidup rata-rata 1 yang cacat. Sedangkan dari yang digugurkan perbandingan itu jauh lebih tinggi. Perbandingan bervariasi sesuai dengan jenis cacat. Contoh daftar berikut :

Jenis cacat Frekuensi

Lobang antara atrium 1 : 5

Cryptorchidisme 1 : 300

Sumbing 1: 1000

Albino 1 : 20.000

Hemophilia 1 : 50.000

Tak ada anggota 1 : 500.000

Prosentase bagian tubuh yang sering terkena cacat adalah :SSP (susunan saraf pusat)              60%Saluran pencernaan                        15%Kardiovaskuler                               10%Otot dan kulit                                 10%Alat lain                                           5%Cacat yang sering juga ditemukan adalah sirenomelus (anggota seperti ikan duyung), phocomelia, jari buntung, ada ekor, cretinisme, dan gigantisme (Yatim, 1994).

Proses Kerja TeratogenCacat terjadi karena beberapa hal, diantaranya yang pentiung adalah :1. gangguan pertumbuhan kuncup suatu alat (agenesis)2. terhenti pertumbuhan di tengah jalan3. kelebihan pertumbuhan4. salah arah differensiasiAgenesis atau terganggunya pertumbuhan suatu kuncup alat, menyebabkan adanya janin yang tak berginjal, tak ada anggota, tak ada pigment (albino), dan sebagainya. Kalau pertumbuhan berhenti di tengah jalan, terjadi cacat seperti sumbing atau dengan langit-langit celah. Kalau kelebihan pertumbuhan, contohnya gigantisme dan kembar. Sedangkan yang salah arah differensiasi menimbulkan tumor, teratoma, dan lain-lain (Yatim, 1994).Secara natural cacat itu sulit dipastikan apa penyebabnya yang khusus. Mungkin sekali gabungan atau kerja sama berbagai faktor genetis dan lingkungan. Secara experimental dapat dibuat cacat dengan mempergunakan salah satu teratogen dan mengontrol faktor lainnya. Proses kerja teratogen adalah sebagai berikut :1.       mengubah kecepatan proliferasi sel2.       menghalangi sintesa enzim3.       mengubah permukaan sel sehingga agregasi tidak teratur4.       mengubah matrix yang mengganggu perpindahan sel-sel5.       merusak organizer atau daya kompetisi sel berespons Faktor TeratogenFaktor yang menyebabkan cacat ada dua kelompok, yaitu faktor genetis dan lingkungan. Faktor genetis terdiri dari :1.    Mutasi, yakni perubahan pada susunan nukleotida gen (ADN). Mutasi menimbulkan alel cacat, yang mungkin dominan atau resesif.2.    Aberasi, yakni perubahan pada sususnan kromosom. Contoh cacat karena ini adalah berbagai macam penyakit turunan sindroma.

Faktor lingkungan terdiri atas :1.    Infeksi, cacat dapat terjadi jika induk yang kena penyakit infeksi, terutama oleh virus.2.    Obat, berbagai macam obat yang diminum ibu waktu hamil dapat menimbulkan cacat pada janinnya.3.    Radiasi, ibu hamil yang diradiasi sinar-X , ada yang melahirkan bayi cacat pada otak. Mineral radioaktif tanah sekeliling berhubungan erat dengan lahir cacat bayi di daerah bersangkutan.4.    Defisiensi, ibu yang defisiensi vitamin atau hormon dapat menimbulkan cacat pada janin yang sedang dikandung.Defisiensi                                                      CacatVitamin A                                                      MataVitamin B kompleks, C, D                       Tulang/rangkaTiroxin                                                            CretinismeSomatrotopin                                              Dwarfisme5.    Emosi, sumbing atau langit-langit celah, kalau terjadi pada minggu ke-7 sampai 10 kehamilan orang, dapat disebabkan emosi ibu.emosi itu mungkin lewat sistem hormon. Tahap PradiferensiasiSelama tahap ini, embrio tidak rentan terhadap zat teratogen. Zat ini dapat menyebabkan kematian embrio akibat matinya sebagian besar sel embrio, atau tidak menimbulkan efek yang nyata. Bahkan, bila terjadi efek yang agak berbahaya, sel yang masih hidup akan menggantikan kerusakan tersebut dan membentuk embrio normal. Lamanya tahap resisten ini berkisar antara 5 – 9 hari, tergantung dari jenis spesiesnya .Tahap Embrio.Dalam periode ini sel secara intensif menjalani diferensiasi, mobilisasi, dan organisasi. Selama periode inilah sebagian besar organogenesis terjadi. Akibatnya, embrio sangat rentan terhadap efek teratogen. Periode ini biasanya berakhir setelah beberapa waktu, yaitu pada hari ke-10 sampai hari ke-14 pada hewan pengerat dan pada minggu ke-14 pada manusia. Selain itu, tidak semua organ rentan pada saat yasng sama dalam suatu kehamilan. Tahap Janin.Tahap ini ditandai dengan perkembangan dan pematangan fungsi. Dengan demikian, selama tahapan ini, teratogen tidak mungkin menyebabkan cacat morfologik, tetapi dapat mengakibatkan kelainan fungsi. Cacat morfologik umumnya mudah dideteksi pada saat kelahiran atau sesaat sesudah kelahiran,

