A. Apa yang dimaksud dengan interaksi obat ?Interaksi dikatakan terjadi ketika efek dari satu obat diubah dengan adanya obat lain, jamu, makanan, minuman atau oleh beberapa bahan kimia lingkungan. Definisi oleh pasien adalah bahwa interaksi adalah "... ketika obat saling bercampur...", atau "... ketika obat bersama dalam perut ..", atau "... apa yang terjadi ketika salah satu obat tercampur dengan yang lain ... "Hasilnya dapat berbahaya dalam interaksi menyebabkan peningkatan toksisitas obat. Misalnya, peningkatan yang cukup besar terhadap risiko cedera otot yang parah pada penderita yang mengkonsumsi statin dan mulai mengambil antijamur golongan azole. Contoh lain pada penderita yang mengkonsumsi antidepresan monoamine oxidase inhibitor (MAOIs) akan mengalami hipertensi akut dan berpotensi mengancam nyawa jika mereka makan makanan yang kaya tyramine seperti keju.Penurunan khasiat karena interaksi kadang-kadang sama berbahayanya dengan peningkatan pada penderita yang mengkonsumsi warfarin dan rifampisin, sehingga membutuhkan lebih warfarin untuk mempertahankan antikoagulasi yang memadai dan bersifat sebagai pelindung, sementara penderita mengambil 'tetrasiklin' atau 'kuinolon', perlu untuk menghindari antasida dan susu (atau dengan membedakan waktu pemberian) karena dapat mengurangi efek antibakteri tersebut atau bahkan tidak memberikan efek di usus.Hal ini merupakan interaksi yang tidak dicari, merugikan dan tidak diinginkan tetapi ada interaksi lain yang dapat bermanfaat dan berharga, seperti dengan mengkombinasi antara obat antihipertensi dan diuretik untuk mencapai efek antihipertensi mungkin tidak dapat diperoleh dengan baik jika dengan obat hipertensi saja. Mekanisme kedua jenis interaksi, apakah merugikan atau menguntungkan seringkali sangat mirip, tetapi interaksi yang merugikan adalah yang sangat diperhatikan.Definisi dari interaksi obat tidak menjadi perhatian dikarnakan subjek yang tidak terhindarkan sehingga menyebar ke daerah lain yang menimbulkan efek samping dari obat. Jadi, Anda akan membahas beberapa interaksi di mana satu obat tidak mempengaruhi obat lain, tapi merugikan jika muncul efek aditif sederhana dari dua obat dengan efek yang sama (misalnya efek gabungan dari dua atau lebih depresan SSP, atau dua obat yang mempengaruhi interval QT). Kadang-kadang istilah interaksi obat digunakan untuk reaksi fisiko-kimia jika obat dicampur dalam cairan infus, menyebabkan inaktivasi.

B. Apa yang terjadi ketika obat berinteraksi?Semakin banyak pasien mengkonsumsi obat maka semakin besar kemungkinan bahwa reaksi yang merugikan akan terjadi. Satu studi menemukan bahwa di rumah sakit 7% dari mereka yang mengkonsumsi 6 sampai 10 obat tetapi 40% pada mereka yang mengkonsumsi 16 sampai 20 obat, yang merupakan peningkatan yang tidak proporsional. Sebuah penjelasan yang mungkin adalah bahwa obat berinteraksi.Beberapa studi awal pada frekuensi interaksi dibandingkan obat yang telah diresepkan dengan daftar kemungkinan terjadinya interaksi obat, tanpa menghargai bahwa banyak interaksi mungkin secara klinis hanya teoritis. Akibatnya, kejadian realistis tinggi disarankan. Sebagian besar penelitian menghindari kesalahan ini dengan melihat hanya interaksi berpotensi klinis penting, dan insiden hingga 8,8% telah dilaporkan. Meski begitu, tidak semua studi ini memperhitungkan perbedaan yang harus dibuat antara kejadian interaksi potensial dan kejadian masalah klinis mana yang sebenarnya muncul. Fakta sederhana adalah bahwa beberapa pasien mengalami reaksi yang cukup serius saat meminum obat yang berinteraksi, sementara pasien yang lain tidak memberikan reaksi. Sebuah skrining 2422 pasien lebih total 25.005 hari mengungkapkan bahwa 113 (4,7%) memakai kombinasi obat yang bisa berinteraksi, tetapi bukti intarctions diamati hanya dalam tujuh pasien, hanya mewakili 0,3%. Dalam studi rumah sakit lain dari 44 pasien selama 5 hari mengambil 10-17 obat, 77 interaksi obat yang potensial diidentifikasi, tetapi hanya satu kemungkinan dan empat reaksi yang merugikan (6,4%) yang terdeteksi. Sebuah studi lebih lanjut di antara pasien yang menggunakan obat antikonvulsan menemukan bahwa 6% dari kasus keracunan yang disebabkan oleh interaksi obat. Angka ini rendah dibandingkan dengan orang-orang dari survei rumah sakit yang dipantau 927 pasien yang telah menerima 1.004 kombinasi obat yang berpotensi berinteraksi. Perubahan dosis obat yang dibuat di 44% dari kasus-kasus ini. Sebuah tinjauan ini dan penelitian lain menemukan bahwa tingkat insiden yang dilaporkan berkisar 2,2-70,3%, dan persentase pasien benar-benar mengalami masalah kurang dari 11,1%. Review lain menemukan kejadian 37% dari interaksi antara 639 pasien usia lanjut.Namun review lain dari 236 pasien geriatri menemukan kejadian 88% dari interaksi klinis yang signifikan, dan insiden 22% dari interaksi berpotensi serius dan mengancam nyawa. Sebuah kejadian 4,1% dari interaksi obat pada resep disajikan kepada apoteker comunity di Amerika Serikat ditemukan dalam survei lebih lanjut. Sedangkan kejadian itu hanya 2,9% dalam studi Amerika lain, dan hanya 1,9% dalam studi Swedia. Sebuah penelitian di Australia menemukan bahwa sekitar 10% dari penerimaan rumah sakit yang terkait narkoba, yang 4,4% adalah karena interaksi obat. Sebuah insiden yang sangat tinggi (47-50%) dari interaksi obat yang potensial ditemukan dalam sebuah studi yang dilakukan di Departemen Darurat di AS.Satu studi Perancis menemukan bahwa 16% dari resep untuk sekelompok pasien yang memakai obat antihipertensi yang kontraindikasi atau tidak cocok, sedangkan studi lain pada kelompok geriatri hanya ditemukan kejadian 1%. Insiden masalah akan diharapkan lebih tinggi pada orang tua karena penuaan mempengaruhi fungsi hati ginjal. Angka-angka sumbang perlu dimasukkan ke dalam konteks ke bawah. Pelaporan reaksi yang merugikan apa pun oleh profesional medis , untuk alasan yang mungkin termasuk tekanan pekerjaan atau takut litigasi . Kedua dokter dan pasien mungkin tidak mengenali efek samping dan interaksi, dan beberapa pasien hanya berhenti minum obat tanpa mengatakan alasannya. Tidak ada satu pun dari studi ini memberikan jawaban yang jelas untuk pertanyaan tentang bagaimana sering terjadi interaksi obat, tapi kejadian beberapa studi menunjukkan jumlah yang sangat besar pada pasien yang tampak berisiko ketika pasien memikirkan sejumlah besar obat yang diresepkan dan diambil setiap hari .

