FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKAGOLONGANANTIBIOTIKA DOSE DEPENDENT

Farmakologi antibiotik dibagi menjadi farmakokinetika dan farmakodinamika. Farmakodinamika antibiotik digambarkan konsentrasi-waktu obat dalam tubuh makhluk hidup yang menghasilkan respon antimikrobial, yaitu apakah mikrobia tereradikasi atau tidak. Sedangkan secara farmakikinetika hanya digambarkan dari profil konsentrasi dan waktu obat dalam tubuh mahkluk hidup. Secara prinsip, pemilihan antibiotika yang tepat harus mempertimbangkan aktivitas mikrobiologik dan farmakodinamik masing-masing terhadap pola sensitivitas kuman setempat. Dosis efektif antimikroba merupakan fungsi dari kadar hambat minimal (minimum inhibitory concentration/MIC) kemampuan pertahanan tubuh individu, lokasi infeksi, dan farmakokinetika antimikroba.The International Society for Anti-Infective Pharmalogy (ISAP) mengawali studi farmakokinetik dan farmakodinamik antibiotic untuk memperbaiki dosis regiment. Sejak itu studi dan penggunaan prinsip farmakokinetik dan farmakodinamik dalam terapi antibiotik ditingkatkan secara besar-besaran. Berdasarkan mekanisme aksinya, obat antibakterial dibagi menjadi time-dependent antibiotic dan concentration-dependent antibiotic.

Gambar 1. Pharmalogical index Cmax/MIC dan AUC/MICUntuk antibiotik concentration-dependent killing digunakan parameter AUC, Cmax, dan MIC. Pada gambar 1 menunjukkan kurva concentration-dependent killing. Aminoglikosida (sebagai contoh Paromomisin, Gentamisin) dan Quinolon merupakan antibiotik yang menunjukkan mekanisme antibiotik concentration-dependent killing. Pada antibiotik kelas ini akan menunjukkan peningkatan aktivitas pada konsentrasi. Puncak aktivitas bakteriostatik yang dikembangkan menjadi indeks farmkologi berdasarkan Cmax/MIC (Gambar 1). Berdasarkan penelitian pada tahun 1974 diujikan aktivitas bakteriostatik dan bakterisidal pada serum dan urin dai 317 pasien kanker dengan infeksi. Diketahui bahwa ketika puncak aktivitas bakteriostatik dalam serum Cmax/MIC 1:8 penyembuhan infeksi mencapai 80%. Respon terapi pasien dengan infeksi saluran kemih berkorelasi dengan level penghambatan bakteri pada urin, di mana penyembuhan klinis mencapai 90% pada pasien dengan aktivitas bakteriostatik Cmax/MIC 1:4. Dari penelitian tersebut dapat diketahui bahwa antibiotik yang termasuk concentration-dependent killing akan memberikan peningkatan efek antimikrobial dengan semakin meningkatnya konsentrasi antibiotik. Indeks farmakokinetik AUC/MIC (gambar 2) digunakan untuk memprediksi efek antibiotik concentration-dependent killing (bisa dilihat dari Cmax/MIC). AUC/MIC biasa disebut juga dengan AUIC (Area Inder Inhibitory Curve) yaitu area pada kurva yang menunjukkan penghambatan terhadap mikrobia, yang dinyatakan sebagai hasil bagi AUC (konsentrasi yang berada di atas MIC) dengan MIC itu sendiri. Optimalisasi FarmakoterapiUntuk antimikroba yang bersifat tergantung kadar, peningkatan kadar antimkroba dalam darah akan meningkatkan pula kecepatan bunuhnya. Penurunan densitas bakteri ditentukan oleh berapa lama konsentrasi obat dalam darah melebihi MIC. Bagi antibiotika yang bersifat tergantung kadar, penurunan densitas bakteri tergantung pada rasio antara kadar maksimum obat dalam darah (Cmax) dan MIC atau AUC terhadap MIC. Terhadap antibiotika golongan ini dianjurkan untuk meningkatkan dosis yang besarnya diperhitungkan berdasarkan. MIC untuk bakteri patogen yang dicurigai. Interval waktu pemberian antibiotika juga harus panjang dan disesuaikan dengan waktu paruh obat dalam tubuh. Atas dasar konsep tersebut aminoglikosida umumnya diberikan sekali sehari. Hal ini berkaitan dengan tujuan terapi dengan aminoglikosida, yaitu mencapai kadar puncak dalam serum minimal setara dengan 10-12 kali MIC. Untuk memprediksi outcome klinik hasil terapi pada pemberian fluoroquinolon, konsep yang digunakan adalah area di bawah kadar hambat (AUIC) yang setara dengan AUC/MIC. Sebagai contoh, infeksi akibat bakteri usus gram negatif, outcome klinik terbaik umumnya diperoleh jika fluoroquinolon diberikan pada AUIC yang setara atau lebih besar dari 125, sedangkan untuk bakteri Gram positif angka ini harus mencapai sekitar 40 atau lebih.Rasio antara kadar puncak antibiotika (Cmax) dan MIC juga telah diteliti pada levofloxacin. Jika ingin mendapatkan outcome klinik dan repons mikrobiologik sekitar 80-100% maka ratio Cmax terhadap MIC untuk levofloxacin haruslah mencapai minimal 12,2 dan tergantung pada lokasi infeksi. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa untuk mencapai tujuan terapi yang diharapkan maka pemberian fluoroquinolon selain harus mencapai AUIC = 125 (untuk bakteri Gram negatif) atau = 40 (untuk bakteri Gram positif) juga ratio Cmax/MIC hendaknya mencapai = 12,2BEBERAPA ISTILAH :1. Time > MIC (ditulis T>MIC)Definisi : presentase kumulatif waktu 24 jam periode dimana konsentrasi obat melampaui MIC1. Puncak/MIC (Cmax/MIC)Definisi : puncak level dibagi MICPada literatur Cmax/MIC juga dinotasikan dengan puncak/MIC, inhinbitory qoutient (IQ) or inhibitory rate (IR). Indeks ini digunakan untuk memprediksi atau menggambarkan efek concentration-dependent antibiotik.1. AUC/MICDefinisi : area di bawah kurva konsentrasi-waktu 24 jam dibagi dengan MIC.Catatan : AUC/MIC digunakan untuk menunjukkan hubungan PK/PD antara AUC dan MIC