tetapi kelainan fungsi, seperti gangguan SSP, mungkin tidak dapat didiagnosis segera setelah kelahiran.

Mekanisme TeratogenesisMengingat banyaknya faktor teratogenik yang diketahui dan array yang

luas dari cacat bawaan, gangguan dan sindrom, mungkin akan membuang-buang waktu untuk mencari mekanisme pemersatu dan prinsip-prinsip dalam perkembangan abnormal. Sebaliknya, oleh karena itu, akan dijelaskan pilihan teratogen dan konsekuensinya, dan mencoba untuk mengaturnya dalam hirarki tertentu berdasarkan model sederhana dari bagaimana mereka bertindak. Asumsi yang mendasari model (Gambar. 1 dan 2) adalah bahwa hasil dari kerusakan jaringan akibat teratogenik ditentukan oleh tempat kerjanya dan tahap perkembangan organ target. Hal ini seharusnya berlaku untuk semua cacat bawaan, baik karena gen atau disebabkan oleh agen eksogen. Dalam cacat genetik skema menunjukkan situs dan tahap perkembangan di mana gen mutan diekspresikan; cacat nongenetic sisi dan tahap merujuk pada pembukaan pada teratogen eksogen.Sisi Aksi

Empat tingkat utama aksi gen yang rusak atau teratogen eksogen. Aksi mungkin terutama akan diberikan pada (1) kompartemen intraseluler, yaitu pada rantai interaksi antara inti dan sitoplasma yang mengarah ke produk metabolik spesifik sel. Aksi utama juga dapat dinyatakan sebagai (2) kelainan dalam struktur dan fungsi dari permukaan sel, atau (3) dari matriks ekstraseluler. Akhirnya, cacat terdeteksi mungkin hasil dari efek utama pada (4) lingkungan janin, yaitu dari kelainan pada tingkat organisme atau dalam hubungan feto-maternal. Meskipun skema tersebut diklasifikasikan menjadi empat tingkat utama aksi teratogenik tidak diragukan lagi terlalu menyederhanakan, mungkin berguna untuk mempertimbangkan mekanisme yang terlibat dalam perkembangan abnormal dalam hirarki tersebut. Untuk selanjutnya, contoh-contoh baik cacat genetik dan nongenetik dari empat kategori kerusakan jaringan akibat teratogenik akan disajikan.

Kompartemen Intraseluler Selama dua dekade terakhir, proses interaksi nukleosida-sitoplasma telah

dipetakan, dan dengan pengetahuan ini berkembang pesat, informasi menumpuk pada mode aksi gen mutan dan berbagai inhibitor.

Genetik. Mungkin cacat keturunan terbaik dianalisis dalam kompartemen intraseluler adalah 'kesalahan metabolisme bawaan', kategori penyakit yang dinamakan demikian lama oleh Sir Archibald Garrod. Dalam penyakit ini gen mutan menyebabkan kekurangan suatu aktivitas enzim, dengan hasil bahwa jalur

metabolisme diblokir. Ada tiga kemungkinan konsekuensi, (1) metabolit sebelum blok dapat menumpuk, (2) metabolit dibawah luar enzim mungkin kurang, dan (3) metabolit sebelum blok dapat mengambil jalur alternatif. Contoh dari tipe pertama akan menggambarkan bagaimana kecelakaan intraseluler tersebut dapat sangat mempengaruhi seluruh organisme.

