TUGAS PAPER BIOFARMASETIKA

MEKANISME LINTAS MEMBRAN OBAT ATAU ABSORBSI OBAT

DISUSUN OLEH :

DENNY

11.01.034

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI

MAKASSAR

2013

SOAL

1. Contoh-contoh metode pelepasan obat dalam tubuh dengan

mekanisme lintas membrane berupa pelepasan filtrasi atau difusi

dengan penembusan pasif, difusi pasif, transport aktif dan pasif.?

JAWABAN

Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian

umumnya mengalami absorbsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di

tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian, dengan atau tanpa

biotransformasi, obat diekskresikan dari dalam tubuh. Seluruh proses ini

adalah farmakokinetik.

Di tubuh manusia, obat harus menembus sawar (Barrier) sel di

berbagai jaringan. Pada umumnya obat melintasi lapisan sel ini dengan

menembusnya, bukan dengan melewati celah antara sel, kecuali pada

endotel kapiler. Karena itu peristiwa terpenting dalam farmakokinetik ialah

transport lintas membran.

Membran sel terdiri dari dua lapisan lemak yang membentuk fase

hidrofilik di kedua sisi membran dan fase hidrofobik di antaranya. Molekul

protein yang tertanam di kedua sisi membran atau menembus membran

berupa mozaik pada membran. Molekul ini membentuk kanal hidrofilik

untuk mentransport air dan molekul kecil lainnya yang larut dalam air.

Cara transport obat lintas membran adalah dengan cara difusi pasif

dan transport aktif., yang akhirnya melibatkan komponen membran sel

dan energi. Sifat fisiko kimia obat yang menentukan cara transport ialah

bentuk dan ukuran molekul, kelarutan dalam air, derajat ionisasi dan

kelarutan dalam lemak.

Umumnya obat diabsorbsi dan didistribusi secara difusi pasif. Mula

– mula obat harus berada dalam larutan air pada permukaan membran

sel, kemudian molekul obat akan melintasi membran, kemudian molekul

obat akan melintasi membran dengan melarut dalam lemak membran.

Pada proses ini, obat bergerak dari sisi kadarnya yeng lebih tinggi ke sisi

lain. Setelah taraf mantap (Steady state) dicapai, kadar obat bentuk non

ion di kedua sisi membran akan sama.

Kebanyakan obat berupa elektrolit lemah yakni asam lemah atau

basa lemah. Dalam larutan elektrolit lemah ini akan terionisasi. Derajat

ionisasi ini tergantung pada pKA obat dan pH larutan. Untuk obat asam,

pKa rendah berarti relatif kuat, sedangkan untuk obat basa, pKa tinggi

yang relatif kuat. Bentuk non ion umumnya larut baik dalam lemak

sehingga mudah berdifusi melintasi membran. Sedangkan bentuk ion,

sukar melintasi membran karena sukar larut dalam lemak. Pada taraf

mantap kadar obat bentuk ion – ion saja yang sama dikedua sisi

membran, sedangkan kadar obat bentuk ionnya tergantung dari

perbedaan pH di kedua sisi membran.

Membran sel merupakan membran semi permeabel artinya hanya

dapat dirembesi air dan molekul – molekul kecil. Air berdifusi atau

mengalir melalui kanal hidrofilik pada membran akibat perbedaan tekanan

hidrostatik maupun tekanan osmotik. Bersama dengan aliran air akan

terbawa zat – zat terlarut bukan ion yang berat molekulnya kurang dari

100 – 200 misalnya urea, etanol dan antipirin. Meskipun berat atomnya

kecil, ion anorganik ukurannya membesar karena mengikat air sehingga

tidak dapat melewati kanal hidrofilik bersama air. Kini telah ditemukan

kanal selektif untuk ion Na, K dan Ca.

Transport Lintas Membran

Proses transport melalui membran terjadi melalui 2 mekanisme, yaitu

transport aktif dan transport pasif. Transport pasif terjadi tanpa

memerlukan energi sedangkan transport aktif memerlukan energi.

Yang termasuk transport pasif adalah :

a) Difusi sederhana/ difusi pasif

Zat aktif dapat melarut dalam konstituen membraner pelaluan

terjadi menurut suatu gradient atau perbedaan (konsentrasi atau

elektrokimia-potensial kimia), tanpa menggunakan energi atau

kekuatan sampai di suatu keadaan kesetimbangan di kedua sisi

membrane.

Obat harus larut dalam air dari pada tempat absorpsi melewati

membrane semi permeable, obat tidak terionisir dan bukan metabolit

(=obat tidak berubah ) → ion tidak larut dalam lipid sehingga tidak

dapat menembus membran.

