Gambar 2. Rekrutmen pasien dan follow-up.

Analisis Statistik Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS for windows. Variabel kuantitatif diberikan sebagai mean (SD). Variabel nominal ditabulasikan sebagai frekuensi (persentase) mutlak dan/atau relatif. Perbandingan frekuensi dibuat dengan tes exact Fisher. Odds rasio dan 95% dari CI dihitung sesuai dengan Uji Mantel-Haenszel. Perbandingan rata-rata (mean) dilakukan dengan menggunakan uji U Mann-Whitney. Tingkat even kumulatif dipresentasikan dalam bentuk kurva Kaplan-Meier dan dibandingkan dengan uji log-rank.Tingkat signifikansi ditetapkan sebesar 5%. Pertanyaan utama adalah untuk menguji apakah tingkat kejadian secara keseluruhan lebih rendah pada kelompok candesartan cilexetil bila dibandingkan dengan kelompok plasebo. Semua perbandingan lain harus dianggap data eksplorasi analisis. Oleh karena itu, tidak ada penyesuaian untuk kesalahan jenis pertama ( 0,05) diterapkan.

HasilPercobaan keselamatan ini dihentikan sebelum waktunya atas rekomendasi dari komite keselamatan, yang dibutakan karena kekhawatiran tentang pengobatan yang dilakukan, ketika 342 pasien (339 valid) (Gambar 2) telah di acak karena ketidakseimbangan pada titik akhir.Data demografi, faktor risiko kardiovaskular, dan tekanan darah pada saat admisi rumah sakit, onset pada saat studi, dan dalam seluruh masa studi tidak ada perbedaan secara nyata antara kedua kelompok (candesartan cilexetil dibandingkan dengan plasebo: usia, 68.3 vs 67,8 tahun; jenis kelamin laki-laki, 50% berbanding 52%; diabetes mellitus pada 39% berbanding 35%; penyakit jantung koroner di 22% dibandingkan 19%; hiperlipidemia pada 43% berbanding 45%, secara berturut-turut) (Tabel dan Gambar 3). Penelitian diawali dengan rata-rata 29,9 berbanding 29,7 jam setelah gejala diketahui.Tidak ditemukan adanya perbedaan nyata yang signifikan pada tekanan darah antara kelompok admisi rumah sakit (candesartan cilexetil versus plasebo: 196/103 berbanding 199/102 mmHg) dan onset studi (candesartan cilexetil versus plasebo: 188/99 berbanding 190/99 mmHg). Selama fase terkontrol plasebo dalam 7 hari pertama, tingkat tekanan darah adalah serupa pada kedua kelompok. Demikian juga dalam 12 bulan berikutnya pada saat follow up, perbedaan tidak signifikan pada tekanan darah yang jelas (Gambar 3). Pada 164 dari 166 pasien pada kelompok plasebo, candesartan cilexetil dimulai pada hari ke 7 karena profil tekanan darah hipertensi 24 jam dan tetap dilanjutkan selama penelitian. BI mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada hari 0 dan setelah 3 bulan (candesartan cilexetil dibandingkan versus plasebo: hari 0, 60.0 [SD 30,24] berbanding 64,1 [SD 27.53]; 3 bulan, 87.0 [SD 22.91] berbanding 88,9 [SD 88,9]). Sebaliknya, angka kematian kumulatif 12 bulan (candesartan cilexetil versus plasebo: 5 [2,9%] versus 12 [7,2%]; P=0.07) dan jumlah kejadian vaskular (candesartan cilexetil versus plasebo: 17 [9,8%] berbanding 31 [18,7%]; P=0.026) berbeda secara signifikan dalam mendukung kelompok candesartan cilexetil (candesartan cilexetil versus plasebo : kejadian kardiovaskular, berakibat fatal [kematian] dan nonfatal: 2 berbanding 10; kejadian serebrovaskular, berakibat fatal [kematian] dan nonfatal: 13 berbanding 19; kematian non kardiovaskuler: 1 banding 1; emboli paru: 1 banding 1). Odds rasio adalah 0,475 (95% CI, 0,252 hingga 0,895). Tingkat kejadian kumulatif ditunjukkan pada gambar 4. Tidak ada perbedaan signifikan mengenai penggunaan obat-obatan secara bersamaan pada admisi rumah sakit atau selama masa follow up (dalam asam asetilsalisilat tertentu, -blocker, obat antihipertensi). Toleransi obat dan jumlah atau jenis efek yang tidak diinginkan tidak berbeda secara signifikan antara 2 kelompok.