Dalam mucopolysaccharidoses, cacat enzim mengakibatkan penyumbatan degradasi mucopolysaccharides dan akumulasi (atau sekresi) dari polimernya. Misalnya, sindrom Hurler adalah karena kekurangan enzim lisosom -L-iduronidase, dan akumulasi selanjutnya dari kedua sulfat heparin dan dermatan sulfat dalam sel. Akumulasi yang berlebihan dari metabolit ini di sel dari berbagai jenis secara bertahap mengarah pada manifestasi dari gangguan yang parah, ditandai dengan retardasi pertumbuhan, regresi mental, dan berbagai cacat tulang, disertai dengan gagal jantung dengan hepatosplenomegali (Leroy & Crocker, 1966).

Nongenetik. Berbagai langkah interaksi nukleositoplasmik dapat diblok lebih atau kurang secara khusus oleh inhibitor yang sesuai. Seperti, menurut definisi, inhibitor ini mencegah proses pembacaan informasi genetik, mereka semua harus menyebabkan cacat meniru gangguan herediter (phenocopies). Namun, hal ini mungkin sulit untuk ditunjukkan karena dua alasan. Jika fungsi dihambat sangat penting untuk kehidupan, efeknya biasanya mematikan dan jadi tidak pernah dapat menimbulkan malformasi terdeteksi (Wilson, 1973). Kedua, efeknya mungkin reversibel, dan hasilnya karena itu sementara. Kesulitan pertama telah diatasi dengan mengobati organ terisolasi in vitro diikuti oleh retransplantation. Dengan metode ini, actinomycin D telah terbukti teratogenik untuk anlagen otak awal, di mana ia menghasilkan cacat mata yang parah (Diethelm & Schowing, 1974). Mengenai penghambatan reversibel, metode kultur jaringan telah terbukti berguna, karena perkembangan normal dan terganggu dapat diikuti terus-menerus. Cycloheximidine, ketika ditambahkan ke jaringan dasar-dasar ginjal, berhenti baik sintesis protein dan morfogenesis. Tapi setelah obat ditarik, kedua proses berlanjut secara normal, dan periode lag singkat ditutup oleh perkembangan normal berikutnya (Saxen, pengamatan tidak dipublikasikan).

Permukaan Sel Percobaan dari berbagai jenis telah berulang kali menunjukkan pentingnya

permukaan sel dalam banyak proses perkembangan seperti pengenalan sel dan agregasi, interaksi sel morphogenetic, dan migrasi sel (lihat Moscona, 1974a). Oleh karena itu, dapat diharapkan bahwa kedua cacat genetik dan perubahan eksperimen diinduksi dari permukaan sel akan menyebabkan gangguan perkembangan.

Genetik. Studi ekstensif pada tikus dengan gen mutan pada lokus T telah menunjukkan bahwa homozigot memiliki berbagai cacat dan biasanya inviable. Salah satunya alel mematikan, t9, tampaknya mengerahkan efeknya melalui kelainan utama dari permukaan sel. Pengembangan tampaknya diproses secara normal sampai gastrulasi. Kemudian, migrasi sel-sel mesodermal antara ecto- dan entoderm sangat terganggu, dan hubungan ectodermal-mesenchymal terganggu. Mikroskop elektron menunjukkan bahwa pada gastrula embrio tahap homozigot untuk gen t9 memiliki sel mesodermal bentuk abnormal dan dengan hubungan antar abnormal. Gen pada lokus T juga menentukan komponen permukaan spermatozoa yang membawa berbagai mutan. Antigen permukaan empat t alel sejauh diuji berbeda, dan tidak ada reaksi silang yang telah terdeteksi. Dengan demikian alel t9 tampaknya bertindak terutama pada komponen permukaan sel, sehingga menyebabkan gangguan interaksi sel-sel dan perilaku sel berubah dan akhirnya menjadi pembangunan blok total (Bennett, 1975).