Gaya pendorong (driving force) untuk perpindahan solute

kompartemen luar ke kompartemen dalam ialah gradient konsentrasi

yaitu perbedaan konsentrasi di kedua sisi membran.

Difusi pasif ditekankan pada:

Proses difusi zat melalui membrane lipid, lalu masuk lagi ke fase

cairan air.

b) Transport dengan fasilitas,

c) Transport lewat ion channel.

Difusi Terfasilitas

Transport dengan cara difusi fasilitas mempunyai perbedaan dengan

difusi sederhana yaitu difusi fasilitas terjadi melalui carrier spesifik dan

difusi ini mempunyai kecepatan transport maksimum (Vmax). Suatu bahan

yang akan ditransport lewat cara ini akan terikat lebih dahulu dengan

carrier protein yang spesifik, dan ikatan ini akan membuka channel

tertentu untuk membawa ikatan ini ke dalam sel. Jika konsentrasi bahan

ini terus ditingkatkan, maka jumlah carrier akan habis berikatan dengan

bahan tersebut sehingga pada saat itu kecepatan difusi menjadi maksimal

(Vmax). Pada difusi sederhana hal ini tidak terjadi, makin banyak bahan

kecepatan transport bahan maakin meningkat tanpa batas.

Transport fasilitatif disebut juga difusi dipermudah.

Pada dasarnya sama dengan transport aktif, perbedaannya tidak

melawan gradient konsentrasi.

Difusi dengan pertolongan carrier akan tetapi tidak membutuhkan

energi luar dan berjalan sesuai engan gradient konsentrasi

Contoh klasik vitamin B12, dimana vitamin B12 membentuk kompleks

dengan factor intrinsik yang di produksi lambung, kemudian bergabung

dengan carrier membran.

Transport_Ion_Channel

Transport lewat ion channel khusus bagi ion-ion yang sulit ditransport

secara difusi akibat muatan listriknya. Ion channel ini mempunyai sifat

yang sangat selektif dan terbukanya channel tersebut akibat potensial

listrik sepanjang membran sel dan melalui ikatan channel dengan hormon

atau neurotransmitter.

Transport Pasif dan Aktif

Transpor aktif

Merupakan kebalikan dari transpor pasif dan bersifat tidak spontan. Arah

perpindahan dari transpor ini melawan gradien konsentrasi. Transpor aktif

membutuhkan bantuan dari beberapa protein. Contoh protein yang terlibat

dalam transpor aktif ialah channel protein dan carrier protein, serta

ionophore

Transport aktif terbagi atas transport aktif primer dan sekunder. Transport

aktif sekunder juga terdiri atas co-transport dan counter transport

(exchange).

Transport aktif primer memakai energi langsung dari ATP, misalnya pada

Na-K pump dan Ca pump. Pada Na-K pump, 3 Na akan dipompa keluar

sel sedang 2 K akan dipompa kedalam sel. Pada Ca pump, ca akan

dipompa keluar sel agar konsentrasi Ca dalam sel rendah.

Suatu cara pelaluan yang sangat berbeda dengan difusi pasif,

diperlukan suatu carrier/ transporter/ pengemban.

Obat harus larut pada tempat absorpsi. Tiap obat memerlukan carrier

spesifik. Sebelum diabsorpsi obat berikatan dengan carrier mengikuti teori

pengikatan obat-reseptor.

Carrier : suatu konstituen membrane, enzim atau setidak-tidaknya

sebagai substansi proteik, mampu membentuk kompleks dengan zat aktif

di permukaan membrane dan lalu memindahkannya dan di lepaskan disisi

yang lain. Selanjutnya carrier kembali ke tempat semula.

Transport aktif dengan carrier ini memerlukan energi dan ini di peroleh

dari hasil hidrolisa ATP di bawah pengaruh ATP ase.

1 ATP → ADP + Energi

Dalam hal ini setiap substansi yang menghalangi atau mencegah

reaksi pembentukan energi ini akan berlawanan dengan transport aktif.

Misal obat yang mempengaruhi metabolisme sel seperti CN-, F, ion iodium

acetate menghambat transport aktif dengan cara non kompetitif

Cara ini melawan gradient konsentrasi dalam hal ini ion-ion melawan

potensial elektrokimia membran.

Bila jumlah obat lebih besar dari pada carrien akan terjadi kejenuhan.

Obat + carrier → kompleks Obat-Carrier → bergerak melintasi

membrane menggunakan energi ATP → di bagian dalam membrane obat

dilepas, carrier kembali ke permukaan luar membran.