C. Bagaimana pentingnya interiaksi obat untuk dianggap dan ditangani??Akan sangat mudah untuk menyimpulkan setelah ditulusuri melalui publikasi bahwa sangat berisiko untuk mengobati pasien dengan lebih dari satu obat pada satu waktu, tetapi ini akan menjadi reaksi yang berlebihan, hasil yang diperoleh dari pembahasan sebelumnya menggambarkan bahwa banyak obat yang dapat berinteriaksi pada berbagai pasien, ini menjelaskan mengapa satu obat cukup penting, tetapi hampir tidak diketahui selama bertahun-tahun.Contoh yang baik dapat dilihat dari peningkatan kadar serum digoxin dengan quanidin, contoh yang seperti ini menunjukkan bahwa adanya toleransi dari interiaksi yang merugikan dan banyak dokter yang memberikan pendapat tentang efek, seperti naik atau turunnya tingkat serum suatu obat. Tanpa mereka ketahui, untuk mendeteksi suatu interiaksi itu sering mendapatkan banyak kesulitan pada pasien yang berbeda-beda, banyak perkembangan dan faktor-faktor yang dapat menentukan bagaimana interiaksi suatu obat dapat terjadi. Pada dasarnya untuk memprediksi suatu interiaksi obat pada pasien saat diberikan dua macam obat yang dapat mengetahui bagaimana kerja dari obat tersebut. Untuk mengatasi masalah ini kita dapat memilih bagaimana cara yang tepat untuk mencegah suatu masalah yang terjadi. Contohnya penyesuaian dosis pada obat, jika dosis berkurang maka efek yang terjadi juga akan berkurang. Misalnya pada dosis yang tidak diresepkan contohnya cimetidine, jika dosis berkurang dapat menghambat metabolisme fenitoin, dan pada dosis yang berlebihan dapat meningkatkan kadar fenitoin, pada saat fenitoin dikombinasikan dengan antagonis H2- reseptor. Contoh lainnya yaitu isoniazid yang dapat juga meningkatkan kadar fenitoin, pada dosis yang berlbihan bisa mengakibatkan keracunan atau toksik, sedangkan kosentrasinya dapat disimpan dengan cara terepiutik (fenitoin + antimicobacteriaos).Suatu interiaksi dapat disarankan dengan menggunakan bentuk yang lain dengan kelompok obat yang sama, misalnya tingkat serum doxycylin yang dapat menjadi subterapeutik, jika diberikan fenitoin, barbiturat, atau carbamazepin. Pada pemberian obat tetrasiklin tidak akan berpengaruh.Pada obat erytromiscin dapat menyebabkan kadar serum lovastatin, meningkat karena dapat menghambat metabolisme dan tidak dipengaruhi oleh tingkat provastatin. Jadi suatu interiaksi terlihat dengan satu obat untuk kelompok yang sama.Sebuah penilitian pada dua rumah sakit di maryland amerika sarikat, ketika suatu obat berinteriaksi pada saat pemberian obat farin (bukan teofilin). Akan lebih muda berinteriaksi, lebih cepat, dan lebih murah dengan menggunakan obat alternatif yang tidak berinteriaksi tersebut. Beberapa dokter sulit untuk memprediksi pencegahan yang tepat yang dibutuhkan oleh pasien saja.Tabel 1.1 Beberapa obat yang mengalami intriaksi saat penyerapanObatinteriaksi obatefek dari interiaksi

digoxinmetocloperamidefropanthelinepenyerapan digoxin menurunkan peningkatan penyerapan digoxin (karena perubahan motolitas usus)

digoxin levothyxine warfarincolestyraminepenyerapan berkurang karna adanya pengikatan/ kompleksasi dengan colestyramine

ketoconazoleantasida reseptor antagonis H2 pompa proton inhibitormengurangi penyerapan ketoconazole karena proes penguraian berkurang

penicillamineantasida (mengandung Al3+, dan Mg2+), campuraniron,makananberkurangnya kelarutan penicillamine sehingga mengurangi penyerapan dari penicillamine

methotrexateneomucynneomycin menginduksi penyerapan yang baik

quinolonesantasida (mengandung Al3+, dan Mg2+), susu, Zn2+,Fe2+pembentukan absorbsi kompleks yang buruk

tetracylinesantasida (mengandung Al3+, Ca2+, Mg2+, dan Bi2+), susu, Zn2+,Fe2+terjadinya penurunan kelarutan sehingga mengurangi penyerapan.

Pada daftar alarmis dan grafik dari interiaksi, gagal untuk membuat perbedaan antara interiaksi yang didokumnetasikan dengan baik dan mapan, hal ini bukan berarti tidak boleh diberikan pada pasien-pasien yang lainnya, hanya saja seorang analisis kesehatan mungkin lebih menganjurkan pada pasien yang khusus. Dan hal ini perlu juga mempertimbangkan suatu interiaksi pada obat yang diberikan sehingga pemberian obat tidak beresiko pada pasien-pasien.Contohnya pada pemberian cisoppide, yang memiliki resiko yang sangat fatal misalnya tosarde pointes aritmia yang dapat menyebabkan kematian mendadak (cosapride + P- 963 micellancous) diantara dua obat ini dapat berinteriaksi dengan cara memberikan bersamaan dengan aman, dan tepat. Dan ada juga beberapa obat yang diberikan secara bersamaan harus dihindari.D. Mekanisme interaksi obatBeberapa obat berinteraksi bersama-sama dengan cara yang benar-benar unik, tetapi sebagai banyak contoh dalam buku ini cukup menggambarkan, ada mekanisme tertentu interaksi yang ditemui waktu dan waktu lagi. Beberapa mekanisme umum dibahas di sini lebih rinci dari ruang akan memungkinkan dalam monograf individu, sehingga hanya referensi singkat perlu dibuat.Mekanisme yang tidak biasa atau aneh untuk pasangan tertentu obat yang rinci dalam monograf. Sangat banyak obat yang berinteraksi melakukannya, bukan dengan mekanisme tunggal, tetapi sering dengan dua atau lebih mekanisme bertindak dalam konser, meskipun untuk kejelasan sebagian besar mekanisme yang dibahas di sini seolah-olah mereka terjadi dalam isolasi. Untuk kenyamanan, mekanisme interaksi dapat dibagi lagi menjadi orang-orang yang melibatkan farmakokinetik obat, dan orang-orang yang farmakodinamik.

1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1. Interaksi farmakokinetikInteraksi farmakokinetik adalah mereka yang dapat mempengaruhi proses yang obat diserap, didistribusikan, dimetabolisme dan diekskresikan (interaksi ADME socalled).

1.1 Interaksi penyerapan obatKebanyakan obat yang diberikan secara oral untuk penyerapan melalui membran mukosa dari saluran pencernaan, dan mayoritas interaksi yang berlangsung dalam hasil usus dalam mengurangi daripada peningkatan penyerapan. Sebuah perbedaan yang jelas harus dibuat antara orang-orang yang menurunkan tingkat penyerapan dan mereka yang mengubah jumlah total yang diserap. Untuk obat yang diberikan jangka panjang, dalam beberapa dosis (misalnya antikoagulan oral) tingkat penyerapan biasanya tidak penting, asalkan jumlah total obat yang diserap tidak nyata diubah. Di sisi lain untuk obat yang diberikan sebagai dosis tunggal, dimaksudkan untuk diserap dengan cepat (misalnya hipnotik atau analgesik), di mana konsentrasi tinggi cepat dicapai diperlukan, pengurangan tingkat penyerapan dapat mengakibatkan kegagalan untuk mencapai efek yang memadai . 'Tabel 1.1', (p.2) daftar beberapa interaksi obat yang dihasilkan dari perubahan penyerapan.

a) Pengaruh perubahan pH gastrointestinalObat melintasi membran mukosa dengan difusi pasif tergantung pada apakah obat terdapat dalam bentuk terlarut lemak yang tidak terionkan. Absorpsi ditentukan oleh nilai pKa obat, kelarutannya dalam lemak, pH isi usus dan sejumlah parameter yang terkait dengan formulasi obat. Sebagai contoh adalah absorpsi asam salisilat oleh lambung lebih besar terjadi pada pH rendah daripada pada pH tinggiAtas dasar teoritis mungkin diharapkan bahwa perubahan dalam pH lambung yang disebabkan oleh obat-obatan seperti antagonis H2-reseptor akan memiliki efek yang ditandai pada penyerapan, tetapi dalam prakteknya hasilnya sering tidak menentu karena sejumlah mekanisme lain juga bisa ikut bermain, seperti khelasi, adsorpsi dan perubahan motilitas usus, yang jauh dapat mempengaruhi apa yang sebenarnya terjadi. Namun, dalam beberapa kasus efek dapat signifikan. Meningkat di pH karena 'proton pump inhibitor', (p.218), 'antagonis H2-reseptor', (hal.217) nyata dapat mengurangi penyerapan ketoconazole.b) Adsorpsi, khelat dan mekanisme pengompleks lainnyaArang aktif dimaksudkan bertindak sebagai agen penyerap di dalam usus untuk pengobatan over dosis obat atau untuk menghilangkan bahan beracun lainnya, tetapi dapat mempengaruhi penyerapan obat yang diberikan dalam dosis terapetik. Antasida juga dapat menyerap sejumlah besar obat-obatan. Sebagai contoh, antibakteri tetrasiklin dapat membentuk khelat dengan sejumlah ion logam divalen dan trivalen, seperti kalsium, bismut aluminium, dan besi, membentuk kompleks yang kurang diserap dan mengurangi efek antibakteri (lihat 'Gambar 1.1', (bawah )).Ion logam ini ditemukan dalam produk susu dan antasida. Memisahkan dosis dengan 2 sampai 3 jam berjalan beberapa cara untuk mengurangi efek dari jenis interaksi. Penurunan ditandai dalam bioavailabilitas penisilamin disebabkan oleh beberapa antasida tampaknya juga disebabkan oleh khelasi, meskipun adsorpsi mungkin memiliki beberapa bagian untuk bermain. Kolestiramin, resin pertukaran anion dimaksudkan untuk mengikat asam empedu dan metabolit kolesterol dalam usus, mengikat sejumlah besar obat-obatan (misalnya digoksin, warfarin, levothyroxine), sehingga mengurangi penyerapan mereka. 'Tabel 1.1', (p.2) daftar beberapa obat yang chelate, kompleks atau menyerap obat lain.