Nongenetik. Pembentukan langit-langit sekunder berakhir dengan perpaduan dari rak palatal, sebuah proses yang dapat terjadi hanya setelah epitel yang melapisi rak mesenchymal telah menghilang. Jika 'kematian sel morphogenetic' ini dicegah, fusi akan lengkap, dan hasilnya mungkin akan menjadi celah langit-langit. Kematian sel-sel epitel dan fusi dari rak-rak yang didahului oleh sintesis cepat mucopolysaccharides pada permukaan epitel. Pengamatan ini menyebabkan Pratt dan rekan-rekannya (Pratt & Hassel, 1975; Greene & Pratt, 1975) untuk mempelajari efek penghambatan sintesis polisakarida. Antagonis glutamin, 6-diazo-5-okso-norleucine (DON), digunakan untuk memblokir sintesis glikosaminoglikan, dan keberhasilan pengobatan dikonfirmasi oleh berbagai teknik cahaya dan mikroskop elektron. Di hadapan DON, nekrosis epitel dicegah, dan fusi berikutnya dari rak tidak lengkap. Kelebihan glutamin dipulihkan sintesis dari glikosaminoglikan surfaceassociated dan diizinkan diprogram kematian sel-sel epitel dan fusi lengkap.

Matriks Ekstraseluler Dalam berbagai jaringan, struktur dan fungsi didefinisikan oleh matriks

ekstraseluler. Setiap matriks memiliki komposisi yang unik untuk jaringan khususnya. Oleh karena itu teratogen dapat diharapkan mempengaruhi fungsi jaringan dengan mengganggu produksi atau pematangan bahan ekstraseluler ini.

Genetik. Dermatosparaxis adalah penyakit keturunan baru-baru ini terdeteksi pada sapi, dan ditandai dengan kulit rapuh dengan jaringan dermal inelastis. Dasar cacat tampaknya menjadi produksi yang abnormal atau tidak cukup kolagen dalam jaringan ikat dermal. Sel-sel mutan yang tanpa dari peptidase enzim prokolagen. Akibatnya, prokolagen akumulasi abnormal, yang mengandung N-terminal ekstensi protein noncollagen dan kapasitasnya untuk

membentuk fibril rusak. Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan gangguan parah pada arsitektur fibril kolagen dan hubungan-lintas mereka (Lenaers, Ansay, Nusgens & Lapiere, 1971; Hanset & Lapiere, 1974). Cacat enzim yang sama kemudian ditemukan pada pasien yang menderita salah satu bentuk herediter sindrom Ehlers-Danlos (Lichtenstein et al. 1973).

Nongenetik. Antibiotik dari kelompok tetrasiklin akan berfungsi untuk menggambarkan bagaimana teratogen dapat mempengaruhi perkembangan dengan bertindak pada senyawa ekstraseluler, dan tidak langsung pada sel-sel yang memproduksi molekul-molekul ini. Tetrasiklin diketahui dimasukkan dalam jaringan mineralisasi, di mana mereka dapat menghambat pertumbuhan dan menyebabkan hipoplasia. Modus tindakan telah dianalisis secara in vitro, dengan tulang tikus janin sebagai jaringan target. Pada konsentrasi yang menghambat pertumbuhan tulang, hidroklorida tetrasiklin tidak mengurangi tingkat proliferasi kondroblas. Konsentrasi ini juga tidak mempengaruhi sintesis kolagen dan mucopolysaccharides, yang merupakan komponen utama dari matriks tulang rawan. Tindakan utama dari obat itu akhirnya terbukti diberikan pada kristal mineral tulang; dengan adanya konsentrasi rendah tetrasiklin pembentukan dan pertumbuhan mereka pasti terbelakang. Obat tampaknya bertindak dengan bersaing dengan ion anorganik membangun mineral tulang (Kaitila, 1971; Saxen & Kaitila, 1972).

