TUJUAN: Human papillomavirus (HPV) infeksi adalah faktor risiko utama untuk kanker serviks. Imiquimod adalah obat topikal yang meningkatkan respon kekebalan terhadap HPV-induced genital warts. Penelitian ini dievaluasi serviks aplikasi imiquimod sebagai tambahan untuk pengobatan standar untuk displasia serviks.

STUDI DESAIN: Lima puluh enam pasien diacak untuk standar Excisional / ablatif vs aplikasi pengobatan Imiquimod diikuti oleh standar pengobatan. Titik akhir primer adalah kekambuhan displasia dalam waktu 2 tahun.

HASIL: Tidak ada perbedaan di antara kekambuhan dysplasia 2 kelompok. Pengobatan ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang ringantetapi secara signifikan lebih buruk pada wanita yang menerima Imiquimod untuk, menggigil, kelelahan, demam, sakit kepala, mialgia, dan keputihan.

KESIMPULAN: percobaan ini tidak mendukung hipotesis bahwa Imiquimod, seperti yang digunakan dalam percobaan ini, berdampak pada kambuhnya serviks displasia, namun kecukupan temuan dibatasi oleh ukuran sampel. Itu persidangan tidak mendukung kelayakan dan akseptabilitas dari penggunaan imiquimod pada leher rahim.

Kata kunci: displasia serviks, human papillomavirus, imiquimod, lingkaran electrosurgical eksisi prosedur

Kanker serviks adalah yang kedua yang paling umum kanker pada wanita di seluruh dunia, dengan lebih dari 270.000 kematian setiap tahunnya. 1,2 serviks displasia dan invasive. Kanker serviks disebabkan oleh human papillomavirus (HPV). Hubungan antara infeksi dan pengembangan serviks kanker terkuat dengan jenis HPV 16 dan 18,3 Persistent infeksi dengan berisiko tinggi tipe HPV adalah prediktor terkuat displasia serviks dan cancer.4

Sesuai dengan notasi dari asosiasi ini, Pengujian HPV sudah mulai dimasukkan menjadi kanker serviks screening.5 Selain itu, vaksin HPV dirancang untuk melindungi terhadap onkogenik HPV tipe 16 dan 18,6. Saat ini pengobatan untuk displasia serviks melibatkan penggunaan pembekuan, laser, elektrosurgikal, atau pisau bedah bedah untuk menghapus atau menghancurkan sel-sel yang telah menjadi abnormal atau prakanker sebagai konsekuensinya HPV infection.7 Meskipun pendekatan ini efektif, mereka bisa mengakibatkan komplikasi, termasuk serviks stenosis, perdarahan, dan panggul infection.8 Oleh karena itu, ada peningkatan minat dalam HPV immunotherapies untuk pengobatan-HPV terkait neoplasia.9

Imiquimod adalah respon imun pengubah dengan antivirus dan antitumor aktivitas. Ini menginduksi ekspresi sitokin, seperti interferon, tumor necrosis Faktor, dan interleukin 1, 6, dan 8,10 Imiquimod juga mengaktifkan sel-sel T, sehingga dalam tumor diarahkan respon imun, yang telah dikaitkan dengan clearance HPV.11 Imiquimod telah disetujui pada tahun 1997 untuk pengobatan genital kutil, yang sebagian besar disebabkan oleh HPV tipe 6 dan 11.12 Baru Imiquimod juga telah ditemukan efektif untuk pengobatan intraepitel vulva neoplasia (VIN), yang juga terkait dengan HPV infection.13, 14

Tujuan dari uji klinis ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan imiquimod untuk wanita dengan displasia serviks.

Tujuan utama adalah untuk menentukan apakah topikal pengobatan dengan imiquimod dapat menurunkan kekambuhan serviks displasia. Tujuan kedua adalah untuk menentukan penerimaan pasien dan toksisitas Imiquimod topikal pada serviks. Komunikasi saat ini menyajikan hasil penelitian ini yang berkaitan untuk tujuan ini.

BAHAN DAN METODE

Ini uji klinis didukung oleh National Institutes of Health dan disetujui oleh theMayoFoundation Kelembagaan Ulasan Dewan. Semua peserta yang diterima dan ditandatanganiinformed consent bentuk per peraturan federal (NCT00031759).

