translate ntraseluler signaling dan t sel aktivasi

8/16/2019 Translate Ntraseluler Signaling Dan T Sel Aktivasi

1/27

ntraseluler Signaling dan T Sel AktivasiDefne autocrine signaling• Defne paracrine signaling• Draw the immunologic synapse showing primary and secondarycomponents• Explain the unction o adaptor proteins

• Discuss the advantages o T cell receptor (T!" clustering• #dentiy the three transcription actors necessary or interleukin$ (#%&$" synthesis• !ecogni'e the signaling pathways activated y T cell receptor)human leukocyte antigen (T!)*%A" engagement• #dentiy the signaling pathway activated y D$+),-interactions• Explain the relationship etween the !as).A/ kinase and!ac)012 pathways and the transcription actors or #%&$• Explain the relationship etween the /%34 calciumdependentpathway and /%34)DA56/2 pathway andthe transcription actors or #%&$• #dentiy the signaling pathways activated y D$+),-

engagement• ompare the mechanisms y which cyclosporine and tacrolimusinhiit T cell signaling• !ecogni'e the mechanism y which sirolimus inhiits T cellsignaling• ompare and contrast the structure o high&a7nity andlow&a7nity #%&$ receptors• Explain the role o autocrine signaling in the restriction o an immune response to a specifc antigen• !ecogni'e the two monoclonal antiodies that lock theengagement o solule #%&$ with the high&a7nity receptor• #dentiy the immunologic deect in 8&linked severe cominedimmunodefciency (S#D"

.endefnisikan sinyal autokrin

• Tentukan sinyal parakrin

• 5amarkan sinaps imunologi menun9ukkan primer dan sekunder

komponen

• 0elaskan ungsi protein adaptor

• Diskusikan keuntungan dari reseptor sel T (T!" pengelompokan

• .engidentifkasi aktor&aktor transkripsi yang diperlukan untuk tiga interleukin

$ (#%&$" sintesis

• 2enali 9alur sinyal diaktikan oleh reseptor sel T

antigen leukosit manusia (T!&*%A" keterliatan

• #dentifkasi 9alur sinyal diaktikan oleh D$+&,-

interaksi


2/27

• 0elaskan huungan antara !as&.A/ kinase dan

0alur rac&012 dan aktor&aktor transkripsi untuk #%&$

• 0elaskan huungan antara calciumdependent /%34

9alur dan /%34&DA5 6 /2 9alur dan

aktor transkripsi untuk #%&$

• #dentifkasi 9alur sinyal diaktikan oleh D$+&,-

pertunangan

• ,andingkan mekanisme yang cyclosporine dan tacrolimus

menghamat sinyal sel T

• 2enali mekanisme yang sirolimus menghamat sel T

pemerian isyarat

• ,andingkan dan kontras struktur tinggi afnitas dan

afnitas rendah #%&$ reseptor

• 0elaskan peran sinyal autokrin dalam pematasan

respon imun terhadap antigen tertentu

• 2enali dua antiodi monoklonal yang memlokir

keterliatan larut #%&$ dengan reseptor afnitas tinggi

• .engidentifkasi cacat imunologi di 8&linked parah dikominasikan

immunodefciency (S#D"

/E15A1TA!

!espon imun memutuhkan aktivasi dan prolierasi

klon sel T antigen&dirangsang: #nteraksi permukaan

memulai sinyal intraseluler yang menghasilkan sintesis

anyak sitokin proin;amasi< aktor kelangsungan hidup< dan

aktor pertumuhan: Salah satu aktor pertumuhan yang paling penting adalah


3/27

interleukin $ (#%&$"< protein 4=:=>>&kDal diproduksi oleh diaktikan

Sel T: #%&$ memiliki kedua ungsi autokrin dan parakrin:

Dalam sinyal autokrin< sel T diaktikan menghasilkan #%&$< yang

erikatan dengan reseptor pada sel yang sama untuk memulai pertumuhan sel

T

dan prolierasi: %arut #%&$ dapat ereaksi dengan dekatnya diaktikan

Sel T mengekspresikan #%&$ reseptor (sinyal parakrin" 9uga:

#%&$ 9uga diperlukan untuk kelangsungan hidup dan ungsi regulasi

Sel T yang peredam respon terhadap sel&antigen:

S#51A%#15 0A%?! ?1T?2

#nterleukin $ S#1TES#S

2eterliatan dari molekul T!&*%A dan molekul D$+&,-

mengaktikan eerapa 9alur sinyal< yang eru9ung

dalam translokasi tiga aktor transkripsi nuklir

(1@AT< 1@&k,< dan A/&4 kompleks yang terdiri dari @os dan

0uni protein": Dalam inti< aktor transkripsi mengikat

promotor wilayah #%&$ gen< yang dimulai transkripsi

messenger asam rionukleat (!1A" dan ter9emahan

#%&$ protein: 0alur yang terliat dalam sintesis #%&$

ditun9ukkan di awah:

/ersiapan Diaktikan oleh T!&*%A

#nteraksi

• !as&.A/ kinase (.A/2" 9alur

• !ac&012 9alur

• /%34 tergantung kalsium 9alur

• /%34&DA5 6 /2 9alur

/ersiapan Diaktikan oleh D$+&,-

#nteraksi

• /#& kinase


4/27

Sinaps #.?1B%B5#S

!eseptor sel T (T!" signaling &dimediasi dimulai oleh

struktur yang dikenal seagai sinaps imunologi atau supramolekul yang

klaster aktivasi (S.A": Sinaps adalah Canteng CStruktur mata&seperti dengan

terliat T!&*%A kelas # atau ##

molekul dan molekul D$+&,- erkerumun di tengah

(5amar -&4":

/engelompokan molekul menya9ikan tiga tu9uan (4" T!s

terliat molekul *%A antigen&sarat dengan perantara

afnitas: .eskipun kompleks ini hanya ertahan untuk 9angka pendek

periode< mereka dapat transduce sinyal aktivasi untuk inti:

1amun< aktivasi sukses dari sel T memutuhkan seri

dan keterliatan erkelan9utan T!&*%A 2ompleks: ($"

Dalam pengaturan erkerumun< eerapa T!s erinteraksi

dengan se9umlah kecil molekul *%A antigen&dimuat di

antigen

sel (A/": (" lustering 9uga erkumpul

kelipatan

erasis tirosin reseptor immuno sitoplasma

pengaktian

moti (#TA.s" dekat protein adaptor< yang

diperlukan untuk sinyal hilir: Setelah pertunangan

D atau D+ dengan invarian domain molekul *%A<

&leukosit tertentu

tirosin protein (lck kinase" diaktikan

dan phosphorylates #TA.s: #TA.s diaktikan erungsi seagai Cdocking

Stasiun Cuntuk protein adapter:

/!BTE#1 ADA/TB!

/rotein Adaptor mementuk kompleks erumur pendek dengan protein lainnya


5/27

untuk transduce sinyal aktivasi memran ke utama

9alur sinyal sitoplasma: /rotein adaptor yang paling anyak dipela9ari

adalah 'eta (F" terkait&rantai protein dari -> kDal (Gap&->":

@osorilasi dua #TA.s pada T! F&molekul menciptakan

Csitus dockingC untuk GA/&->: D&diaktikan atau D+&diaktikan

lck phosphorylates GA/&->< yang men9adi kinase akti:

GA/&-> phosphorylates osolipase 34 dan adaptor lain

protein yang diseut linker untuk aktivasi sel T (%AT":

Terosorilasi %AT memiliki dua ungsi (4" .enyediakan

Csitus dockingC untuk aktor pertumuhan protein reseptor terikat $

(5r&$" dan terkait anak proteinnya dari sevenless (SBS": ($"

5!,&$&SBS kompleks mengaktikan !as< sinyal memulai di

9alur .A/2: %AT 9uga mengaktikan osokinase 34

(/2"< sinyal memulai untuk 9alur 1@&k,:

T*E !AS&.A/2 /AT*HAI

Salah satu komponen dari A/&4 transkripsi kompleks aktor yang diperlukan

untuk sintesis #%&$ adalah produk dari !as&.A/2

9alur: /rotein tikus sarcoma (!as" adalah protein 5 kecil< yang

diatur oleh guanosin diosat (5D/" dan guanosin

triosat (5T/" dalam sitoplasma: 5T/ mengaktikan !as

protein: *idrolisis 5T/ dan penghapusan dari menginaktivasi osat

!as (5amar -&$": Dalam aktivasi sel T< !as menginduksi sinyal&sinyal

dari reseptor permukaan untuk 9alur .A/2: *idrolisis

5T/ dikendalikan oleh ada atau tidak adanya 5r&SBS:

2etika diaktikan< !as menempel pada memran dan mengalami

peruahan konormasi yang memungkinkan aktivasi

.A/ kinase: 2inase utama dalam 9alur merupakan

ekstraseluler kinase sinyal&diatur diseut E!2: /hosphorylates E!2


6/27

protein kecil yang diseut E%2< yang memulai

transkripsi @os protein&salah satu komponen dari&A/ 4

kompleks (5amar -&":

T*E !A&012 /AT*HAI

2omponen kedua (protein 0uni" dari A/&4 kompleks

diaktikan dalam 9alur !ac&012: /rotein kinase ,< 9uga

dikenal seagai !ac protein kinase< diaktikan oleh 5D/&5T/

protein pertukaran diseut Jav: Diaktikan !ac (5AT/" phosphorylates

kinase terminal c&0uni 1 (012" yang kemudian

menamahkan osat ke c&0uni Asosiasi @os dan

0uni menciptakan ungsional A/&4 kompleks< yang ertindak seagai awal

aktivator transkripsi:

A/&4 mengatur produksi produk gen yang diperlukan

untuk pemelahan sel T (lihat 5amar -&$" dan sintesis #%&$:

/enciptaan A/&4 menyediakan pertama dari tiga yang terpisah

transkripsi nuklir sinyal yang diperlukan untuk #%&$ sintesis:

2A%S#?. DA1 /% S#1IA%

/AT*HAI

2edua aktor transkripsi nuklir (1@AT" diperlukan untuk

sintesis #%&$ adalah produk dari sinyal kalsium&/%

9alur: Dalam 9alur< phospholipase34 diaktikan oleh %AT

mengkatalisis pemelahan memran phosphatidylinositol&

<

=&iosat (/#/$" untuk menghasilkan dua utusan kedua inositol&

4< < =&trisphosphate (#/" dan diasilgliserol (DA5": Di

menguah< molekul&molekul ini mengaktikan dua 9alur yang ereda:

Dalam 9alur tergantung kalsium< #/ translocates ke

retikulum endoplasma dan rilis disimpan kalsium intraseluler:


7/27

?ntuk mempertahankan homeostasis seluler dan mengisi intraseluler

toko kalsium< sel mengaktikan saluran ion memran

diseut kalsium channel rilis diaktikan (!A"< yang memungkinkan seuah

masuknya kalsium dari lingkungan eksternal: ,eerapa mengikat kalsium

untuk protein regulator yang diseut kalmodulin: 2alsium&kalmodulin

kompleks mengaktikan osatase diseut kalsineurin: #ni

en'im mengaktikan aktor nuklir sel T diaktikan (1@AT"

protein< yang translocates ke inti: 1@AT menyediakan

sinyal kedua transkripsi untuk #%&$ sintesis (5amar -&":