Karakteristik Dasar Pada Admisi, Barthel Indeks pada 3 Bulan, Kematian kumulatif Hingga 12 Bulan, dan Kejadian Vascular.Candesartan CilexetilPlacebo

Jumlah Pasien173166

Umur, (Tahun)68.3 + 9.367.8 + 9.4

Male, (%)5052

Penyakit Jantung Koroner, (%)2219

Diabetes Mellitus, (%)3935

Hiperlipidemia4345

Tekanan Darah Saat MRS, (mmHg)

Sistolik196 + 23.1190 + 19.7

Diastolik103 + 14.099 + 13.0

Durasi gejala hingga onset study, (jam)29.929.7

Index Barthel hari 060.0 + 30.264.1 + 27.5

Index Barthel 3 Bulan87.0 + 22.988.9 + 19.9

Kematian Kumulatif 12 Bulan5 (2.9%)12 (7.2 %)

Kejadian Vaskular17 (9.8)*31 (18.7)*

Kejadian Cardiovaskular (Fatal dan Nonfatal)210

Kejadian Cerebrovaskular (Fatal dan Nonfatal)1319

Kematian Noncardiovascular11

Embolisme Pulmonal11

*p = 0.026

Gambar 3. Tekanan darah dari waktu ke waktu (hari). Syst menunjukkan tekanan darah sistolik; diast, tekanan darah diastolik.

Gambar 4. Tingkat Kejadian KumulatifDiskusi Data mengungkapkan bahwa pemberian candesartan selama masa 7 hari setelah stroke iskemik akut secara signifikan memperbaiki morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Selain itu, efek menguntungkan yang sama tidak tercapai ketika pemberian candesartan dimulai 7 hari setelah stroke akut telah terjadi. Mengingat pengobatan candesartan pada minggu pertama setelah stroke akut mempengaruhi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular secara mendalam, pertanyaan dari mekanisme yang mendasari saat ini masih sulit untuk dijawab. Secara jelas, efek hemodinamik dari blokade reseptor AT1 kemungkinan besar tidak memiliki peran. Namun, diketahui bahwa angiotensin II secara prinsipal mempengaruhi tonus dan struktur vaskular melalui 2 jalur yang berbeda: vasokonstriksi terutama dimediasi via protein G aktivasi fosfolipase C, yang pada gilirannya melepaskan inositol trifosfat dan diasilgliserol, merangsang pelepasan Ca2+ seluler dan influks transmembran Ca2+ secara berturut-turut. Di sisi lain, pertumbuhan vascular dan karenanya peran angiotensin II pada renovasi vascular diketahui dimediasi melalui jalur yang dimulai dengan aktivasi dari keluarga Src dari tirosin kinase, stimulasi Ras protein G kecil, aktivasi serin/treonin kinase Raf-1, dan selanjutnya threonine/tirosin kinase dan protein yang diaktivasi mitogen kinase ERK1/2. Bisa dibayangkan bahwa efek struktural blokade reseptor AT1 mungkin efektif, sementara efek hemodinamik diimbangi dengan kompleks interplay dari neurohumoral sistem yang mengatur darah tekanan.Efek menguntungkan dari blokade dini reseptor AT1 terutama karena insiden kejadian miokard iskemik yang lebih rendah. Namun, kejadian iskemik serebral berulang tidak berkontribusi secara signifikan pada perbedaan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Bagaimana bisa modulasi renovasi serebrovaskular kemudian dihubungkan dengan peningkatan survival kardiovaskular? Memang, ada data suara menyediakan hubungan antara kejadian kematian jantung dan fungsi saraf otonom pusat. Gangguan regulasi otonom pusat telah menunjukkan adanya hubungan dengan peningkatan mortalitas dari infark miokard. Bisa dibayangkan bahwa efek lokal awal angiotensin II mungkin tidak hanya mempengaruhi fungsi otonom awal tetapi juga jangka panjang. Hubungan seperti ini selanjutnya disarankan dari penelitian yang berhubungan dengan sistem organ lain. Efek menguntungkan dari pemberian awal ACE inhibitor pada survival setelah infark miokard memberikan dukungan pada pandangan bahwa remodeling vaskuler awal sangat mempengaruhi survival kardiovaskuler secara mendalam.19 Fakta bahwa manfaat tidak muncul dengan segera, tetapi sebaliknya muncul dan meningkat secara perlahan selama masa follow up, dianalogikan dengan data yang diperoleh dari studi intervensi jantung yang melibatkan terapi lisis atau ACE inhibitors.20 Meskipun mekanisme blokade reseptor AT1 yang mempengaruhi morbiditas kardiovaskular dan kematian masih belum terselesaikan, penelitian terbaru menunjukkan bahwa inhibisi neurohumoral awal memiliki efek menguntungkan yang serupa pada iskemia otak dan miokard. Fakta bahwa tidak ada peristiwa kardiovaskular atau serebrovaskular yang terjadi sebagai akibat dari hipotensi merupakan klinis signifikan yang penting. Ketika ada kebutuhan untuk atau tidak ada kontraindikasi terhadap terapi antihipertensi awal, candesartan cilexetil adalah pilihan terapi yang aman menurut hasil study ACCESS.