c) Perubahan motilitas gastrointestinalKarena kebanyakan obat sebagian besar diserap di bagian atas usus kecil, obat-obatan yang mengubah laju pengosongan lambung dapat mempengaruhi absorpsi. Propantelin misalnya, menghambat pengosongan lambung dan mengurangi penyerapan parasetamol (asetaminofen), sedangkan metoklopramid memiliki efek sebaliknya (p.192), sedangkan 'metoclopramide', (p.191), memiliki efek sebaliknya. Namun, jumlah total obat diserap tetap tidak berubah. Propantheline juga meningkatkan penyerapan dari 'hydrochlorothiazide', (p.959). Obat dengan efek antimuskarinik mengurangi motilitas usus, sehingga antidepresan trisiklik dapat meningkatkan penyerapan 'dicoumarol', (p.457), mungkin karena mereka meningkatkan waktu yang tersedia untuk pembubaran dan penyerapan tetapi dalam kasus 'levodopa', (p.690), mereka dapat mengurangi penyerapan, mungkin karena waktu paparan usus metabolisme mukosa meningkat. Penyerapan levodopa berkurang sama juga telah terlihat dengan 'homatropin', (p.682). Contoh-contoh ini menggambarkan bahwa apa yang sebenarnya terjadi kadang-kadang sangat tidak terduga karena hasil akhir mungkin hasil dari beberapa mekanisme yang berbeda.d) Induksi atau inhibisi protein transporter obatKetersediaan hayati beberapa obat dibatasi oleh aksi protein transporter obat. Saat ini, transporter obat yang terkarakteristik paling baik adalah P-glikoprotein. Digoksin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat-obatan yang menginduksi protein ini, seperti rifampisin, dapat mengurangi ketersediaan hayati digoksin (p.938).e) Malabsorpsi disebabkan oleh obat-obatanNeomisin menyebabkan sindrom malabsorpsi dan dapat mengganggu penyerapan sejumlah obat-obatan termasuk digoksin dan metotreksat (p.642).

1.2 Interaksi distribusi obata) Interaksi ikatan dengan Protein Setelah absorpsi, obat dengan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh oleh sirkulasi. Beberapa obat secara total terlarut dalam cairan plasma, banyak yang lainnya diangkut oleh beberapa proporsi molekul dalam larutan dan sisanya terikat dengan protein plasma, terutama albumin. Ikatan obat dengan protein plasma bersifat reversibel, kesetimbangan dibentuk antara molekul-molekul yang terikat dan yang tidak. Hanya molekul tidak terikat yang tetap bebas dan aktif secara farmakologi. Misalnya, dicoumarol hanya empat dari setiap 1.000 molekul yang tersisa terikat pada konsentrasi serum 0,5 mg% memiliki. Obat juga bisa menjadi terikat albumin dalam cairan interstitial, dan beberapa, seperti digoxin, dapat mengikat jaringan otot jantung. Pengikatan obat dengan protein plasma adalah reversibel, keseimbangan yang didirikan antara molekul yang terikat dan mereka yang tidak. Hanya molekul terikat tetap bebas dan aktif secara farmakologi, sementara mereka yang terikat membentuk reservoir beredar tapi farmakologi tidak aktif yang, dalam kasus narkoba dengan rasio rendah ekstraksi, sementara dilindungi dari metabolisme dan ekskresi. Sebagai molekul bebas menjadi dimetabolisme, beberapa molekul terikat menjadi terikat dan masuk ke solusi untuk mengerahkan tindakan farmakologis normal mereka, sebelum mereka, pada gilirannya mereka dimetabolisme dan diekskresikan.

Gambar. 1.1 Sebuah interaksi obat khelasi. Tetrasiklin membentuk kelat kurang larut dengan besi jika dua obat yang diizinkan untuk mencampur dalam usus. Hal ini akan mengurangi penyerapan dan menekan kadar serum dan efek antibakteri (setelah Neuvonen PJ, BMJ (1970) 4, 532, dengan izin). Interaksi yang sama dapat terjadi dengan ion lain seperti Al3 +, Ca2 +, Mg2 +, Bi2 + dan Zn2 +.Tergantung pada konsentrasi dan afinitas relatif mereka untuk situs mengikat, satu obat dapat berhasil bersaing dengan yang lain dan menggantikannya dari situs itu sudah menempati. Pengungsi (dan sekarang aktif) molekul obat masuk ke dalam air plasma di mana konsentrasi mereka meningkat. Jadi misalnya, obat yang mengurangi mengikat 99-95% akan meningkatkan konsentrasi terikat obat bebas dan aktif dari 1 sampai 5% (lima kali lipat peningkatan). Perpindahan ini hanya akan meningkatkan jumlah molekul yang bebas dan aktif secara signifikan jika mayoritas obat ini dalam plasma daripada jaringan, sehingga hanya obat dengan volume jelas rendah distribusi (Vd) akan terpengaruh. Contohnya termasuk sulfonilurea, seperti tolbutamid (96% terikat, Vd 10 liter), antikoagulan oral, seperti warfarin (99% terikat, Vd 9 liter), dan fenitoin (90% terikat, Vd 35 liter). Namun, faktor lain yang penting adalah izin. Klinis penting protein mengikat interaksi tidak mungkin jika hanya sebagian kecil dari obat tersebut tereliminasi selama-bagian tunggal melalui organ menghilangkan (rendah ekstraksi obat rasio), karena setiap peningkatan fraksi gratis akan efektif dibersihkan. Kebanyakan obat yang ekstensif terikat pada protein plasma dan tunduk pada perpindahan reaksi (misalnya warfarin, sulfonilurea, fenitoin, methotrexate, dan valproate) memiliki rasio lowextraction, dan paparan obat karena itu independen dari proteinbinding.Contoh perpindahan semacam ini terjadi ketika pasien stabil pada warfarin diberikan hidrat cloral karena metabolit utama, asam trikloroasetat, adalah senyawa yang sangat terikat yang berhasil menggantikan warfarin. Efek ini hanya sangat singkat-hidup karena molekul warfarin sekarang bebas dan aktif menjadi terkena metabolisme sebagai mengalir darah melalui hati, dan jumlah obat jatuh cepat. Peningkatan sementara ini di tingkat warfarin bebas tidak mungkin untuk mengubah efek antikoagulan warfarin karena kompleks faktor pembekuan yang diproduksi ketika warfarin diambil memiliki paruh yang sangat panjang, dan dengan demikian membutuhkan waktu yang lama untuk mencapai kondisi mapan baru. Biasanya tidak ada perubahan dalam dosis warfarin yang dibutuhkan (lihat 'kumarin + Cloral dan turunannya', p.396).In vitro banyak obat yang biasa digunakan mampu digantikan oleh orang lain tetapi di tubuh efek tampaknya hampir selalu akan buffered sangat efektif sehingga hasilnya biasanya tidak penting secara klinis. Oleh karena itu akan terlihat bahwa pentingnya mekanisme interaksi ini telah terlalu lebih ditekankan, 1-3 Sulit untuk menemukan contoh dari interaksi klinis penting karena mekanisme ini saja. Ia telah mengemukakan bahwa mekanisme interaksi ini mungkin menjadi penting hanya untuk obat yang diberikan secara intravena yang memiliki rasio-ekstraksi tinggi, pharmacokinetic- farmakodinamik paruh pendek dan indeks terapeutik yang sempit. Lidocaine telah diberikan sebagai contoh obat pas ini criteria.3 Beberapa interaksi obat yang awalnya diasumsikan karena perubahan protein yang mengikat kemudian telah terbukti memiliki mekanisme interaksi lain yang terlibat. Sebagai contoh, penghambatan metabolisme telah kemudian telah terbukti penting dalam interaksi antara 'warfarin dan fenilbutazon', (p.434), dan 'tolbutamid dan sulphonamide', (hal.506).Namun, pengetahuan tentang protein diubah mengikat penting dalam pemantauan obat terapeutik. Misalkan misalnya pasien mengambil fenitoin diberi obat yang mengungsi fenitoin dari situs yang mengikat. Jumlah fenitoin bebas akan naik tapi ini akan cepat dieliminasi oleh metabolisme dan ekskresi demikian menjaga jumlah fenitoin aktif bebas sama. Namun, jumlah total fenitoin kini akan berkurang. Oleh karena itu jika fenitoin dipantau menggunakan tes melihat keseluruhan tingkat fenitoin mungkin muncul bahwa fenitoin adalah subterapeutik dan bahwa dosis mungkin karena itu perlu peningkatan. Namun, sebagai jumlah fenitoin aktif bebas tidak berubah ini tidak akan diperlukan dan bahkan mungkin berbahaya.Obat dasar serta obat asam dapat sangat terikat protein, tetapi interaksi perpindahan klinis penting tampaknya tidak telah dijelaskan. Alasan tampaknya bahwa situs mengikat dalam plasma berbeda dengan diduduki oleh obat asam (alpha-1-acid glycoprotein daripada albumin) dan, di samping itu, obat-obatan dasar memiliki Vd besar dengan hanya sebagian kecil dari total jumlah obat yang dalam plasma.b) Induksi atau inhibisi protein transport obatDistribusi obat ke otak, dan beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh aksi protein transporter obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktif membawa obat keluar dari sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif. Obat yang termasuk inhibitor transporter dapat meningkatkan penyerapan substrat obat ke dalam otak, yang dapat meningkatkan efek samping CNS.