Genetik. Banyak cacat keturunan menimbulkan perubahan dalam lingkungan internal sekunder yang mempengaruhi berbagai organ. Banyak gangguan endokrin dapat ditempatkan dalam kategori ini. Misalnya, sindrom herediter. Pendred ini ditandai dengan tuli kongenital dan hipotiroidisme. Untuk mempelajari hubungan antara dua cacat tersebut, Deol (1973) menirukan sindrom pada tikus dengan memperlakukan wanita hamil dengan propylthiouracil. Perawatan ini menyebabkan lesi parah di telinga dalam, terutama di membran tectorial, yang menyebabkan kehilangan pendengaran. Penambahan tiroksin terhadap air minum ibu menghasilkan keturunan dengan morfologi normal dari telinga bagian dalam dan pendengaran normal. Hasil-hasil percobaan menunjukkan bahwa pada sindrom Pendred ini, ketulian merupakan konsekuensi sekunder dari gangguan endokrin. Sebuah sindrom herediter aneh pada tikus disebabkan oleh ‘ekor-pendek’ gen mutan. Mutan ini ditandai dengan pendek, ekor keriting yang terkait dengan berbagai cacat skeletal lainnya dan pertumbuhan terhambat. Deol (1961) menunjukkan bahwa pada tahap awal pengembangan terkena embrio, menderita anemia sementara. Hal ini dapat ditelusuri kembali ke pembentukan darah dalam kuning-sac; pada tahap ini mutan memiliki pulau darah lebih kecil dari tipe liar embrio. Hal ini menyebabkan Deol menyarankan bahwa anemia, dengan memimpin untuk diferensial keterbelakangan dari berbagai organ, mungkin menjadi penyebab utama sindrom.

Nongenetik. Embrio 'macromilieu' rentan terhadap berbagai pengaruh eksternal: kekurangan gizi, insufisiensi plasenta, perubahan status endokrin ibu dan imunisasi berikut ketidakcocokan feto-maternal mungkin memiliki efek merusak pada organisme berkembang. Sebagai contoh, yaitu karya Brent (diringkas pada tahun 1971). Dia menunjukkan bahwa kelinci antisera terhadap jaringan tikus tertentu, saat disuntikkan ke tikus hamil, menyebabkan cacat bawaan pada keturunannya. Namun antibodi tidak pernah melintasi plasenta. Mereka terakumulasi dalam epitel kuning-sac, struktur khas plasenta pada tikus dan kelinci. Di sana, tampaknya, imunoglobulin mengganggu fungsi placental dengan menghambat transportasi faktor penting gizi dan lainnya. Sebuah modus aksi yang serupa telah diusulkan untuk pewarna azo tertentu yang menyebabkan cacat spesifik dalam embrio tanpa benar-benar memasuki organisme janin (Beck, 1967).

Tahap Tindakan Pengantar

Pengembangan berbagai organ selama embriogenesis paling dianggap bukan sebagai proses terus-menerus 'pematangan', tetapi sebagai rantai langkah dibedakan secara ketat dikontrol dalam ruang dan waktu. Nasib sel, yang awalnya identik dengan genom yang sama, divergen langkah demi langkah, dan penentuan ini diikuti oleh berbagai peristiwa yang mengarah pada susunan yang teratur dari komponen jaringan bentuk tertentu, ukuran dan fungsi. Ada alasan kuat untuk percaya bahwa langkah-langkah dasar pembangunan sangat sensitif terhadap faktor keturunan dan eksogen, dan bahwa kerusakan jaringan pada tahap tersebut akan memiliki konsekuensi teratological mendalam. Dengan demikian, pengembangan melibatkan serangkaian sudut ketat di mana embriogenesis normal ditentukan, tapi kerentanan meningkat. Gambar. 2 menggambarkan perkembangan organ hipotetis, di mana peristiwa berikut dapat dibedakan: penentuan, proliferasi, organisasi seluler, migrasi, dan kematian sel morfogenetik. Beberapa cacat bawaan dan sindrom, genetik dan nongenetik, dapat ditelusuri kembali untuk kegagalan dalam peristiwa ini.

Penentuan Penentuan sel embrio dengan informasi genetik yang sama dan

morfogenesis berikutnya adalah proses dipandu oleh posisi sel dan hubungannya dengan sel-sel lain. Penentuan demikian tergantung pada interaksi antara sel-sel. Banyak contoh seperti 'interaksi sel induktif' telah dijelaskan, namun mekanisme molekuler yang mendasari hampir tidak dikenal (lihat Kratochwil, 1972;. Saxen et al 1976). Peristiwa ini juga sensitif terhadap faktor genetik dan eksogen.