Carrier Ionophore

Transport sekunder co-transport

Pada transport sekunder co-transport , glukosa atau asam amino akan

ditransport masuk dalam sel mengikuti masuknya Natrium. Natrium yang

masuk akibat perbedaan konsentrasi mengikutkan glukosa atau asam

amino ke dalam sel, meskipun asam amino atau glukosa di dalam sel

konsentrasinya lebih tinggi dari luar sel, tetapi asam amino atau glukosa

ini memakai energi dari Na (akibat perbedaan konsentrasi Na). Sehingga

glukosa atau asam amino ditransport secara transport aktif sekunder co-

transport

Transport sekunder counter-transport

Pada proses counter transport/exchange, masuknya ion Na ke dalam sel

akan menyebabkan bahan lain ditransport keluar. Misalnya pada Na-Ca

exchange dan Na-H exchange. Pada Na-Ca exchange, 3 ion Na akan

ditransport kedalam sel untuk setiap 1 ion Ca yang ditransport keluar sel,

hal ini untuk menjaga kadar Ca intrasel, khususnya pada otot jantung

sehingga berperan pada kontraktiitas jantung. Na-H exchange terutama

berperan mengatur konsentrasi ion Na dan Hidrogen dalam tubulus

proksimal ginjal, sehingga turut mengatur pH dalam sel.

Ion-Pair ( Tranfer Pasangan Ion)

Obat-obat yang terionisasi kuat pada pH fisiologis tidak dapat

dijelaskan cara absorpsi lain. Ex : senyawa ammonium quarterner,

senyawa asam sulfonat.

Ammonium quarterner, asam sulfonat (bermuatan positif) + substansi

endogen GIT (=kation organic seperti mucin) → membentuk kompleks

pasangan ion netral ( dapat menembus membrane) → kemudian

diabsorpsi secara difusi pasif → disosiasi. Karena kompleks tersebut larut

dalam air dan lipoid.

Suatu obat mungkin di absorpsi lebih dari satu mekanisme, seperti :

Vitamin B12 : transport fasilitatif + difusi pasif

Glikosida Jantung : transport aktif dan sebagian difusi pasif

Molekul kecil : difusi pasif dan transport konvektif.

Absorpsi tergantung juga pada tersedianya mekanisme transport di

tempat kontak obat. Bermacam-macam mekanisme transport tersedia di

organ-organ dan jaringan-jaringan:

Dalam rongga mulut : difusi pasif + transport konvektif.

Dalam lambung : difusi pasif + transport konvektif dan mungkin

transport aktif

Dalam usus kecil : Difusi pasif + transport konvektif + transport aktif +

transport fasilitatif + ion pair + pinositosis.

Dalam usus besar dan rectum : difusi pasif + transport konvectif +

pinositosis

Pada kulit : difusi pasif + transport konvektif.

Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Absorpsi Obat, antara lain :

a. Biologis/ Hayati

1. Kecepatan pengosongan lambung

Kecepatan pengosongan lambung besar → penurunan proses

absorpsi obat-obat yang bersifat asam.

Kecepatan pengosongan lambung kecil → peningkatan proses

absorpsi obat-obat yang bersifat basa.

2. Motilitas usus

Jika terjadi motilitas usus yang besar (ex : diare), obat sulit

diabsorpsi.

3. pH medium

Lambung : asam → untuk obat-obat yang bersifat asam

Usus : basa → untuk obat-obat yang bersifat basa.

4. Jumlah pembuluh darah setempat

Intra muskular dengan sub kutan

Intra muscular absorpsinya lebih cepat, karena jumlah pembuluh

darah di otot lebih banyak dari pada di kulit.

b. Hakiki/ Obat

Polaritas → koefisien partisi

Semakin non polar semakin mudah diabsorpsi

c. Makanan

Paracetamol terganggu absorpsinya dengan adanya makanan dalam

lambung, maka dapat diberikan 1 jam setelah makan.

d. Obat lain

Karbon aktif dapat menyerap obat lain.

e. Cara pemberian

Per oral dan intra vena berbeda absorpsinya.

Efek- Efek Makanan Atas Absorpsi

Secara umum absorpsi obat lebih disukai atau berhasil dalam kondisi

lambung kosong.

Kadang-kadang tak bisa diberikan dalam kondisi demikian karena obat

dapat mengiritasi lambung.

Misal : Asetosal ( dapat menyebabkan iritasi karena bersifat asam).

Kecepatan absorpsi kebanyakan obat akan berkurang bila diberikan

bersama makanan.

Misal : Digoksin, Paracetamol, Phenobarbital (obat sukar larut)

Pemakaian antibiotika setelah makan seringkali → penurunan

bioavailabilitasnya maka harus diberikan sebelum makan.

Misal : Tetraciklin, Penisilin, Rifampisin, Erytromycin strearat

Absorpsi griseofulvin meningkat bila makanan mengandung lemak