* Dianggap disukai di substrat vivo, lihat Bjornsson TD, Callaghan JT, Einolf HJ, dkk. Pelaksanaan in vitro dan dalam studi interaksi obat-obat vivo: a PhRMA perspektif. J Clin Pharmacol (2003) 43, 443-69.

Untuk informasi lebih lanjut lihat 'transporter Obat protein', (hal.8).

1.3 Interaksi pada metabolisme obat Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin, banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Perubahan kimia ini disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia, atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di dalam serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat lain (misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi) untuk membuat senyawa yang tidak aktif.Mayoritas fase I reaksi oksidasi yang dilakukan olehenzim sitokrom P450.Sitokrom P450 bukanlah satu kesatuan, tetapi sebenarnya sebuah kelompok yang sangat besar yang berhubungan dengan isoenzym, sekitar 30 diantaranya telah ditemukan di jaringan hati manusia. Namun, dalam kenyataanya, hanyasebuah bagian keciltertentuyaang tampaknya bertanggung jawab untuk sebagian besar (sekitar 90%) darimetabolisme obat yang biasa digunakan. Isoenzym yang paling pentingadalah:YP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 danCYP3A4. Enzim lain yang terlibat dalam fase I metabolisme termasukoksidase monoaminedan hidrolaseepoksida.Sedikit yang diketahui tentang enzim yangbertanggungjawab untuk reaksi konjugasi fase II.Namun, UDP-glucuronyltransferases (UGT), methyltrans-ferases, dan N-acetyltransferases(NAT) adalah contoh.Meskipun metabolisme sangat penting di dalam tubuh untuk mengeluarkan obat, hal ini semakin diakui bahwa obat dapat terserap, didistribusikan, atau mengeliminasiditunjuk oleh transporter, yang paling baikdipahami saat ini menjadi 'P-glikoprotein', (hal.8)(a) Perubahan dalam metabolisme pertama-pass(i) Perubahan dalam aliran darah melalui hatiSetelah penyerapan di usus, sirkulasi obat yang paling besar langsung menuju hati sebelum didistribusikan oleh aliran darah keseluruh.Sejumlah obat yang sangatlarut dalam lemak melakukan biotransformasi substansial jalur utamanya melalui dinding usus dan hati danada beberapa bukti bahwa beberapa obat dapat memiliki efek yang ditandai padatingkat metabolisme lintas pertama dengan mengubah aliran darah melalui hati.Namun, ada beberapa contoh yang pasti secara klinis, dan banyak bisadijelaskan dengan mekanisme lain, biasanya diubah metabolisme hati(lihat (ii) di bawah). Salah satu contoh yang mungkin adalah peningkatan tingkat penyerapandari dofetilide dengan 'verapamil', (p.256), yang telah menghasilkan peningkatanakibat dari pemilihan torsade.Lainnya adalah peningkatan bioavailabilitas dari ekstraksi tinggi beta blockersdengan 'hydralazine', (p.847), mungkindisebabkan oleh aliran darah ke hati yang berubah,atau mengubah metabolisme.(ii) Penghambatan atau induksi metabolisme listas pertamaDinding usus mengandung enzim yang memetabolisme, terutama sitokromP450 isoenzim. Selain metabolisme diubah disebabkan oleh perubahandi aliran darah ke hati (lihat (i) di atas) ada bukti bahwa beberapa obat dapatmemiliki efek yang ditandai pada tingkat metabolisme lintas pertama dengan menghambatatau menginduksi isoenzim sitokrom P450di dinding usus atau di hati Contohnya adalah efek jus anggur, yang tampaknya menghambatsitokrom P450 isoenzim CYP3A4, terutama di dalam usus, dan karena itu terjadi pengulangan metabolisme melalui oral dengan kanal kalsium blocer. Meskipun mengubahjumlah obat 'yang diserap', interaksi ini biasanya dianggapinteraksi metabolisme obat. Pengaruh anggur pada metabolismeobat lain akan dibahas lebih lanjut dengan pembahasan interaksi obat-makanan, (hal.11).(b) Enzim induksiKetika barbiturat secara luas digunakan sebagai hipnotik ditemukan diperlukanuntuk terus meningkatkan dosis seiring berjalannya waktu untuk mencapai efek hipnotis yang sama, alasannya karena bahwa barbiturat ncrease aktivitas enzim mikrosomal sehingga luasnya metabolisme dan ekskresi meningkat. Fenomena stimulasi enzim atau 'induksi' tidak hanya accountuntuk kebutuhan dosis barbiturat meningkat tetapi jika obat lain yangdimetabolisme oleh kisaran yang sama enzim juga hadir, enzimatik yangmetabolisme juga sama meningkat dan dosis yang lebih besar diperlukan untuk mempertahankanefek terapi yang sama. Namun, perlu diketahui bahwa tidak semua enzim menginduksiobat menginduksi metabolisme mereka sendiri (suatu proses yang dikenal sebagai auto - induksi).Jalur metabolisme yang paling sering induksi fase I oksidasi dimediasi oleh isoenzim sitokrom P450. Obat-obat utama yang bertanggung jawab untuk induksi yang paling penting secara klinis isoenzim sitokrom P450 tercantum dalam 'Tabel 1.2', (hal.4), 'Tabel 1.3', (hal.6), 'Tabel 1.4', (hal.6). 'Gambar 1.2', (lihat di bawah) menunjukkan penurunan kadar siklosporin palung ketika diberikan dengan inducer enzim, St John Wort. 'St John

Gambar. 1.2 Interaksi induksi enzim. Kronologi konsentrasi siklosporin palung (-) pada pasien diri mengobati dengan St John Wort. ----------- = Siklosporin diinginkan kisaran terapeutik (setelah Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul Ezz-R. Obat interaksi antara St John Wort dan yclosporine.Ann Pharmacother (2000) 34: 1013-1016, dengan izin).