Genetik. Sebuah strain mutan tikus di mana homozigot dilahirkan tanpa mata atau dengan microphthalmia berat dianalisis oleh Chase & Chase (1941). Dalam embrio homozigot awal perkembangan vesikel optik benar-benar normal dan berkembang seperti pada tipe liar. Sebelum tahap di mana cangkir optik membuat kontak dengan epidermis lensa atasnya, dugaan, pertumbuhan tampaknya melambat dan dua komponen jaringan baik, gagal untuk memenuhi atau menjalin kontak lebih dari area terbatas saja. Akibatnya, 'stimulus merangsang' yang menentukan lensa dan membutuhkan aposisi dekat jaringan tidak lulus dari tunas optik dan tidak ada lensa yang dikembangkan (atau lensa terbentuk sangat kecil). Penelitian selanjutnya pada strain mutan ini telah menyarankan bahwa penyebab utama dari interaksi yang tidak lengkap mungkin bukan pertumbuhan terbelakang dari tunas optik, tetapi kegagalan beberapa sel mesenchymal intervensi untuk menjalani 'kematian sel morphogenetic' normal (lihat di bawah) (Silver & Hughes, 1974).

Nongenetik. Interaksi sel induktif dapat diblokir dengan berbagai cara, baik kimia dan fisik. Efek dari berbagai bahan kimia sulit untuk menafsirkan, karena pengetahuan kita tentang dasar molekul interaksi ini begitu fragmentaris. Seperti berbagai gen mutan, inhibitor dapat bertindak pada jaringan induktor, pada transmisi sinyal induktif, atau langsung pada jaringan merespons (lihat Saxen, 1973). Beberapa efek fisik langsung lebih mudah untuk dijelaskan. Contoh yang berhubungan dengan salah satu sistem interaktif terbaik yang dipelajari, bahwa terjadi antara gastrula ektoderm amfibi dan mesoderm invaginating dari atap arkenteron. Dalam percobaan klasiknya, Mangold (1931) mengganggu proses ini

dengan manipulasi mikro. Dia memotong flap yang merespons di ektoderm, dugaan pelat saraf, mengangkatnya, dihapus sepotong dari garis tengah dari dasar atap arkenteron, dan diganti dengan ektoderm dalam posisi semula. Luka-luka sembuh. Ektoderm sekarang terkena abnormal sempit induktif 'Template' dari mesoderm. Akibatnya, lempeng saraf dipersempit dan tepi lateral yang mendekati satu sama lain, hasilnya sering yang menyatu cangkir optiknya (synophthalmia). Bentuk ekstrim adalah fusi lengkap mata (cyclopia).

Proliferasi Sebagai proliferasi spasial dan temporal yang dikendalikan sel sangat

penting untuk embriogenesis normal, gangguan tingkat proliferasi harus menghasilkan berbagai cacat. Penghambatan umum akan menghasilkan abnormal embrio kecil dan efek yang lebih lokal di hipoplasia organ atau-ketika tingkat proliferasi diferensial menentukan bentuk organ-organ cacat atau rusak.

Genetik. Anomali dikenal sebagai dextrocardia, yang sering dikaitkan dengan situs inversus, tampaknya akibat dari tindakan gen resesif autosomal. Selama hidup embrio awal, loop jantung primitif, bukannya menggembung ke kiri, tonjolan ke kanan. Kelengkungan normal loop jantung dan diferensiasi regional dan pembentukan jantung telah terbukti hasil dari proliferasi diferensial dari sel-sel jantung embrio. Sel-sel jantung menampilkan kapasitas intrinsik in vitro ini dalam tidak adanya jaringan lain, sehingga menunjukkan bahwa mereka entah bagaimana diprogram untuk proliferasi diferensial. Akibatnya, dextrocardia adalah hasil dari kegagalan atau lebih tepatnya kebalikan dari pola normal proliferasi di embrio jantung (DeHaan, 1967).

