Tugas

1. Epidemiologi ca mammae ?

Kanker payudara merupakan kanker dengan insiden tertinggi no.2 di Indonesia dan terdapat kecenderungan dari tahun ke tahun insiden ini meningkat, seperti halnya di negara barat. Angka kejadian kanker payudara di Amerika Serikat 92/100.000 wanita per tahun dengan mortalitas yang cukup tinggi 27/100.000 atau 18% dari kematian yang dijumpai pada wanita. Di Indonesia berdasarkan’’ Pathological Based Registration’’ kanker payudara mempunyai insiden relatif 11,5%. Diperkirakan di Indonesia mempunyai insiden minimal 20.000 kasus baru per tahun, dengan kenyataan bahwa lebih dari 50% kasus masih berada dalam stadium lanjut.

Di Amerika Serikat, sekitar 232.670 kasus baru kanker payudara invasif perempuan diperkirakan terjadi pada tahun 2014, bersama dengan 2.360 kasus pada pria. Di antara perempuan AS pada tahun 2014, selain kanker payudara invasif, 62.570 kasus baru in situ kanker payudara diperkirakan terjadi; sekitar 83% dari kasus-kasus ini diperkirakan menjadi DCIS, dan 11% yang diperkirakan LCIS.

Menurut American Cancer Society (ACS), tingkat kanker payudara di kalangan perempuan dari berbagai kelompok ras dan etnis adalah sebagai berikut :

Putih non-Hispanik: 125,4 / 100.000 Afrika Amerika: 116,1 / 100.000 Hispanik / Latina: 91,0 / 100.000 American Indian / Alaska Native: 89,2 / 100.000 Asian American / Kepulauan Pasifik: 84,9 / 100.000

Menurut ACS, angka kematian akibat kanker payudara di kalangan perempuan dari berbagai kelompok ras dan etnis adalah sebagai berikut:

Putih non-Hispanik: 23,9 / 100.000 Afrika Amerika: 32,4 / 100.000 Hispanik / Latina: 15,3 / 100.000 American Indian / Alaska Native: 17,6 / 100.000 Asian American / Kepulauan Pasifik: 12,2 / 100.000

2. Faktor Resiko Ca mammae secara umum?

1) Umur

Semakin bertambahnya umur meningkatkan risiko kanker payudara. Wanita paling sering terserang kanker payudara adalah usia di atas 40 tahun. Wanita berumur di bawah 40 tahun juga dapat terserang kanker payudara, namun risikonya lebih rendah dibandingkan wanita di atas 40 tahun. Wanita nullipara mempunyai resiko terjadinya kanker 2-4 kali lebih tinggi dari wanita yang kawin dan melahirkan anak. Wanita yang melahirkan anak pertama dibawah 20 tahun mempunyai resiko 0,5 kali dari wanita nullipara , dan wanita yang melahirkan anak pertama setelah 35 tahun memiliki resiko 2 kali lebih besar

2) Menarche Usia Dini Risiko terjadinya kanker payudara meningkat pada wanita yang mengalami menstruasi pertama sebelum umur 12 tahun. Umur menstruasi yang lebih awal berhubungan dengan lamanya paparan hormon estrogen dan progesteron pada wanita yang berpengaruh terhadap proses proliferasi jaringan termasuk jaringan payudara.

3) Menopause Usia Lanjut Menopause setelah usia 55 tahun meningkatkan risiko untuk mengalami kanker

payudara.sehingga diperkirakan awal terjadinya tumor terjadi jauh sebelum terjadinya perubahan klinis. Kurang dari 25% kanker payudara terjadi pada masa sebelum menopause.

4) Riwayat Keluarga Terdapat peningkatan risiko menderita kanker payudara pada wanita yang keluarganya

menderita kanker payudara tertentu. Apabila terdapat BRCA 1 (Breast Cancer 1) dan BRCA 2 (Breast Cancer 2), yaitu suatu kerentanan terhadap kanker payudara, untuk terjadi kanker payudara sebesar 60% pada umur 50 tahun dan sebesar 85% pada umur 70 tahun. 10% kanker payudara bersifat familial.Pada studi genetik ditemukan bahwa kanker payudara berhubungan dengan gen gen probabilitas.