Pengakuan Penelitian ini didukung oleh ASTRA Zeneca Jerman.

Referensi :1. Deutsche Hochdruckliga. Hochdruck und zerebrale Durchblutungsstrungen. Deutsche Hochdruckliga. Heidelberg, Germany; 1995.2. Deutsche Hochdruckliga: Leitlinien fr die Prvention, Erkennung, Diagnostik und Therapie der arteriellen Hypertonie. Dtsch Med Wochenschr. 2001;126:S201S238. 3. Adams HP, Brott TG, Crowell RM, Furlan AJ, Gomez CR, Grotta J, Helgason CM, Marler JR, Woolson RF, Zivin JA, et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke. 1994;25:19011914. 4. Hacke W, Kaste M, Olsen TS, Bogousslavsky J, Orgogozo J-M, for the EUSI Executive Committee. Acute treatment of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2000;10(suppl 3):2233. 5. Graham DI, McGeorge A, Fitch W, Jones JV, MacKenzie ET. Ischaemic brain damage induced by rapid lowering of arterial pressure in hypertension. J Hypertens. 1984;2:297304.6. Wahlgren NG, MacMahon DG, DeKeyser J, Indrdavik B, Ryman T. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 1994;4:204210.7. Lisk DR, Grotta JC, Lamki LM, Tran HD, Taylor JW, Molony DA, Barron BJ. Should hypertension be treated after acute stroke? A randomized controlled trail using single photon emission computed tomography. Arch Neurol. 1993;50:855862.8. Fujii K, Weno BL, Baumbach GL, Heistad DD. Effect of antihypertensive treatment on focal cerebral infraction. Hypertension. 1992;19:713716.9. Inada Y, Wada T, Sanada T, Yina M, Shibouta Y, Kanagowa R, Ishinura Y, Flyisawa Y, Nishikawa K. Protective effects of candesartan cilexetil (TCV-116) against stroke, kidney dysfunction and cardiac hypertrophy in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens. 1997; 19:10791099.10. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellinfarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal nitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994;343:11151122. 11. ISIS-4 (Fourth International Study on Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium in 58,000 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995;345:669685.12. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: prehospital and in-hospital management. Eur Heart J. 1996;17:4363.13. Mogensen CE. The reno-protective role of AT(1)-receptor blockers. J Hum Hypertens. 2002;16(suppl 3):S52S58.14. Redon J. Renal protection by antihypertensive drugs: insights from microalbuminuria studies. J Hypertens. 1998;16(pt 2):20912100.15. Schrader J, Rthemeyer M, Lders S, Kollmann K. Hypertension and stroke: rationale behind the ACCESS trial. Basic Res Cardiol. 1998;93(suppl 2):6978.16. Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: the Barthel Index. Md State Med J. 1965;14:6165.17. Weimar C, Kurth T, Kraywinkel K, Wagner M, Busse O, Haberl RL, Diener HC, for the German Stroke Data Bank Collaborators. Assessment of functioning and disability after ischemic stroke. Stroke. 2002;33:20532059.18. Cheung RT, Hachinski V. The insula and cerebrogenic sudden death. Arch Neurol. 2000;57:16851688.19. Latini R, Maggioni AP, Flather M, Sleight P, Tognoni G. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction: summary of evidence from clinical trials. Circulation. 1995;92:31323137.20. Simoons ML, Vos J, Tijssen JG, Vermeer F, Verheugt FW, Krauss XH, Cats VM. Long-term benefit of early thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction: 5 year follow-up of a trial conducted by the Interuniversity Cardiology Institute of the Netherlands. J Am CollCardiol. 1989;14:16091615.