Nongenetik. Iradiasi dan obat radiomimetik bertindak terutama pada sel-sel membagi yang memiliki spektrum khas tergantung-tahap konsekuensi sebagai jaringan biasanya terkena adalah mereka yang berkembang biak paling cepat. Hal ini dapat ditunjukkan perkembangan di mata. Selama perkembangan awal, mitosis terjadi di seluruh lapisan luar retina saraf, tetapi sebagai cytodifferentiation kemajuan bagian tengah, proliferasi terbatas pada zona perifer sempit. Akibatnya, trietilena-melamin (TEM), obat radiomimetic, memiliki efek yang berbeda pada tahapan yang berbeda. Bila diterapkan dalam pengembangan awal, menghasilkan nekrosis sel dan blok mitosis seluruh retina, hasilnya menjadi anophthalmia. Pada tahap selanjutnya, pengobatan hanya mempengaruhi zona perifer proliferasi dan hasil akhir kurang drastis, terutama microphthalmia (lihat Saxen & Rapola, 1969).

Organisasi Penentuan dan diferensiasi sel-sel menyebabkan spesialisasi permukaan,

dengan hasil bahwa seperti sel-sel dapat mengenali satu sama lain. Mereka

kemudian cenderung menempel satu sama lain dan agregat bentuk. Ini adalah anlagen untuk berbagai organ dan komponen organ.

Genetik. Mekanisme pengakuan dan sifat perekat dari sel embrio mungkin secara genetik rusak. Hal ini ditunjukkan oleh Ede dan rekan-rekannya, yang mempelajari cewek mutan talpid3 ditandai dengan berbagai cacat skeletal (Ede & Agerback, 1968; Ede, Bellairs & Bancroft, 1974). Penulis menggunakan teknik disagregasi enzimatik dan reaggregation berikutnya untuk mempelajari sel-sel mesenchymal embrio tersebut. Perbandingan dengan tipe liar embrio pada tahap yang sama menunjukkan bahwa reaggregation sel mutan ditingkatkan dan agregat terbentuk lebih besar. Studi ultrastructural menunjukkan perubahan permukaan sel-sel ini dan hubungan antar mereka. Dalam semua kemungkinan, banyak cacat dalam strain mutan ini disebabkan sifat permukaan sel mesenchymal yag diubah mengakibatkan peningkatan kelengketan dan hubungan interseluler abnormal.

Nongenetik. Sel-sel retina saraf embrio mensintesis glutamin sintetase (GS), yaitu enzim yang dapat diinduksi dengan hidrokortison (Moscona, 1972). Induksi ini tergantung pada kontak homotypic antara sel-sel retina dan organisasi retinotypic mereka. In vitro, sel-sel tersebar pada lapisan tunggal tidak menanggapi hidrokortison, tetapi ketika sel-sel baru dipisahkan diperbolehkan untuk memasang kembali, cluster dapat didorong untuk mensintesis GS (Morris & Moscona, 1971). In vivo, ketergantungan dapat ditunjukkan dengan memperlakukan embrio dengan 5-bromodeoxyuridine (BrdU). Analog timidin ini dimasukkan ke dalam DNA dan mengganggu proliferasi sel. Ketika diterapkan pada embrio awal dengan mitosis masih terjadi di seluruh retina saraf, itu disorganizes jaringan dan populasi sel kacau yang dihasilkan tidak menanggapi hidrokortison. Ketika diberikan agak belakangan, pengobatan BrdU serupa tidak nyata merugikan arsitektur retina saraf, dan, akibatnya sintesis GS dapat diinduksi dengan hidrokortison (Moscona, 19746).

Migrasi Selama morfogenesis, selain bergerak dan menggabungkan secara acak,

sel-sel dan cluster sel menjalani gerakan berorientasi. Sel-sel yang bermigrasi tersebut terbatas pada jalur tertentu, rupanya disediakan oleh sel tetangga atau produk mereka. Interferensi dengan prinsip ini akan menghentikan migrasi atau menyebabkan pembentukan pola abnormal.

Genetik. Perkembangan postnatal dari mouse penenun mutan (wv) ditandai dengan regresi bertahap korteks cerebellar dan disfungsi motorik konsekuen. Berikut mikroskop elektron telah mengungkapkan kegagalan utama dalam pola migrasi sel granular. Biasanya, sel-sel ini berkembang biak dalam lapisan granular eksternal dan bermigrasi dari sana ke posisi dewasa mereka di lapisan granular. Migrasi ini, prasyarat untuk pematangan sel, dipandu oleh serat-

serat sel glial Bergman, yang memperpanjang sepanjang jalan dari lapisan granular eksternal ke lapisan granular. Pada tikus mutan, sel Bergman sebagian besar kurang, dan sel-sel granular, kehilangan efeknya membimbing, tidak pernah mencapai posisi akhir mereka dan akhirnya merosot. Perubahan serupa, meskipun kurang ditandai, telah dibuktikan pada tikus heterozigot + fwv (Rakic & Sidman, 1973; Sidman, 1974).