Gambar. 1.3 Interaksi induksi enzim. Rifampisin (600 mg per hari ditambah isoniazid) meningkatkan metabolisme siklosporin di atient ini, sehingga mengurangi tingkat melalui serum. Dia kemudian meninggal karena transplantasi hatinya ditolak (setelah Transplantasi Proc, 16, Van Buren D, Wideman CA, Ried M, Gibbons S, Van Uren CT, Jarowenko M, Flechner SM, Frazier OH, Cooley DA, Kahan BD. Efek antagonis dari rifampisin pada ioavailability siklosporin. 1642-5, Copyright Elsevier(1984)).wort ', (p.1037), menginduksi metabolisme siklosporin oleh induksi CYP3A4 dan mungkin juga P-glikoprotein. 'Gambar 1.3', (lihat di atas) menunjukkan efek lain enzim inducer, rifampisin (rifampin) pada tingkat serum 'siklosporin', p.1022), mungkin melalui dampaknya pada CYP3A4. Tahap II glucuronidation juga dapat diinduksi. Contohnya adalah ketika rifampisin menginduksi glucuronidation dari 'zidovudine ', (p.792)....Luasnya induksi enzim tergantung pada obat dan dosis, tetapi mungkin diperlukan beberapa hari atau bahkan 2 sampai 3 minggu untuk berkembang sepenuhnya, dan dapat bertahan untuk jangka waktu yang sama ketika inducer enzim dihentikan. Ini berarti bahwa interaksi induksi enzim yang tertunda onset dan lambat untuk menyelesaikan. Enzim induksi adalah mekanisme umum interaksi dan tidak terbatas pada obat; itu juga disebabkan oleh insektisida hidrokarbon diklorinasi seperti dicophane dan lindane, dan tembakau merokok.Jika satu obat mengurangi efek lain dengan induksi enzim, itu mungkin mungkin untuk mengakomodasi interaksi hanya dengan meningkatkan dosis obat yang terkena, tetapi hal ini membutuhkan pemantauan yang baik, dan ada bahaya yang jelas jika obat menginduksi akhirnya berhenti tanpa mengingat untuk mengurangi Osage lagi. Dosis obat yang mengangkat dapat anoverdose ketika metabolisme obat telah kembali normal.(c) penghambatan enzimLebih umum daripada induksi enzim adalah penghambatan enzim. Hal ini menyebabkan berkurangnya metabolisme obat yang terkena, sehingga dapat mulai menumpuk dalam tubuh, efeknya biasanya menjadi dasarnya sama seperti ketika dosis meningkat. Tidak seperti induksi enzim, yang dapat berlangsung beberapa hari atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, penghambatan enzimdapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari, mengakibatkan pesatnya perkembangan toksisitas. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah tahap I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450.Obat-obat utama yang bertanggung jawab untuk penghambatan paling penting secara klinis isoenzim sitokrom P450 tercantum dalam 'Tabel 1.2', (hal.4), 'Tabel 1.3', (hal.6), 'Tabel 1.4', (hal.6). Misalnya peningkatan yang ditandai terjadi pada kadar plasma dari dosis tunggal sildenafil setelah ritonavir juga telah diambil selama 7 hari, mungkin karena ritonavir menghambat metabolisme sildenafil oleh CYP3A4 (see'Phosphodiesterase Jenis-5 inhibitor + inhibitor protease ', p 0,1273).Contoh penghambatan fase I metabolisme hidrolitik, adalah penghambatan epoksida hidrolase oleh Valpromide, yang meningkatkan tingkat of'carbamazepine ', (p.537). Tahap II metabolisme conjugative juga dapat dihambat. Contohnya adalah penghambatan carbamazepine glucuronidation oleh'natrium valproate', (p.537), dan penghambatan metiltransferase oleh aminosalicylates menyebAkan mengangkat tingkat 'azathioprine', (p.665). Signifikansi klinis dari banyak interaksi penghambatan enzim tergantung pada sejauh mana tingkat serum kenaikan obat. Jika kadar serum tetap dalam kisaran terapeutik interaksi mungkin tidak penting secara klinis.

(d) Faktor genetik dalam metabolisme obatPeningkatan pemahaman genetika telah menunjukkan bahwa beberapa isoenzim sitokrom P450 tunduk 'polimorfisme genetik', yang berarti bahwa beberapa dari populasi memiliki varian isoenzim dengan berbeda (biasanya miskin) aktivitas. Contoh paling terkenal adalah CYP2D6, yang sebagian kecil dari populasi memiliki varian dengan aktivitas rendah dan digambarkan sebagai dengan metabolisme yang buruk atau lambat (sekitar 5 sampai 10% di Kaukasia putih, 0-2% di Asia dan orang kulit hitam) .Yang kelompok individu tertentu jatuh ke dalam ditentukan secara genetik.Mayoritas yang memiliki isoenzim yang disebut 'cepat atau luas dengan metabolisme'. Hal ini dimungkinkan untuk mengetahuikelompok mana setiap individu tertentu jatuh ke dalam dengan melihat cara dosis tunggal tes atau 'probe' obat dimetabolisme. Kemampuan bervariasi untuk metabolisme obat-obatan tertentu dapat menjelaskanmengapa beberapa pasien mengembangkan toksisitas ketika diberi obat berinteraksi sementara yang lain tetap bebas dari gejala. CYP2 D6, CYP2C9 dan CYP2C19 juga menunjukkan polimorfisme, sedangkan CYP3A4 tidak, meskipun masih ada beberapa variasi yang luas dalam populasi tanpa ada kelompok yang berbeda.Efek dari CYP2C19 polimorfisme dibahas secara lebih rinci dalam 'obat gastrointestinal', (p.960). Saat ini, genotipe sitokrom isoenzim P450 adalah terutama alat penelitian dan tidak digunakan secara klinis. Di masa depan, mungkin menjadi praktek klinis standar dan dapat digunakan untuk individualise terapi obat.(e) sitokrom P450 isoenzim dan memprediksi obat interaksiSangat menarik untuk mengetahui isoenzim tertentu bertanggung jawab untuk metabolisme obat karena dengan melakukantes in vitro dengan enzim hati manusia sering mungkin untuk menjelaskan mengapa dan bagaimana beberapa obat berinteraksi. Misalnya, siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, dan kita tahu bahwa rifampisin (rifampin) adalah inducer kuat dari isoenzim ini, sedangkan ketokonazol menghambat aktivitasnya, sehingga tidak mengherankan bahwa rifampisin mengurangi efek siklosporin dan ketoconazole meningkatkan itu.Apa yang sangat jauh lebih penting daripada retrospektif mencari tahu mengapa dua obat berinteraksi, adalah pengetahuan tersebut dalam uji in vitro dapat menyediakan sekitar peramalan yang obat lain mungkin dapat juga berinteraksi. Hal ini dapat mengurangi jumlah studi klinis mahal di mata pelajaran dan pasien danMenghindari menunggu sampai interaksi obat yang signifikan diamati di clinicaluse. Banyak upaya yang dimasukkan ke dalam daerah ini dari pengembangan obat. 2-6 Namun, saat ini prediksi tersebut, seperti peramalan cuaca, masih beberapa apa hit-and-miss bisnis karena kita tidak tahu semua faktor yang dapat mengubah atau mengganggu metabolisme. Hal ini jauh terlalu sederhana untuk berpikir bahwa kita memiliki semua jawaban hanya karena kita tahu mana isoenzim hati prihatin dengan metabolisme obat tertentu, tetapi merupakan awal yang sangat baik.'Tabel 1.2', (hal.4), 'Tabel 1.3', (hal.6), 'Tabel 1.4', (hal.6) adalah daftar obat yang inhibitor, induser, atau substrat dari sitokrom P450 klinis penting isoenzim, dan setiap obat memiliki referensi silang untuk monografi menggambarkan interaksi obat diduga terjadi melalui bahwa mechanism.If obat baru terbukti menjadi inducer, atau inhibitor, dan / atau substrat dari isoenzim diberikan, tabel ini dapat digunakan untuk memprediksi kemungkinan interaksi obat.Namun, apa yang mungkin terjadi di vitro belum tentu bekerja dalam praktek klinis karena semua banyak variabel yang dapat ikut bermain tidak dikenal (seperti berapa banyak enzim yang tersedia, konsentrasi obat di lokasi metabolisme, dan afinitas obat untuk enzim). Ingat juga bahwa beberapa obat dapat dimetabolisme oleh lebih dari satu sitokrom P450 isoenzim (yang berarti bahwa isoenzim lain ini mungkin dapat 'mengambil' lebih metabolisme untuk mengkompensasi jalur menghambat); beberapa obat (dan metabolitnya) dapat menginduksi baik isoenzim tertentu dan akan dimetabolisme oleh itu; dan beberapa obat (atau metabolitnya) dapat menghambat isoenzim tertentu tetapi tidak dimetabolisme oleh itu. Dengan begitu banyak faktor yang mungkin menimpa pada hasil memberikan dua atau lebih obat bersama-sama, itu sangat mudah untuk melupakan salah satu faktor (atau bahkan tidak tahu tentang hal itu) sehingga jumlah dari 2 ditambah 2 mungkin tidak berubah menjadi 4 yang telah Anda memprediksi.Sebagai contoh, PI ritonavir dan lainnya yang terkenal inhibitor ampuh CYP3A4, dan dalam penggunaan klinis meningkatkan kadar banyak obat yang substrat dari isoenzim ini. Metadon adalah substrat CYP3A4, dan beberapa in vitroData menunjukkan bahwa ritonavir (diduga) peningkatan kadar metadon. Namun, tiba-tiba, di penggunaan klinis inhibitor protease tampaknya menurunkan kadar metadon, oleh belum diketahuiMekanisme (lihat, 'Opioid; Metadon + Protease inhibitor', hal.182).Faktor lain yang menyulitkan pemahaman interaksi obat metabolik adalah temuan bahwa ada tumpang tindih yang besar antara inhibitor / induser dan substrat dari P-glikoprotein (a 'obat transporter protein', (hal.8)) dan orang-orang dari CYP3A4. Oleh karena itu, kedua mekanisme mungkin dalam dilibatkan dalam banyak interaksi obat yang sebelumnya dianggap karena efek pada CYP3A4.