5) Riwayat Penyakit Payudara Jinak Wanita yang menderita kelainan ploriferatif pada payudara memiliki peningkatan risiko

untuk mengalami kanker payudara.

3. Perbedaan sikatrik dan scar adalah?

Scar adalah sebuah tanda yang tersisa setelah penyembuhan luka disebut juga sikatrik. Setiap jenis manifestasi dari proses yang lebih awal.

Scar adalah Jaringan fibrosa yang menggantikan jaringan normal yang rusak.

Sikatrik adalah Jaringan tak utuh, relief kulit, tidak normal, permukaan kulit licin, tidak terdapat adnexa kulit. Dapat atrofik dan hipertrofik.

4. 5 years survival berdasarkan grade setelah terapi yang adekuat?

Probabilitas ketahanan hidup 5 tahun penderita kanker payudara sebesar 48% dan median ketahanan hidup 54 bulan. Probabilitas ketahanan hidup penderita kanker payudara pada stadium dini operable (IIIA) adalah 72% dan stadium lanjut (IIIB dan IV) adalah 12%. Jika dibanding dengan stadium dini operabel, risiko untuk meninggal pada stadium lanjut sebesar 2,3 kali (95% CI: 1,228; 4,163). Probabilitas ketahanan hidup 5 tahun penderita kanker payudara pada ukuran tumor < 5 cm adalah 81%, dan ukuran tumor lebih dari 5 cm adalah 24%. Jika dibanding dengan ukuran tumor < 5 cm risiko meninggal pada ukuran tumor > 5 cm adalah 3,7 kali (95% CI: 1,803; 7,770).

Probabilitas ketahanan hidup 5 tahun dengan pengobatan lengkap adalah 69% dan pengobatan tidak lengkap adalah 13%. Risiko meninggal penderita dengan pengobatan tidak lengkap adalah 3,3 kali (95%CI: 1,950; 5,572) dibanding dengan pengobatan lengkap.

The rates below come from the National Cancer Institute’s SEER database. They are based on the previous version of AJCC staging. In that version stage II also included patients that would now be considered stage IB.

Stage 5-year RelativeSurvival Rate

0 100%

I 100%

II 93%

III 72%

IV 22%

5. Penjelasan ER, PR dan HER 2 terapi adalah?

Hormon estrogen menimbulkan efeknya melalui reseptor estrogen, yang merupakan protein inti, terdiri dari 2 subtipe, ERα dan ERβ. Keduanya mengikat estradiol pada lokasi yang sama, namun berbeda afinitas dan respon yang dihasilkannya. ERα positif pada hampir 70% kanker payudara, namun nilai prediktifnya tidak ideal karena sekitar sepertiga kanker payudara yang metastase dengan ER+ tidak merespon terapi hormonal. Kedua bentuk reseptor estrogen ini dikode oleh gen yang berbeda, yaitu ESR1 dan ESR2 pada kromosom 6 dan 14 (6q25 dan 14q). ERα ditemukan pada endometrium, sel-sel kanker payudara, sel stroma ovarium, dan di hipothalamus. Erβ ditemukan pada ginjal, otak, tulang, jantung, mukosa usus, prostat, dan sel-sel endotel. ERα berhubungan dengan tumor yang mempunyai derajat diferensiasi lebih baik, sementara keterlibatan Erβ masih diperdebatkan.