Nongenetik. Vertebrata jantung berkembang dari dua populasi lateral sel precardiac mesenchymal. Ini bermigrasi ke arah anterior terakhir mereka dan posisi ventral, dan sekali lagi, migrasi ini sel dan cluster sel tampaknya dibimbing. Proses filamen dari sel-sel mesenchymal merasakan jalan yang disediakan oleh entoderm yang mendasarinya. Jika ion Ca2 + mengikat dikeluarkan dari lingkungan yang eksperimental, kontak antara filamen dan zat mereka rusak, migrasi berhenti, dan sel-sel membentuk dipasangkan anlage jantung (cardia bifida). Peran kunci dari + ion Ca2 lebih lanjut ditunjukkan dalam percobaan di mana zat pengkelat ditambahkan ke medium didampingi oleh sejumlah equimolar Ca2 +. Maka migrasi dan hati formasi melanjutkan normal (DeHaan, 1958).

Kematian Sel MorfogenetikBerbagai organ embrio dan komponen jaringan dieliminasi secara selektif

selama embriogenesis, dan ini diprogram 'kematian sel morfogenetik' dapat dianggap sebagai salah satu peristiwa penting dalam morfogenesis, membentuk dan mengukir organ yang berbeda. Oleh karena itu kedua kematian sel yang berlebihan dan menghambat harus menghasilkan perkembangan abnormal dan kelainan kongenital.

Genetik. Berbagai situs dan tahapan perkembangan anggota badan yang ditandai dengan kematian sel. Ini benar-benar waktunya dan lokal. Di perbatasan ekstremitas-tunas, zona nekrotik menentukan ukuran dan bentuk anggota badan, dan nekrosis antara anlagen memisahkan digit. Dalam talpid3 embrio ayam mutan, proses-proses nekrotik terganggu. Tidak adanya zona nekrotik di perbatasan ekstremitas-tunas mengarah ke normal besar ekstremitas-tunas dengan supernumerary digit, dan tidak lengkap hasil nekrosis interdigital secara parsial soft-bagian sindaktili, di mana angka yang berselaput (Hinchliffe & Ede, 1967; Hinchliffe & Thorogood, 1974).

Nongenetik. Faktor eksogen juga akan mencegah nekrosis interdigital di normal, tipe liar embrio. Embrio ayam mengembangkan soft-bagian sindaktili ketika diobati dengan Janus hijau sebelum nekrosis interdigital terlihat (Menkes & Delanu, 1964; Saunders & Fallon, 1966). Penelitian telah diulang dalam embrio kelinci dengan hasil yang sama (Saxen, pengamatan tidak dipublikasikan).

Daftar Pustaka

1. Korashy, Hesham M. Ph.D. 2009. Teratogenesis. KSU: Department of Pharmacology, College of Pharmacy. Available at: http://faculty.ksu.edu.sa/hkorashy/Publications/PHL472%20Teratogenesis%20Lecture.pdf. Diakses 3 November 2014.

2. Chung, Wendy. M.D.Ph.D. 2009. Teratogens and Their Effects. Columbia Education. Available at: http:// www. Columbia .edu /itc /hs /medica l/humandev/2004/Chpt23-Teratogens.pdf. Diakses 3 November 2014

3. Lu, F. C. 1995.  Toksikologi Dasar: Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko.: Asas, Organ. UI-PRESS: Jakarta.

4. Tarter,R.E. 1985. . Plenum MediCal Book Co. New York and London.5. Yatim, Wildan. 1994. Reproduksi dan Embryologi. . Penerbit Tarsito:

Bandung.

TUGAS MATA KULIAH

TOKSIKOLOGI

TERATOGENESIS

AFDIL VIQAR VIQHI

NIM. N111 12 904

KELAS TOKSIKOLOGI (B)

PROGRAM STUDI FARMASIFAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2014