1.4 Interaksi eksresi obatSemua anastesi kecuali anastesi inhalasi sebagian obat di eksresikan baik dalam empedu atau dalam urin. Darah memasuki ginjal melalui arteri ginjal. Pertama tama dikirim keglomerulus dimana molekul cukup kecil untuk melewati membran glomerulus ( misalnya air, garam dan beberapa obat yang disaring kedalam melalui lumen tubulus. Molekul yang lebih besar seperti protein plasma dan sel sel darah dipertahankan di dalam darah . darah mengalir melawati ke bagian yang tersisa dari tubulus ginjal dengan menggunakan energi melalui sistem difusi pasif yang mampu menghilangkan obat dan metabolitnya dari darah dan mengeluarkan nya ke dalam filtrat tubular. Sel sel tubulus ginjal tambahan memiliki sistem transportasi aktif dan pasif untuk reasorbsi obat. Gangguan oleh obat terhadap ginjal dengan pH cairan tubulus dengan sistem transportasi aktif dengan aliran darah ke ginjal dapat mengubah eksresi obat lain.

Fig. 1.4 Interaksi eksresi. Jika filtrat tubular di asamkan sebagian besar molekul obat asam lemah (HX) ada dalam bentuk larut lemak tidak terionisasi dan dapat kembali melalui membran lipid dari sel-sel tubulus dengan difusi sederhana sehingga tetap di pertahankan. Dalam urin basa, sebagian besar molekul obat larut dalam lemak terionisasi (X). Dalam bentuk ini molekul tidak dapat menyebar secara bebas melalui membran ini sehingga menyebabkan molekul hilang dalam urin.(a) Perubahan pH urinPenyerapan obat dalam usus reasorbsi pasif obat tergantung pada sejauh mana obat ada dalam bentuk larut lemak tidak terionisasi, yang tergantung pada pKa dan pH urin. Yang tidak terionisasi dapat larut dalam lemak dan dapat berdifusi kembali melalui membran lipid dari sel-sel tubulus. Dengan demikian pada pH tinggi (basa) obat asam lemah pKa 3-7,5 sebagian besar molekul larut lemak dalam bentuk terionisasi , yang tidak dapat berdifusi kedalam sel-sel tubulus dan akan tetap berada di dalam urin dan di keluarkan dari tubuh. Sebaliknya akan ada waktu untuk basa lemah dengan nilai pKa dari 7,5-10,5. Sehingga perubahan pH yang meningkatkan jumlah dalam bentuk terionisasi (urin basa untuk obat obat asam, urin asam untuk obat dasar) meningkatkan hilangnya obat. Sedangkan bergerak pH darah yang berlawanan akan meningkatkan retensinya. gambar-urin 1,4 (p.7) ilustrasi situasi dengan obat asam lemah. Signifikansi klinis dari mekanisme interaksi ini adalah kecil, karena meskipun jumlah yang sangat besar dari obat baik asam lemah atau basa, hampir sebagian besar dimetabolisme oleh hati untuk senyawa aktif dan beberapa diekresikan dalam urin tidak berubah. Dalam prakteknya hanya segelintir obat akan terpengaruh dengan perubahan pH urin (pengecualian perubahan dalam ekskresi quinidine, (p.277) atau dosis aspirin untuk analgesik, (p.135). karena perubahan pH urin yang disebabkan oleh antasida, dan peningkatan methotrexate (p.654), dengan alkalin kemih). Dalam kasus over dosis, manipulasi pH kemih digunakan untuk meningkatkan penghapusan obat-obatan seperti metotreksat dan salisilat.

(b) Perubahan eksresi tubulus ginjal aktifObat yang menggunakan sistem transportasi aktif yang sama di tubulus ginjal dapat bersaing satu sama lain untuk eksresi. Sebagai contoh, prebenesid mengurangi eksresi penisilin dan obat-obatan lainnya. Dengan pemahaman peningkatan protein transport obat di ginjal, sekarang di ketahui bahwa probenesid mengambat sekresi ginjal banyak obat anionic lainnyya oleh transporter anion organic.probenesid mungkin juga menghambat beberapatransporter ABC pada ginjal. ABC transporter P-glikoprotein juga ada pada ginjal dan obat-obatan yang mengubah ini dapat mengubah eliminasi obat ginjal. lihat *protein transporter obat* (p8) untuk diskusi lebih lanjut. Beberapa contoh obat yang mungkin berinteraksi denganperubahan dalam transportasi ginjaldi berikan dalam tabel 15*. ( lihat di atas ).

(c) Perubahan aliran darah di ginjalAliran darah melalui ginjal sebagian di kendalikan oleh produksi prostaglandin vasodilator ginjal. jika sintesis prostaglandin ini di hambat eksresi ginjal dari bebrapa obat dapat dikurangi interaksinya dimana ini adalah mekanisme yang di sarankan dengan kenaikan lithium serum dilihat dengan beberapa NSAID. Lihat lithium NSAIDs* p1.125

(d) Ekskresi bilier dan shunt enterohepatik.(i) Resirkulasi enterohepatik Sejumlah obat diekskresikan dalam empedu, baik tidak berubah atau terkonjugasi (Egas glukuronida) untuk membuat mereka lebih soluble.some air dari konjugat dimetabolisme untuk senyawa induk dengan induk senyawa oleh flora usus dan kemudian reabsorbed.this proses daur ulang memperpanjang tinggal dari obat dalam tubuh, tetapi jika flora usus berkurang oleh adanya antibakteri, obat ini tidak didaur ulang dan hilang lebih quickly.this mungkin dapat menjelaskan kegagalan langka dari kontrasepsi oral yang dapat ditimbulkan oleh penggunaan bersamaan penisilin atau tetrasiklin, tapi lihat mekanisme `kontrasepsi hormonal + antibakteri, pengurangan penicillins.p.981.antimicrobial diinduksi pada bakteri usus dapat mengurangi aktivasi sulfasalazine.(ii) Transporter obatMeningkatkan penelitian menunjukkan bahwa banyak protein transporter obat (baik dari keluarga ABC dan keluarga SLC, lihat `transporter obat proteins` (lihat di bawah) yang terlibat dalam ekstraksi hepatik dan sekresi obat ke dalam relevansi bile.the dari banyak dari obat interaksi masih belum jelas, tetapi pompa ekspor garam empedu (ABCB11) diketahui dihambat oleh berbagai obat termasuk siklosporin, glibenclamide dan bosentan.inhibition pompa ini banyak peningkatan risiko kolestasis dan produsen bosentan mengatakan bahwa mereka harus dihindari pada pasien yang memakai bosentan (see`glibenclamide` (p, 515) dan `ciclosporin` (p.1026).

1.5 Protein transporter obatNarkoba dan zat endogen dikenal untuk menyeberang membrans biologis , tidak hanya dengan difusi pasif , tetapi dengan carrier- proses dimediasi , sering dikenal sebagai transporter . kemajuan sincificant di indetification berbagai transporter yang telah dibuat , althtough kontribusi banyak dari interaksi obat khususnya, masih belum jelas . yang paling terkenal adalah p - glikoprotein , yang merupakan produk dari gen MDRI( Gen ABCB1 ) dan anggota dari kaset ATP - binding ( ABC ) keluarga transporter penghabisan . keterlibatannya dalam interaksi obat dibahas di( a) rendah.Transporter ABC lain adalah adik p glikoprotein , jika tidak disebut pompa ekspor garam empedu ( BSEP atau ABCB 11) telah menyarankan bahwa penghambatan pompa ini dapat meningkatkan risiko cholestatist , lihat transporter obat di bawah ' interaksi ekskresi obat '.Transporter lain yang terlibat dalam beberapa interaksi obat adalah tarnsporters organik anion ( oat ) anion organik - mengangkut polipeptida ( AOTS ) dan tranporters kation organik ( OCTs ) , yang merupakan anggota dari superfamili pembawa zat terlarut ( slc ) dari tranporters . contoh paling terkenal dari inhibitor OAT adalah probenesid , yang mempengaruhi ekskresi ginjal dari sejumlah obat , melihat perubahan dalam ekskresi tubulus ginjal aktif di bawah ekskresi obat interaksi .