/%34&DA5 6 /2 /AT*HAI

1ukleotida aktor&k, (1@&k,"< transkripsi nuklir ketiga

@aktor< adalah produk dari kalsium&independen /%34&DA5 6

/2 9alur: .emran&terikat DA5 mengaktikan osokinase

(/2": Diaktikan /2 kinase menamahkan osat

ke se9umlah molekul target yang ereda< yang mementuk

kompleks trimolecular yang menghilangkan inhiitor dari 1@&k,:

1@&k, merupakan aktor transkripsi peliotropic yang mempromosikan sel

pertumuhan< kelangsungan hidup sel< dan sintesis #%&$ (5amar -&

dan -&=":

D$+&,- S#1IA% /AT*HAI

1@&k, 9uga target hilir D$+&,- signaling:

Dalam 9alur aktivasi< #TA.s pada ekor sitoplasmik dari

D$+ yang terosorilasi dan merekrut /#& kinase: /#&

kinase mengaktikan se9umlah 9alur yang ereda< termasuk

!as&.A/ dan 0ak&STAT (0anus tyrosine kinase&sinyal

transduser aktivator transkripsi" 9alur sinyal: Di

9alur 0ak&STAT< /#& kinase memosorilasi 0A24 dan

merekrut statistik untuk ekor sitoplasma dari D$+: /ada gilirannya< 0A24


8/27

phosphorylates STAT< yang dilepaskan ke sitoplasma:

Dimerisasi STAT terosorilasi memungkinkan translokasi ke

inti dan aktivasi eerapa gen: The 0ak&STAT

9alur 9auh leih sederhana dan leih pendek dari 9alur lainnya<

dan respon seluler sangat cepat: /#& phosphorylates

pada posisi pada cincin inositol menciptakan /#&< <

=&triphosphate (/#&< < ="< yang mempercepat penghapusan

inhiitor 1@&k,:

A5E1 IA15 .E15*A.,AT T E%% !ESE/TB!

S#1IA%

,eerapa agen terapeutik menghamat sel sinyal T dan downregulate

respon imun: Siklosporin A (SA" digunakan

seagai proflaksis untuk mencegah penolakan organ atau erat< akti

radang sendi: .eskipun mekanisme yang tepat elum

didefnisikan dengan 9elas< diyakini ahwa SA mengikat protein

diseut cyclophilin dalam sitoplasma: ,lok kompleks

Sel aktivasi T dengan menghamat kalsineurin osatase: Seagai

*asilnya< 1@AT tidak translokasi ke nukleus< dan #%&$ tidak

disintesis:

Siklosporin memiliki eek samping yang serius dan mengancam 9iwa<

termasuk sara< hati< dan toksisitas gin9al: 1eurotoksisitas

iasanya ringan dan ermaniestasi seagai tremor< tapi ke9ang memiliki

telah di9elaskan: Siklosporin A&diinduksi kolestasis dan

penghancuran hepatosit merupakan ciri khas dari hepatotoksisitas:

Di gin9al< SA menghasilkan vasokonstriksi tergantung dosis

arteri gin9al< yang menghasilkan gin9al ringan sampai sedang

disungsi: .aniestasi dari disungsi gin9al termasuk

mengurangi la9u fltrasi glomerulus< peningkatan natrium resorpsi


9/27

dan hipertensi:

Tacrolimus (@2=>K" telah menggantikan SA seagai anti&penolakan

agen: *al ini 4> sampai 4>> kali lipat leih akti dari SA dan memiliki kurang

toksisitas: Tacrolimus mengikat protein sitoplasma diseut

@2=>K mengikat protein 4$ (@2,/&4$" dan lok aktivitas

dari kalsineurin (Tael -&4" dalam sinyal kalsium&/2

9alur:

#nterleukin $ !ESE/TB!

Autokrin #%&$ stimulasi tinggi afnitas #%&$ reseptor adalah

diperlukan untuk pertumuhan sel T dan prolierasi: Afnitas tinggi

#%&$ reseptor hanya diekspresikan pada sel T diaktikan dan

terdiri dari tiga rantai (L< M< dan 3": a&rantai dan M&rantai mengikat #%&$ dan

terliat dalam signaling intraseluler: The

3&rantai erungsi seagai struktur dukungan dan umum untuk

9umlah reseptor sitokin (#%&$< #%&< #%&-< #%&N< dan

#%&4=":

A5E1 IA15 ,%B2 autokrin

#nterleukin $ S#1IA%

Sirolimus memiliki struktur iokimia mirip dengan SA dan

tacrolimus< tetapi lok aktivasi sel T dengan mencegah

autokrin #%&$ sinyal dari reseptor afnitas tinggi untuk

inti: Di 9alur sinyal< sirolimus mengikat

sitoplasma @2,/&4$ tetapi tidak menghalangi aktivitas kalsineurin:

Sealiknya< seuah kompleks i&molekul mengikat ketiga

protein yang diseut protein rapamycin&terkait (!A/": The

tiga komponen kompleks menginaktivasi target protein

rapamycin (TB!"< yang penting dalam sel mempercepat

divisi:

Antiodi monoklonal 9uga digunakan untuk memlokir interaksi


10/27

antara reseptor afnitas tinggi dan larut

#%&$: Antiodi lokade #%&$ reseptor mencegah T

pertumuhan sel< dan prolierasi dan menginduksi apoptosis sel T

(Tael -&$":

,asilixima adalah antiodi monoklonal diarahkan pada #%&$

reseptor L&rantai (9uga dikenal seagai #%&$!&L&rantai< D$=< atau TA":

Antiodi monoklonal manusiawi lain< diseut dacli'uma<

9uga diarahkan pada #%&$!&L&rantai: 2edua antiodi memiliki

terukti erguna dalam pengoatan penolakan akut transplantasi

gin9al:

AAT T E%% S#1IA%

DA1 imunodefsiensi

&8 %inked parah 5aungan

immunodefciency

8&linked immunodefciency gaungan yang parah (S#D" adalah

seuah immunodefciency primer yang mengancam 9iwa< yang merupakan

ditandai dengan kurangnya T dan , limosit atau disungsional

limosit: 2eanyakan ayi dengan penyakit mati

dalam waktu 4 tahun seagai akiat dari ineksi erulang oleh oportunistik

patogen: ,eerapa cacat dalam sinyal selular memiliki

telah di9elaskan: Dalam 8&linked S#D< cacat utama adalah

ketidakmampuan untuk mensintesis reseptor 3&chain< yang merupakan agian

dari

reseptor #%&$ afnitas tinggi dan se9umlah #% yang ereda

reseptor (#%&$< #%&< #%&-< #%&N< dan #%&4=": keterliatan

reseptor ini sangat penting untuk limosit aktivasi< sintesis

dari eragai 9enis antiodi< T! ulang pengaturan< dan pemunuh alami (12"

perkemangan sel: 8&linked S#D adalah


11/27

entuk yang paling umum dari immunodefciency< mempengaruhi 4 di

=>:>>> untuk 4>>:>>> kelahiran:

GA/&-> #mmunodefciency

GA/&-> protein kinase diekspresikan pada sel T dan erhuungan

dengan D F&rantai kompleks T!: Disungsional

/rotein GA/ tidak dapat memosorilasi #TA.s< yang

penting untuk inisiasi proses signaling dan untuk sel T

dierensiasi: .utasi di Gap&-> ertanggung 9awa untuk langka

entuk autosomal resesi dari S#D pada manusia: Sindrom ini

ditandai dengan sel D+ dan sel D yang tahan api

stimulasi sel T:

/engoatan parah 5aungan

#mmunodefciency

Sayangnya< pilihan pengoatan untuk S#D teratas

mengisolasi pasien untuk melindungi terhadap ineksi mikroa:

Spektrum luas pengoatan antimikroa agresi harus

dimulai pada tanda pertama ineksi: #ndividu yang terkena mungkin

9uga menerima terapi pengganti imunogloulin intravena:

Satu&satunya oat untuk penyakit ini transplantasi sumsum tulang

atau< pada kasus tertentu< terapi gen:

5amar -&4

Sinaps imunologi: A< Dua pemandangan sinaps imunologi dalam sel&A/(antigen&presentasi T

sel" kon9ugat (ditampilkan seagai gamar 1omarski di panel ": Talin< protein

yang mengaitkan dengan sitoplasma yang

ekor dari %@A&4 integrin terungkap oleh antiodi erlael dengan pewarna

;uorescent hi9au< dan

/2&O< yang menghuungkan dengan kompleks T!< divisualisasikan oleh

antiodi terkon9ugasi ke neon merah


12/27

dye: /anel A dan ,< A agian optik dua dimensi dari situs kontak sel sepan9ang

sumu xy<

mengungkapkan lokasi pusat /2&O< dan lokasi perangkat talin< aik dalam sel T:

/anel

D&@< A tampilan tiga dimensi dari seluruh wilayah kontak sel&sel sepan9ang

sumu x': atatan< sekali lagi<

%okasi pusat /2&O dan akumulasi perangkat talin: ,< A pandangan skematik

sinaps<

menun9ukkan talin dan %@A&4 di p&S.A (hi9au" dan /2&O dan T! di c&S.A

(merah": (Dalam Aas A2<

%ichtman A*< /illai S Seluler dan molekul imunologi< ed K Pdiperarui edisiQ<

/hiladelphia< $>4><

Saunders: Dicetak ulang dengan i'in dari .acmillan /ulishers %td :R .onks !@<

@reiurg ,A< 2uper *< et al

/emisahan dimensi tiga cluster aktivasi supramolekul dalam sel T< 1ature< N=

+$&+K< 4NN+:"

5amar -&$

.odel aksi gen !AS: 2etika sel normal dirangsang melalui reseptor aktorpertumuhan< tidak akti

(/D,&terikat" !AS diaktikan ke keadaan 5T/&terikat: !AS diaktikan merekrut

!A@&4 dan merangsang

.A/&kinase 9alur untuk mengirimkan sinyal pertumuhan mempromosikan ke

inti: 5en .I adalah salah satu dari eerapa

target !AS 9alur diaktikan: /rotein !AS mutan secara permanen diaktikan

karena ketidakmampuan

untuk menghidrolisis 5T/< menyeakan stimulasi terus menerus sel tanpa

pemicu eksternal: penahan yang

!AS ke memran sel dengan agian arnesyl sangat penting untuk aksinya< dan

oat&oatan yang menghamat arnesylation

dapat menghamat aksi !AS:

5amar -&


13/27

!as&.A/ kinase dalam aktivasi sel T: GA/&-> yang diaktikan oleh antigen

phosphorylates pengakuan

protein adaptor memran&terkait (seperti %AT"< yang kemudian mengikat adaptor

lain< 5r&$<

yang menyediakan situs docking untuk 5T/&5D/ pertukaran aktor SBS: SBS

mengkonversi !as /D, ke !as 5T/:

!as 5T/ mengaktikan kaskade en'im< yang memuncak dalam aktivasi E!2 .A/

kinase: paralel A

Tergantung !ac 9alur menghasilkan lain .A/ kinase akti< 012 (tidak ditampilkan

5amar -&

T cell signaling hilir /%&34: %AT (linker untuk aktivasi sel T" protein adapter yang

terosorilasi

pada aktivasi sel T mengikat en'im sitosol /%&34< yang terosorilasi oleh GA/&

->

dan kinase lainnya< seperti #T2< dan diaktikan: Akti /%&34 menghidrolisis

memran /#/$ untuk menghasilkan

#/< yang merangsang peningkatan kalsium sitosol dan DA5< yang mengaktikan

en'im /2: penipisan

dari retikulum endoplasma (E!" kalsium dirasakan oleh interaksi stroma molekul4 (ST#.4"< yang

menginduksi pemukaan kalsium rilis saluran diaktikan (!A" yang

memasilitasi masuknya ekstraseluler

kalsium ke dalam sitosol: Brai adalah komponen dari saluran !A: /eningkatan

kalsium sitosolik dan

phosphokinase (/2" kemudian mengaktikan eragai aktor transkripsi< yang

mengarah ke respon seluler:


14/27

, Sel Aktivasi dan Signaling

.enggamarkan struktur reseptor sel , (,!" kompleks

• .emedakan antara sinyal dan komponen nonsignaling

,! yang

• Tentukan peran D$ di signaling intraseluler

• 0elaskan kegunaan ,! silang di intraseluler yang

proses signaling

• .engidentifkasi 9alur sinyal intraseluler diaktikan oleh

silang ,!s

• .engenali defnisi tergantung timus (TD" antigen

• .engidentifkasi defnisi dari timus&independen (T#" antigen

• ,andingkan dan kontras struktur molekul TD dan T#

antigen

• 0elaskan interaksi antara 9enis T# # dan ## antigen

dan ligan seluler

• ,andingkan dan kontras respon antiodi yang ditimulkan oleh T#

9enis # dan ## antigen

• 0elaskan peran (s" dari stimulator limosit , (,%yS"

dalam dierensiasi sel , dengan sel plasma

• .engidentifkasi peran D$$ dalam regulasi sel ,

• /eriksa peran atacicept dalam memlokir dierensiasi sel ,

• 0elaskan agaimana elimuma dan epratu'uma menghamat sel ,

dierensiasi

• 2enali cacat kekealan kunci dalam awal&awal

8&linked agammagloulinemia (8%A" dan perannya dalam intraseluler

pemerian isyarat

• 0elaskan modalitas pengoatan yang iasa digunakan untuk mengoati 8%A

/E15A1TA!


15/27

Sel , adalah sel eektor utama dalam antiodi&mediated

respon imun: /roduksi antiodi terhadap protein

antigen sering memutuhkan interaksi antara sel&sel T< sel ,< dan

monosit: Tanggapan diseut tergantung timus (TD"

produksi antiodi: Sel , diaktikan oleh keterliatan

dua reseptor pada permukaan sel: 1amun< eerapa antigen dapat

memulai produksi antiodi tanpa pengolahan antigen atau

antuan sel T: Antigen ini diseut thymus&independen

(T#" antigen: Aktivasi sel , mungkin memerlukan keterliatan

dari satu atau leih reseptor: Seagai konsekuensi dari intraseluler

signaling< sel , erdierensiasi men9adi memproduksi antiodi

sel plasma:

, E%% !ESE/TB! 2B./%E2S

/ada tahap awal dari aktivasi sel ,< antigen ereaksi dengan

reseptor sel , memran (,!"< yang merupakan entuk monomer

seuah antiodi yang diseut immunogloulin . (#g.R lihat ,a

N": .onomer #g. terdiri dari dua mu (" rantai &heavy

dan dua kappa (" & atau lamda (U" rantai &cahaya: .&erat

rantai memiliki empat wilayah konstan (*4&*" dan satu variael

domain (J*": !antai ringan yang terhuung ke &rantai

dan memiliki satu konstan % domain dan satu domain J%: Dalam

daerah variael dari kedua rantai erat dan ringan adalah hypervariale

daerah: 2ominasi daerah hypervariale di

rantai erat dan ringan menciptakan saku tiga dimensi

yang menentukan antigen spesifsitas (5amar +&4": Setiap sel ,

mengungkapkan populasi homogen ,!s yang mengakui

hanya satu antigen: Bleh karena itu< 4 V 4>4 klon sel , yang diutuhkan

untuk menanggapi semua antigen yang dikenal:


16/27

,! memiliki ekor intracytoplasmic pendek dan tidak isa

transduce sinyal ke inti: ?ntuk transduce sinyal< yang

,! mementuk kompleks dengan invarian imunogloulin&alpha

(#g&L" dan imunogloulin&eta (#g&M" molekul< yang

mengandung aktivasi erasis tirosin immunoreceptor eerapa

moti (#TA.s":

, E%% !ESE/TB! S#1IA%

Sinyal mengaktikan diprakarsai oleh sali&huungan dua

,!s oleh antigen multi&valent: Silang huungan dua ,!s

mengusung diaktikan seuah sarkoma (v&src" kinase ke dalam yang tepat

posisi untuk aktivasi sinyal seluler: J&src

en'im phosphorylates residu tirosin pada #g&L dan

#g&M #TA.s (5amar +&$": #TA.s terosorilasi 9uga ertindak seagai

CSitus dockingC untuk syk< en'im analog dengan GA/&-> di

Sel T: Syk mengaktikan dua 9alur pensinyalan hilir

yang produknya mempromosikan sintesis antiodi:

Dalam satu 9alur< osorilasi osolipase 3$

(isoorm sel , dari osolipase 4" mengaktikan kalsium /%

tergantung dan DA5 9alur: *asil aktivasi di

translokasi aktor inti sel T diaktikan (1@AT" dan

@aktor&kappa, nuklir (1@&k," ke inti: Dalam kedua

9alur< phosphorlyation dari protein adapter yang diseut S%/&

K= (S*&$ protein leukosit yang mengikat" memungkinkan interaksi dengan

,tk dan 5r kinase: The 5r&S%/&K= merekrut kompleks SBS

(putra sevenless"< yang ertindak seagai triphosphate& guanosin

guanosin diosat (5T/&/D," protein tukar yang

mengaktikan !as dan !ac: /ada gilirannya< .A/ (mitogen&diaktikan

protein" kinase dan 012 yang (c&0uni 1 kinase terminal" 9alur


17/27

diaktikan dengan translokasi dari A/&4 dengan inti:

Dalam sel ,< A/&4 mempercepat untuk pemelahan sel< yang menciptakan ,

sel memori dan dierensiasi sel , men9adi sel plasma:

Amplifkasi , E%% S#51A%

Seperti sel T< sel , memerlukan sinyal kedua untuk aktivasi: The

sinyal kedua disediakan oleh kompleks co&reseptor sel , yang

terdiri dari !$< D4N< dan D+4 (TA/A&4": !$ molekul

mengakui produk peluruhan pelengkap diseut D

yang terikat untuk antigen esar dengan erat molekul atau akteri:

2omplemen adalah serangkaian protein serum yang isa diaktikan

oleh polisakarida (imunitas awaan" atau antigen&antiodi

kompleks (kekealan yang didapat": 2omplemen diahas di

rinci dalam ,a 44:

Amplifkasi ter9adi ketika mengikat antigen multi&valent

untuk D$ dan cross&link eerapa ,!s: 2eterliatan dari

,! dan !$ mengaktikan kinase lyn yang phosphorylates

#g&L dan #g&M #TA.s: ,inding 9uga reorients D4N dan

D+4 untuk memawa mereka ke dalam kedekatan dengan #g&L dan #g&M #TA.s

(

5amar +&":

@osorilasi D4N mengaktikan /#& kinase< yang

memulai 9alur sinyal !as&.A/ dan 0ak&STAT yang

merangsang dierensiasi sel ,< kelangsungan hidup< dan pertumuhan:

Antigen T*I.?S&DE/E1DE1T

,eerapa antigen memerlukan antuan sel T untuk stimulasi

sel , untuk menghasilkan antiodi: Di korteks paraollicular

(Gona sel T" dari kelen9ar getah ening< dendritik proses sel dan

antigen hadir dalam konteks kelas ## molekul: Antigen


18/27

disa9ikan untuk sel DTh$: /ada titik ini< sel T diaktikan

tetapi tidak tahu mana , sel keutuhan memantu untuk menghasilkan

antiodi:

Aktivasi sel , ter9adi di 'ona sel , kelen9ar getah ening: The

antigen diproses yang mengaktikan mengikat sel T untuk antigenspecifc

,!s: Setelah interaksi antara ,! dan antigen<

Sel , internalisasi< proses< dan epitop hadir dalam

konteks kelas ## molekul (5amar +&":

Di awah pengaruh kemokin< sel , mentranslokasi ke

T&'ona yang kaya sel: Sel T dan sel , datang ersama&sama< dan ,

sel antigen hadir dalam konteks kelas ## molekul untuk

reseptor sel T (T!s" pada sel T yang teraktivasi: Seagai konsekuensi<

sel T diaktikan mulai memantu sel , untuk memproduksi

antiodi: Sinyal sekunder dari D$+&,-&4 dan D>&

#nteraksi D>% diperlukan untuk memperkuat antuan dari

Sel T: Sitokin kecil dengan erat molekul yang diproduksi oleh

Sel DTh$ menyeakan prolierasi dan dierensiasi

Sel , dalam okus ditetapkan: Dalam waktu sampai - hari< sitokin&dirangsang

Sel , ermigrasi kemali ke olikel kelen9ar getah ening< di mana mereka

mementuk

pusat germinal mengandung erkemang iak sel ,< memori

Sel ,< dan sel plasma: !ingkasan T helper sel&dimediasi

Aktivasi sel , ditun9ukkan pada 5amar +&=:

Antigen T*I.?SDE/E1DE1

Antigen yang tidak memerlukan antuan sel T untuk memulai

produksi antiodi yang diseut thymus&independen (T#"

antigen: Sel , yang merespon antigen T# ditemukan di

limpa< sumsum tulang< sel peritoneal< dan mukosa: Dalam

limpa< suset khusus mar9inal&'ona sel , erinteraksi


19/27

dengan asli< antigen T# diproses terikat ke permukaan

makroag mar9inal&'ona: Di peritoneum dan

mukosa< populasi sel , lain khusus< yang diseut ,&4 sel<

mengakui antigen T#: ,&4 sel yang erasal dari hati 9anin

dan mungkin merupakan keturunan sel , terpisah: 2edua marginal'one

Sel , dan ,&4 sel menghasilkan antiodi alami yang

penting dalam pertahanan terhadap akteri dikemas:

Secara umum< antigen T# adalah molekul karohidrat linear

dan telah mengulangi epitop yang terliat dan cross&link eerapa

,!s: Atas dasar keutuhan untuk tamahan atau sekunder

interaksi reseptor< antigen T# dapat diklasifkasikan ke dalam

tipe # atau tipe ## antigen: Endotoksin akteri< glikolipid< dan

asam nukleat tipe # antigen dan memutuhkan interaksi dengan

seuah ,! dan sinyal kedua untuk mengaktikan sel ,: Tipe ## antigen

langsung cross&link eerapa ,!s untuk mengaktikan sel ,: Alam

dan polisakarida sintetis tipe ## antigen dipertimangkan:

2edua tipe # dan tipe ## antigen menimulkan produksi antiodi< tetapi

mereka induser miskin sel memori:

Tipe # Timusndependent Antigen

%ipopolisakarida (%/S" endotoksin adalah konstituen yang normal

dari dinding sel akteri gram negati dan dilepaskan ketika

akteri mati atau diunuh oleh antiiotik: Endotoksin terdiri

dari tiga domain (4" wilayah B&polisakarida< ($" inti

wilayah< dan (" lipid A: luar B&polisakarida mengandung

mengulangi epitop imunogenik tiga sampai lima unit yang

memangkitkan respon antiodi: #nti wilayah polisakarida

adalah penengah antara B&wilayah dan lipid A: #ni erisi

d&manno&Bktoer&$&ulosonic asam dan gliserol&d&manno&heptose:


20/27

.emran&penahan domain< atau lipid A< terdiri dari

sangat lestari< dimer terosorilasi dari 1&asetilglukosamin

dengan =&- asam lemak yang menempel: 2edua B&daerah

dan %ipid A mengikat reseptor pada sel mamalia:

Stimulasi sel , endotoksin diinduksi memerlukan interaksi

dengan dua reseptor: B&wilayah polisakarida ereaksi dengan

,!s&antigen spesifk: %ipid A mengikat reseptor Toll&like

(T%!&" yang telah dikaitkan #TA.s: Dalam eerapa kasus< endotoksin

mengikat klon sel , spesifk dan eerapa yang

dirangsang (poliklonal aktivasi sel ," untuk menghasilkan antiodi

diseut #g.:

Tipe ## Antigen Timusndependen

Tipe ## antigen polisakarida antigen dengan mengulangi

epitop yang cross&link eerapa ,!s untuk merangsang aktivasi sel ,:

.isalnya< polisakarida kapsuler dari sangat

virulen /neumococcus< *aemophilus< dan .eningococcus

spesies adalah 9enis klasik ## antigen: Antiodi yang dihasilkan dari

antigen stimulasi tipe ## iasanya antiodi afnitas rendah<

diseut antiodi alami< yang diproduksi tanpa terang&terangan

paparan antigen:

/%AS.A E%% D#@E!E1S#AS#

2ekuatan pendorong untuk dierensiasi sel , men9adi sel plasma

dua sitokin yang diproduksi oleh sel T< monosit< sel dendritik<

dan makroag: (4" Satu sitokin< yang diseut limosit ,

stimulator (,%yS"< erinteraksi dengan TA# (memran&diaktikan

kalsium modulator cyclophilin ligand&interactor" dan

,%yS&reseptor (,%yS!": 2eterliatan ,%yS dengan ligan yang

mempromosikan kelangsungan hidup sel , dan dierensiasi men9adi sel plasma:($"


21/27

Sitokin kedua adalah ligan prolierasi&inducing (A/!#%"<

yang erikatan dengan antigen pematangan sel , (,.A": April

ertindak co&stimulator prolierasi sel , dan mendukung antiodi

eralih dari satu kelas ke yang lain (5amar +&K":

/%AS.A E%% umur pan9ang

Tergantung pada siat antigen< sel plasma yang aik

hidup pendek atau pan9ang tinggal: Sel plasma erumur pendek yang dihasilkan

selama tanggapan T# dan memungkinkan produksi yang cepat dari pelindung

antiodi terhadap /neumococcus< *aemophilus< dan .eningococcus:

Sel plasma ini diter9emahkan dalam limoid sekunder

9aringan seperti yang limpa seluung limoid periarteriolar (/A%S"

dan kelen9ar getah ening pusat germinal: Sel plasma erumur pan9ang adalah

dihasilkan setelah stimulasi oleh antigen TD: Sekitar

- minggu setelah imunisasi dengan antigen TD< sel plasma

di pusat germinal ermigrasi ke sumsum tulang dan men9adi

erumur pan9ang sel plasma: Sel&sel ini terus memproduksi antiodi

selama erulan&ulan atau ertahun&tahun dan memerikan perlindungan

terhadap

seelumnya ditemui antigen: Sekitar +>W dari antiodi

diarahkan pada antigen TD ditemukan dalam serum diproduksi

oleh sel plasma erumur pan9ang di sumsum tulang:

A5E1 IA15 ,%B2 , E%%

D#@E!E1S#AS# men9adi sel plasma

,lokade dierensiasi sel , men9adi sel plasma adalah penting

Tu9uan terapi: /enghamatan dierensiasi sel , dapat

meliatkan penggunaan protein usi atau antiodi monoklonal:

.isalnya< atacicept adalah protein usi larut rekominan

yang erisi agian pengikatan reseptor sel , TA#

yang mengikat kedua ,%yS dan A/!#% dan agian distal dari


22/27

molekul antiodi: The mengikat protein usi dan menetralkan

,%yS larut dan April sitokin seelum mereka dapat ereaksi dengan

ligan stimulasi pada permukaan sel ,: Atacicept telah

erhasil digunakan dalam pengoatan lupus eritematosus sistemik

(S%E" dan rheumatoid arthritis:

Dua antiodi monoklonal langsung mencegah dierensiasi sel ,:

,elimuma adalah antiodi monoklonal manusiawi

diarahkan pada ,%yS larut: Saat ini dalam u9i klinis untuk

pengoatan S%E: Epratu'uma< monoklonal manusiawi lain

antiodi< diarahkan pada D$$ diekspresikan pada permukaan

pada sel ,: 2eterliatan antiodi D$$ mengaktikan protein

tirosin osatase diseut S*/4< regulator negati

,! signaling: Epratu'uma erguna dalam pengoatan non

%imoma *odgkin dan S%E (Tael +&4":

#munodefsiensi

,ruton Agammagloulinema

(8&%inked Agammagloulinemia"

/ada tahun 4N=$< 2olonel Bgden ,ruton< seorang dokter anak Army<

melaporkan immunodefciency pertama yang diketahui: /asien

adalah seorang anak N tahun< yang tidak memiliki tingkat antiodi terukur:

acat kekealan awalnya ernama ,ruton agammagloulinemia:

Studi tamahan menun9ukkan ahwa N>W dari

pasien adalah laki&laki< dan namanya eruah ke 8&linked

agammagloulinemia (8%A"< atau awal&awal agammagloulinemia:

/asien dengan immunodefciency ini memiliki erulang

episode otitis media< pneumonia< dan sinusitis yang diseakan oleh

Streptococcus pneumoniae atau *aemophilus in;uen'ae: Diare

diseakan oleh 5iardia dan ampyloacter 9uga umum #nsiden 8%A 9elasRrekuensi diperkirakan


23/27

4 per $=>:>>> kelahiran hidup dianggap meremehkan:

#munologi cacat telah dipetakan ke ,ruton

gen kinase (,T2" yang penting dalam pematangan sel , dan

9alur sinyal intraselular: Dalam proses pematangan<

sel pro&, adalah yang pertama erkomitmen sel dalam garis keturunan sel ,

yang sensiti terhadap interleukin - (#%&-": 2etika dirangsang dengan

#%&-< pro&, sel ulang mengaransemen ,! rantai erat untuk meningkatkan

antigen&inding repertoar: ,T2 mengontrol penataan ulang yang

dari &rantai: Seuah gen ,T2 disungsional mematasi

&rantai ulang pengaturan< yang mematasi kekhususan antigen

dari ,!: Akiatnya< pasien dengan awal&awal agammagloulinemia

gagal untuk merespon paling antigen:

/engoatan Awal&Bnset

Agammagloulinemia

?ntuk mengemalikan kadar antiodi yang normal< pasien dioati dengan

dikumpulkan immunogloulin dikelola oleh intravena atau

rute sukutan: 2eanyakan persiapan mengandung antiodi

untuk agen akteri dan mengurangi ke9adian pneumonia<

meningitis< dan ineksi usus: ,eerapa intravena

persiapan imunogloulin (!SJJ#5" mengandung kadar tinggi antiodi terhadap

virus respiratory syncytial (!SJ": !SJ

ineksi yang umum pada anak di awah $ tahun< dan

iasanya< !SJ tidak meniru luar saluran pernapasan:

1amun< ineksi !SJ pada anak dengan agammagloulinemia

dapat menyeakan pneumonia yang atal: Seuah terapi yang leih diarahkan

untuk ineksi !SJ adalah palivi'uma< seuah monoklonal manusiawi

antiodi anti&!SJ: *al ini untuk digunakan pada ayi erisiko tinggi erlisensi

dengan penyakit paru&paru kronis dan penyakit 9antung awaan:

/ada pasien dengan ineksi sinus kronis dan pernaasan


24/27

ineksi< terapi antiiotik 9angka pan9ang spektrum luas adalah

ditun9ukkan: Antiiotik oral seperti amoksisilin< amoksisilin 6

klavulanat< dan ceuroxime axetil dapat digunakan: .elalui pemuluh darah

cetriaxone mungkin diperlukan untuk mengoati ineksi paru kronis

atau pneumonia:

@igure +&4

, cell antigen receptor complex: .emrane immunogloulin . (#g."

on the surace o mature , cells is associated with the invariant #g&L

and #g&M molecules< which contain immuno&receptor tyrosine&ased activation

motis (#TA.s" in their cytoplasmic tails that mediate signaling

unctions: 1ote the similarity to the T cell receptor (T!" complex: (@rom

Aas A2< %ichtman A*< /illai S ellular and molecular immunology<

ed K Pupdated editionQ< /hiladelphia< $>4>< Saunders:"

@igure +&$

Signal transduction y the , cell receptor (,!" complex: Antigen&induced cross&

linking o memrane

immunogloulin (#g." on , cells leads to clustering and activation o Src&amily

tyrosine kinases and tyrosine

phosphorylation o the immuno&receptor tyrosine&ased activation motis (#TA.s"

in the cytoplasmic

tails o the #g&L and #g&M molecules: This leads to docking o Syk and suseXuenttyrosine phosphorylation

events as depicted: Several signaling cascades ollow these events< as shown<

leading to the activation

o several transcription actors: These signal transduction pathways are similar to

those descried in

T cells: (@rom Aas A2< %ichtman A*< /illai S ellular and molecular

immunology< ed K Pupdated editionQ<

/hiladelphia< $>4>< Saunders:"


25/27

@igure +&

!ole o complement in , cell activation: , cells express a complex o the

!$ complement receptor< D4N< and D+4: .icroial antigens that

have ound the complement ragment d can simultaneously engage

oth the !$ molecule and the memrane immunogloulin (#g." on the

surace o a , cell: This leads to the initiation o signaling cascades rom

oth the , cell receptor (,!" complex and the !$ complex< ecause o

which the response to d antigen complexes is greatly enhanced compared

with the response to antigen alone: (@rom Aas A2< %ichtman A*<

/illai S ellular and molecular immunology< ed K Pupdated editionQ< /hiladelphia<

$>4>< Saunders:"

@igure +&

, cell antigen presentation to activated helper T cells: /rotein antigens

ound to memrane immunogloulin (#g." are endocytosed and processed<

and peptide ragments are presented in association with class ##

*%A molecules: Activated helper T cells recogni'e the .*&peptide

complexes and then stimulate , cell responses: Activated , cells also

express co&stimulators (e:g:< ,- and D$+ molecules" that enhance

helper T cell responses: (@rom Aas A2< %ichtman A*< /illai S ellular

and molecular immunology< ed K Pupdated editionQ< /hiladelphia< $>4>

@igure +&=

The interactions o helper T cells and , cells in lymphoid tissues: DY helper Tcells recogni'e processed

protein antigens displayed y proessional antigen&presenting cells (A/s" and

are activated to prolierate

and diZerentiate into eZector cells: These eZector T cells egin to migrate

toward lymphoid ollicles:

1aive , lymphocytes< which reside in the ollicles< recogni'e the antigens in this

site and are activated


26/27

to migrate out o the ollicles: The two cell populations come together at the

edges o the ollicles and

interact: (@rom Aas A2< %ichtman A* ,asic immunology unctions and

disorders o the immune system<

@igure +&K

The interaction etween a T cell)derived cytokine called the , lymphocyte

stimulator (,%yS" and a

prolieration&

inducing ligand (A/!#%" and their receptors on , cells: ,%yS interacts with TA#

(memraneactivated

calcium&modulator cyclophilin ligand&interactor" and the ,%yS&receptor

(,%yS!": Engagement

o ,%yS with its ligands promotes , cell survival and diZerentiation into plasma

cells: A/!#% inds to the

, cell maturation antigen (,.A":


27/27

translate ntraseluler signaling dan t sel aktivasi

Documents