Apabila tidak ada hormon estrogen, ER sebagian besar terletak pada sitosol. Ikatan pada reseptor memicu perpindahan reseptor dari sitosol ke inti, kemudian berikatan dengan DNA. Kompleks yang terbentuk kemudian meregulasi sintesa protein yang akan menimbulkan perubahan fungsi sel. Sebagian ER terletak pada permukaan membran sel dengan perlekatan pada caveolin-1 dan membentuk kompleks dengan protein G, striatin, reseptor tyrosin kinase (misal : EGFR dan IGF-1) dan non reseptor tyrosin kinase (misal : Src). Melalui striatin ER meningkatkan kadar Ca2+ dan NO. Melalui reseptor tyrosin kinase, beberapa signal dikirimkan ke inti melalui jalur mitogen activated protein kinase (MAPK/ERK) dan jalur phosphoinositide 3-kinase (PI2K/AKT). Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3β) menghambat transkripsi melalui ER yang terletak di inti dengan menghambat fosforilasi serine 118 dari nuclear ERα. Fosforilasi ini menghilangkan efek inhibitor ER. 17β-estradiol mengaktivasi GPR 30 (sebuah G protein-coupled receptor). Namun letak dan fungsi reseptor ini masih merupakan suatu kontroversi.

Selain pada kanker payudara, estrogen dan ER juga tampak berperan dalam kanker ovarium, kanker usus besar, kanker prostat, dan kanker endometrium. Kanker usus besar tahap lanjut dihubungkan dengan hilangnya ekspresi Erβ, ER yang dominan di jaringan usus besar, dan kanker usus besar di terapi dengan agonis spesifik Erβ.

TINJAUAN TENTANG PROGESTERONE RECEPTORS (PR)

Progesterone Receptors (PR) adalah gen yang diregulasi oleh estrogen, karena itu ekspresinya mengindikasikan adanya jalur ER yang sedang aktif. Penilaian ekspresi PR dapat membantu memprediksi respons terhadap terapi hormonal secara lebih akurat. Sejalan dengan hal ini ada beberapa fakta yang menyatakan bahwa tumor-tumor dengan ekspresi PR yang positif mempunyai respons lebih bagus

terhadap tamoxifen, baik pada penderita dengan metastase dan sebagai terapi adjuvant. Sekitar 55-65% kanker payudara adalah PR+. Tumor-tumor PR+ menunjukkan prognosis lebih bagus daripada PR-. PR mungkin dapat terdeteksi pada kasus-kasus dengan ER negatif. Hal ini antara lain dapat disebabkan karena pulasan ER yang negatif palsu, level ER yang sangat rendah, atau varian ER yang terdapat dalam jaringan tersebut tidak dikenali oleh antibodi yang digunakan.

Selama ini ER digunakan sebagai determinan utama respon terhadap hormonal terapi pada kanker payudara. Sekitar 40% tumor ER+ mempunyai ekspresi PR-. Dan hanya 1-2% tumor ER- yang mempunyai ekspresi PR+. Berdasarkan ekspresi hormonalnya kanker payudara dapat dikelompokkan menjadi 4 : kelompok positif ganda (ER+/PR+), positif tunggal (ER+/PR- dan ER-/PR+), serta negatif ganda (ER-/PR-). Tumor positif ganda (55-65% kanker payudara) mempunyai prognosis yang lebih bagus dan respons yang bagus terhadap hormonal terapi. Kelompok ini juga dikaitkan dengan umur yang lebih tua, derajat yang lebih rendah, ukuran tumor lebih kecil, dan mortalitas yang rendah. Dunwald et al. menyatakan bahwa hubungan antara angka kematian dengan ekspresi reseptor hormonal tidak terkait terhadap stage, umur atau grade dari kankernya. Tumor yang negatif ganda yang merupakan kelompok terbesar kedua (18-25%) sekitar 85%-nya merupakan tumor derajat 3, dan dihubungkan dengan tingkat rekurensi yang tinggi, ketahanan yang rendah, dan tidak responsif terhadap terapi hormonal. Sementara untuk kelompok yang positif tunggal, ER+/PR- (12-17%) dan ER-/PR+ (1-2%) masih belum banyak dimengerti konsekuensinya. Kelompok ini dapat dihubungkan dengan derajat histopatologi yang tinggi, prognosis yang buruk, dan ukuran tumor yang besar (Ellis IO, 2003).