Table 6 beberapa inhibitor mungkin merupakan pemicu dari glikoprotein p- ditampilkan untuk mengubah tingkat substraters glikoprotein p- dalam studi klinisinhibitorinducer

AtorvastatinKetoconazolerifampicin

ClarithromycinPropafenoneSt johns wort ( hypericumperforatum)

DipyridamoleQuinidine

EritromicinValspodar

itraconazoleverapamil

(a) P-glikoprotein interaksiSemakin banyak bukti yang terakumulasi untuk menunjukkan bahwa beberapa interaksi obatterjadi karena mereka mengganggu aktivitas P-glikoprotein. Hal Ini menyebabkan pompa penghabisan ditemukan di membran sel tertentu, yang dapat mendorongmetabolit dan obat keluar dari sel dan berdampak pada tingkatpenyerapan obat (melalui usus), distribusi (ke otak, testis, atau plasenta)dan eliminasi (dalam urin dan empedu). Jadi, misalnya, P-glikoproteindalam sel-sel lapisan usus dapat mengeluarkan beberapa obat yang sudah diserapmolekul kembali ke usus yang mengakibatkan penurunan totaljumlah obat yang diserap. Dengan cara ini P-glikoprotein bertindak sebagai penghalang untukpenyerapan. Kegiatan P-glikoprotein dalam sel endotel daripenghalang darah-otak juga dapat mengeluarkan obat-obatan tertentu dari otak, membatasiPenetrasi dan efek SSP.Tindakan memompa dari P-glikoprotein dapat diinduksi atau dihambat olehbeberapa obat. Jadi misalnya, induksi (atau rangsangan) dari aktivitasP-glikoprotein oleh rifampisin (rifampin) dalam sel-sel lapisanusus menyebabkan digoxin harus dikeluarkan dalam usus lebih keras. Hasil inidalam penurunan kadar plasma dari digoxin (lihat 'glikosida Digitalis + rifamycins',p.938). Sebaliknya, verapamil tampaknya menghambat aktivitasP-glikoprotein, dan terkenal untuk meningkatkan tingkat digoxin (lihat 'Digitalis glikosida + Kalsium-channel blockers; Verapamil ', p.916). Ketokonazoljuga memiliki efek penghambatan P-glikoprotein, dan telah terbuktimeningkatkan kadar CSF ritonavir, mungkin dengan mencegah penghabisan ritonavirdari CNS (lihat 'inhibitor protease + azoles; Ketokonazol',p.814). Dengan demikian induksi atau penghambatan P-glikoprotein dapat berdampakterhadap farmakokinetika beberapa obat. Perhatikan bahwa ada bukti bahwa penghambatan P-glikoprotein mungkin memiliki dampak yang lebih besar pada distribusi obat(misalnya ke otak) dari pada penyerapan obat (misalnya tingkat plasma) 0,2Ada tumpang tindih antara CYP3A4 dan P-glikoprotein inhibitor, induserdan substrat. Oleh karena itu, kedua mekanisme mungkin terlibat dalambanyak interaksi obat tradisional dianggap karena perubahanCYP3A4. 'Tabel 1.6', (hal.8) daftar beberapa P-glikoprotein mungkin inhibitordan induser. Banyak obat yang substrat untuk CYP3A4 (lihat 'Tabel 1.4',(hal.6)) juga substrat untuk P-glikoprotein. Digoxin dan talinolol adalah contohdari beberapa obat yang substrat untuk P-glikoprotein tetapi tidak CYP3A4.P-glikoprotein juga dinyatakan dalam beberapa sel kanker (di mana itu adalah pertamadiidentifikasi). Ini telah menyebabkan pengembangan P-glikoprotein inhibitor spesifik,seperti valspodar, dengan tujuan untuk meningkatkan penetrasi obat sitotoksik menjadi sel kanker.

2. Interaksi FarmakodinamikInteraksi farmakodinamik adalah di mana efek dari satu obat diubah oleh kehadiran obat lain di situs kerjanya. kadang-kadang obat langsung bersaing untuk resepror tertentu. (Misalnya beta 2 agonis, seperti salbutamol, dan beta blockers, seperti propanolol) tetapi sering reaksi lebih langsung dan melibatkan gangguan mekanisme fisiologis. interaksi ini jauh lebih mudah untuk mengklasifikasikan daripada jenis pharmakokinetic.

2.1 Interaksi aditif dan sinergisJika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang sama diberikan bersama-sama efek dapat aditif. misalnya, alkohol menekan SSP dan jika dikonsumsi dalam jumlah moderat dengan dosis terapi normal salah satu dari sejumlah besar obat-obatan (misalnya anxiolytics, hyptonicts, dll), dapat menyebabkan kantuk berlebihan. tegasnya (seperti yang ditunjukkan sebelumnya) ini tidak interaksi kecerdasan dalam definisi yang diberikan dalam apa yang interaksi obat? (p.1). Namun demikian, akan lebih mudah untuk mempertimbangkan mereka dalam konteks yang luas dari hasil klinis memberikan dua obat bersama-sama.Efek aditif dapat terjadi dengan kedua efek utama obat serta efek samping mereka, sehingga aditif "interaksi" dapat terjadi dengan obat antimuskarinik antiparkinson (efek utama) atau butyrophenoses (efek samping) yang dapat mengakibatkan keracunan antimuskarinik serius (lihat antipsikotik + antimuscarinics. p, 708).Kadang-kadang efek aditif bertanggung beracun (misalnya aditif ototoxicity, nefrotoksisitas, depresi sumsum tulang, QT perpanjangan interval). contoh reaksi ini tercantum dalam tabel.. 1.7 (lihat di bawah). itu adalah umum untuk menggunakan istilah aditif, penjumlahan, sinergi, atau potensiasi untuk menggambarkan apa yang terjadi jika dua atau lebih obat berperilaku seperti ini. kata-kata ini memiliki definisi farmakologi yang tepat tetapi mereka sering digunakan agak longgar sebagai sinonim karena dalam prakteknya sering sangat sulit untuk mengetahui sejauh mana peningkatan aktivitas. yang mengatakan apakah efek yang lebih besar atau lebih kecil dari jumlah dari efek individu.inkoordinasi, myclonus, tremor). Ini adalah kriteria diagnostic sternbach dinamai setelah sternbach yang menyusun daftar fitur klinis dan yang menyarankan bahwa setidaknya 3 dari gejala perlu dilihat sebelum mengklasifikasikan reaksi toksik ini sebagai sindrom serotonin dari sindrom ganas neuroleptik.Sindrom dapat berkembang lama setelah 1 obat serotonergik ditambahkan ke yang lain atau bahwa jika ada yang digantikan oleh yang lain tanpa memungkinkan sepanjang periode yang dibutuhkan obat untuk dibersihkan dari tubuh setelah dihentikan cukup dalam waktu diantaranya, dan masalah biasanya sembuh dalam waktu sekitar 24 jam jika kedua obat dengan langkah-langkah yang sesuai dan sportif yang diberikan. Antagonis serotonin non spesifik (siproheptadin, klorpomazin, metisergid) juga telah digunakan untuk pengobatan. Kebanyakan pasien sembuh, tetapi sudah ada korban jiwa.Table 1.7 additive synergistic or summation interactionsObatHasil Interaksi

Antipsychotics + antimuscarinicsIncreased antimuscarinic affects, heat stroke in hot and humid conditions, adynamic ileus, toxic psychoses

Antihypertensives + drug that cause hypotension (e.g phenothiazines, sildenafil)Increased antihypertensive effects, orthostatis

Beta-agonist bronchodilators + potassium-depleting drugshypokalemia

CNS depressants + CNS depressants alcohol + antihistaminesBenzodiazepins + anaesthetics, general opioids + benzodiazepinsImpired psychomotor skills, reduced alertness, drowsiness, stupor, respiratory depression, coma, death

Drugs that prolong the QT interval + other drugs that prolong the QT intervalAmiodarone + disopyramideAdditive prolongation of QT interval, increased risk of torsade de pointes

Methotrexate + Co-trimoxazoleBone marrow megaloblastosis due to folic acid antagonism

Nephrotoxic drugs + neprotoxic drugs (e.g aminoglycosides, ciclosporin, cisplatin, vancomycin)Increased nephrotoxicity

Neuromuscular blockers + drugs with neuromuscular blocking effects ( e.g aminoglycosideIncreased neuromuscular blockade; delayed recovery, prolonged apnoea

Potassium supplements + potassium sparing drugs (e.g ACE inhibitor, angiostensin II receptor antagonist, potassium-sparing diuretics)hyperkalemia

Berikut laporan pertama dari sindrom ini, banyak kasus lain telah menggambarkan melibatkan triptopan dan MAOIs (p.1151), antidepresan trisiklik dan MAOIs (p.1149) dan baru-baru ini SSRIs (p.1142) tetapi obat serotonergik lainnya juga telah terlibat dan daftar terus menerus berkembang.Masih belum jelas lagi mengapa banyak pasien dapat mengambil dua obat atau kadang-kadang beberapa obat serotonergik bersama-sama tanpa masalah, sementara jumlah yang sangat kecil mengembangkan reaksi beracun. Tapi jelas menunjukkan bahwa ada factor-faktor yang terlibat yang belum diidentifikasi. Cerita lengkapnya akan jauh lebih kompleks dari sekedar efek aditif sederhana dari dua obat ini.

2.2 Antagonis atau interaksi yang berlainanBerbeda dengan interaksi zat additive, ada beberapa pasangan obat yang aktivitasnya berbeda satu sama lain. Misalnya coumarin dapat memperpanjang waktu pembekuan darah dengan cara menghambat kompetitif vitamin K. jika asupan vitamin K meningkat, efek antikoagulan oral menjadi berbeda dan waktu protombin dapat kembali normal, dengan cara membatalkan efek pengobatan antikoagulan (lihat coumarin dan obat terkait + substansi vitamin K, p.458). contoh lainnya dari tipe-tipe interaksi ada pada tabel 1.8

Drug affectedInteraksi obatHasil interaksi

ACE inhibitor atau loop diuretikNSAIDBertentangan dengan antihipertensi

AntikoagulanVitamin KBertentangan dengan antikoagulan

antidiabetikglukokortikoidBertentangan dengan penurunan glukosa darah

antineoplastikmegestrolBertentangan dengan efek antineoplastik

levodopaAntipsikotik (efek antagonis dopamine)Bertentangan dengan antiparkinson

LevodopatacrinBertentangan dengan antiparkinson

2.3 Obat atau interaksi pengambilan neurotransmitterSejumlah obat dengan aksi yang terjadi pada neuron adrenergik dapat dicegah dengan adanya kehadiran obat lain. Antidepresan trisiklik dapat mencegah pengambilan noradrenalin (norepinefrin) ke neuron adrenergik periper. Sehingga pasien yang memakai trisiklik dan diberi noradrenalin parenteral memiliki daya respon tinggi (hipertensi, takikardia), lihat antidepresan trisiklik + inotropes and vassopresor p.1237. sama seperti hal tersebut, pengambilan guanetidin (dan obat-obatan yang berhubungan guanoklor, betadin, debrisoquin dll) dihalangi oleh klorpromazin, haloperidol, tiotiksen (p.887), sejumlah obat seperti amfetamin (p.886) dan antidepresan trisiklik (p.888) mend\cegah efek antihipertensif. Efek antihipertensif dari clonidin juga dicegah oleh antidepresan trisiklik, satu kemungkinan alasan pengambilan clonidin dengan CNS telah dihalamgi (lihat clonidin + trisiklik dan antidepresan terkait, p.884). beberapa interaksi dari neuron adrenergik seperti pada gambar 1.5 berikut.

E. Interaksi obat - herbalPemasaran untuk obat-obatan herbal dan suplemen di dunia Barat telah meningkat tajam dalam beberapa tahun terakhir, dan tidak diherankan pula, laporan dari interaksi obat dengan obat 'konvensional' telah muncul. Contoh yang paling terkenal dan yang didokumentasikan adalah interaksi dari tumbuhan St John (Hypericum perforatum) dengan berbagai obat, coba lihat di bawah. Ada juga laporan yang terisolasi dari interaksi obat herbal lainnya, disebabkan berbagai mekanisme, termasuk efek farmakologis aditif.Berdasarkan laporan tersebut, maka semakin banyak ulasan tentang interaksi obat herbal dengan obat , setelah diprediksi kemungkinan terjadinya interksi obat berdasarkan pada, hipotesa dan tindakan terhadap berbagai jenis herbal. Namun Banyak dari prediksi ini tampaknya masih lemah.Dari pada menambah volume interaksi obat yang terprediksi, saat ini, Stockleys drug interations ini hanya mencakup interaksi yang telah diterbitkan laporannya/terlapor.Untuk membantu pengumpulan data di daerah ini, tenaga kesehatan harus rutin meminta informasi dari pasien tentang penggunaan obat-obatan herbal dan suplemen, dan melaporkan setiap tanggapan yang tak terduga yang timbul dalam masa pengobatan.Masalah tambahan yang terprediksi dalam interaksi ini adalah bahwa komponen yang berinteraksi dari obat herbal biasanya tidak diketahui dan belum distndarisasi . Ini bisa bervariasi antara produk yang berbeda, dan batch produk yang sama.Tumbuhan St JohnMeningkatnya jumlah laporan Tentang interaksi antara tumbuhan St John (Hypericum perforatum) dengan obat. Bukti menunjukkan bahwa herbal dapat menginduksi sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, dan juga dapat menyebabkan 'P-glikoprotein', (hal.8). Oleh karena itu kandungan St John menurunkan tingkat 'siklosporin', (hal 1037) dan 'digoxin (hal 927), masing-masing. bukti tertentu lainnya menunjukkan bahwa CYP2E1 dan CYP1A2 juga dapat diinduksi. Tumbuhan St John memiliki sifat serotonergik, dan ini telah menghasilkan interaksi farmakodinamik dengan 'SSRI', (hal .1224), yaitu pengembangan sindrom serotonin. Tumbuhan St John mengandung banyak komponen yang mungkin bisa bertanggung jawab untuk efek farmakologis nya. Komponen aktif yang utama saat ini adalah seperti Hiperofin (senyawa phloroglucinol) dan hypericin (senyawa naphthodianthrone ). Hypericin adalah satu-satunya konstituen yang standar , dan kemudian hanya terdapat pda beberpa tumbuhan st john saja. F. Interaksi obat-makananPada interaksi obat-makanan membuktikan bahwa makanan dapat menyebabkan perubahan klinis dalam penyerapan obat yang memberikan efek pada motilitas gastrointestinal dengan cara pengikatan lihat penyerapan interaks obat, (p.3). Disamping itu juga diketahui bahwa tiramin (dalam beberapa makanan) dapat mencapai kosentrasi toksik pada pasien bila memakai MAOIs, (p.1153). Dengan pemahaman mekanisme metabolisme obat telah didapatkan bahwa beberapa makanan dapat mempengaruhi metabolisme obat.Saat ini jus anggur secara relevan sebagai penyebab klinis dari interaksi ini. Diantaranya :(a) Sayuran dan daging panggangSayuran seperti kubis, kol, dan brokoli mengandung zat yang dapat menginduksi dari sitokrom P450 isoenzim CYP1A2 bahan kimia pembentuk dari pembakaran daging. Makanan ini tidak menyebabkan interaksi obat klinis penting secara khusus, tetapi mengonsumsi ini dapat menimbulkan interaksi obat, sehingga menyulitkan interpretasi dalam mempelajari interaksi obat dimana perubahan CYP1A2 adalah mekanisme yang dapat diprediksi, mungkin lebih baik untuk pasien dengan cara menghindari makanan ini selama masih diteliti.(b) Jus anggurSecara kebetulan, anggur dipilih untuk menutupi rasa alkohol dalam studi tentang efek alkohol pada felodipin, yang menyebabkan penemuan bahwa jus itu sendiri meningkatkan kadar felodipin, lihat 'calcium channel blockers + jus anggur, p.869. secara umum, jus anggur di CYP3A4 usus hanya sedikit mempengaruhi CYP3A4 hati. ini ditunjukkan oleh fakta bahwa persiapan intravena obat yang dimetabolisme oleh CYP3A4 tidak banyak terpengaruh, di mana persiapan oral dari obat yang sama.Beberapa obat yang tidak dimetabolisme oleh CYP3A4 menunjukkan penurunan dengan jus anggur, seperti 'fexofenadine', (p.588). alasan kemungkinannya adalah bahwa jus anggur adalah inhibitor beberapa transporter obat (lihat 'transporter obat proteins', (hal.8)), dan mungkin mempengaruhi polipeptida aniontransporting organik (OATPs), meskipun penghambatan P-glikoprotein juga telah disarankan.Konstituen aktif dari jus anggur tidak pasti. Anggur mengandung naringin, yang menurunkan selama pemrosesan untuk naringenin, zat yang dikenal untuk menghambat CYP3A4. olehkarena itu, telah diasumsikan bahwa seluruh anggur tidak akan berinteraksi, tetapi jus anggur akan diproses. Namun, beberapa laporan telah ditemukan. Kemungkinan lain konstituen aktif pada buah termasuk bergamottin dan dihydroxybergamottin.