TINJAUAN TENTANG HER-2/neu

Human epidermal growth factor receptor-2 onkogen ERBB2 (HER-2) mengkode epidermal growth factor receptor (EGFR) famili dari tyrosine kinase dan terletak pada kromosom 17q21. Gen tersebut sangat penting untuk diferensiasi, adhesi, dan motilitas sel. HER-2 positif pada sekitar 18-20% kanker payudara. HER-2 positif sering diasosiasikan dengan diferensiasi yang buruk, metastase ke kelenjar getah bening, rekurensi, dan tingkat kematian yang tinggi sehingga prognosisnya buruk (Payne SJL, 2008). Peneliti lain menyatakan bahwa ekspresi HER-2/neu yang tinggi berhubungan dengan derajat histopatologi yang tinggi, ketahanan yang menurun, dan respons terhadap methotrexate dan modulator reseptor hormonal yang menurun, dan respons terhadap doxorubicine yang meningkat. Selain itu juga dikaitkan dengan ukuran tumor yang lebih besar, metastase ke kelenjar getah bening, serta angka ketahanan yang lebih buruk (Lee A, 2007).

Status HER-2 merupakan faktor prediktif untuk respons terhadap kemoterapi dengan menggunakan trastuzumab (HerceptinTM, Genetech, South San Fransisco, CA, USA). Trastuzumab adalah antibodi monoklonal yang pada beberapa studi terbukti memperbaiki survival baik sebagai agen tunggal maupun kombinasi dengan kemoterapi pada penderita kanker payudara dengan metastase. Pernah dilaporkan pula, lapatinib (Tykerb; GlaxoSmithKline, Philadelphia, USA) yang merupakan inhibitor terhadap HER-2 dan EGFR tyrosine kinase, menunjukkan hasil yang baik dengan kombinasi capecitabine (Payne SJL., 2008).

Imunohistokimia digunakan untuk mendeteksi ekspresi protein HER-2. Saat ini antibodi yang banyak digunakan adalah CB11 (Novocastra, Newcastle upon Tyne, UK), TAB 250 (Zymed, San Fransisco, CA, USA), dan polyclonal anti-sera A0485 (DakoCytomation). Validasi dari metode imunohistokimia memastikan bahwa imunoreaktivitas pada membran yang kuat hanya terdeteksi pada kasus-kasus yang secara Fluorescence in situ hybridization (FISH) positif. Skor untuk menilai ekspresi HER-2 terdiri dari grade 0 sampai +3, berdasarkan pada penilaian intensitas reaksi dan prosentase sel-sel yang positif. Yang terhitung positif hanya reaksi membran yang komplit pada area yang invasif, sehingga membentuk gambaran yang menyerupai ‘chicken wire’. (Payne SJL, 2008)

Panduan yang dipakai saat ini menyatakan bahwa pada kasus-kasus borderline (HER-2 positif 2) perlu dilakukan pemeriksaan lebih lanjut dengan FISH. Analisa imunohistokimia harus diulang atau dikonfirmasi dengan FISH apabila : kontrol tidak sesuai dengan harapan, didapatkan banyak artefak, sampel menunjukkan reaksi positif kuat pada membran sel duktuli normal (kontrol internal) yang menunjukkan adanya antigen retrieval yang berlebih.

Fluorescence in situ hybridization (FISH) adalah teknik sitogenetik yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi adanya kromosom atau bagian dari suatu kromosom dengan hibridisasi probe DNA kromosom yang telah terdenaturasi dengan menggunakan fluorescence. Sebaiknya smpel untuk pemeriksaan FISH tidak disimpan selama > 6 bulan. Hendaknya dilakukan pemeriksaan dengan HE juga untuk menentukan lokasi dari tumor yang invasif.

Chromogenic in situ hybridization (CISH) menyerupai FISH namun menggunakan metode chromogenic untuk mendeteksi, sehingga dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop cahaya. Persiapan jaringan dan prosedur hibridisasinya serupa dengan FISH.