Berusia 18 tahun atau lebih wanita, dengan biopsi-terbukti serviks intraepitel neoplasia (CIN) II atau III, atau berulang ataugigih CIN I, secara acak eksperimental atau standar pengobatan. Lain Kriteria kelayakan termasuk sebuah eksklusif ectocervical lesi (ditentukan oleh kolposkopi dan / atau endoserviks yang normal menyikat atau kuret endoserviks) dan kehamilan negatif dan human immunodeficiency uji virus. Selain itu, semua peserta untuk

menggunakan kontrasepsi yang memadai selama 3 bulan setelah pendaftaran. Semua biopsi dan Papanicolaou pap ditinjau oleh satu berkualifikasi patologi, yang buta untuk pengobatan tugas. Pada saat masuk dalam studi ini, pasien dikelompokkan, menggunakan alokasi dinamis, sesuai dengan keparahan displasia, primer vs berulang displasia, dan penggunaan tembakau. Diacak untuk pengobatan standar pasien menerima Excisional atau ablative pengobatan yang direkomendasikan oleh penyedia mereka. Pilihan termasuk electrosurgical lingkaran eksisi Prosedur (LEEP), laser, cryotherapy, atau conization, sebagaimana ditentukan oleh ukuran, lokasi, dan tingkat keparahan lesi dan sesuai dengan praktek pengobatan biasa dari dokter yang hadir.

Acak ke eksperimental Pasien perlakuan yang diterima 5 aplikasi dari pengubah respon imun, Imiquimod. Satu pakai paket, yang berisi 50 mg dari 5% Imiquimod dalam minyak inwater basis krim, digunakan untuk masing-masing pengobatan. Setelah penyisipan dari vagina spekulum, krim diaplikasikan secara langsung ke ectocervix menggunakan kapas-tipped aplikator. Spekulum itu ditarik dan diafragma kontrasepsi ditempatkan sebagai penghalang obat. Itu pasien diperintahkan untuk meninggalkan diafragma di tempat selama setidaknya 6, tapi tidak lebih dari 10, jam. Diafragma adalah kemudian dihapus oleh perawat penelitian, spekulum vagina itu dimasukkan kembali, dan daerah serviks lembut memerah dengan saline. Pengobatan diulang setiap 3-4 hari (sekitar dua kali seminggu) tapi ditangguhkan selama menstruasi. Efek samping yang dinilai setelah masing-masing 5 aplikasi Imiquimod oleh penelitian tunggal perawat. Toksisitas yang dinilai per Nasional Cancer Institute umum Terminologi Kriteria versi 2.0. Dua sampai 4 minggu setelah pengobatan topikal kelima, Terapi ablatif atau Excisional adalah dilakukan seperti dijelaskan untuk standar kelompok perlakuan yang disebutkan di awal teks.

Pasien harus kembali untuk evaluasi ulang 3-4 bulan setelah definitive pengobatan. Selain Papanicolaou smear, swab servikovaginal diperoleh untuk menguji HPV. kolposkopi adalah dilakukan pada kebijaksanaan dokter, dengan daerah muncul abnormal pada serviks dibiopsi per klinis biasa praktek. Setelah evaluasi dijadwalkan pada 3 - untuk 4 bulan interval sampai pasien memiliki 2 berturut-turut yang normal Papanicolaou smear dan kemudian di setidaknya dua kali setahun selama 2 tahun. Titik akhir primer adalah kurs CIN gigih dan berulang dan perkembangan kanker serviks dalam waktu 2 tahun.

Displasia berulang atau persisten didefinisikan sebagai orang peserta yang didiagnosis dengan CIN setelah perawatan yang dipamerkan setidaknya 1 dari HPV yang sama jenis (s) seperti yang telah mereka pada awal penelitian. Jika CIN didiagnosis dengan tipe HPV yang baru, atau tidak ada jenis HPV terdeteksi, hal ini diberi kode sebagai penyakit baru. Dalam sidang sebelumnya yang melibatkan serupa populasi wanita dengan displasia serviks, tingkat berulang atau persisten penyakit setelah pengobatan standar adalah 26-29%, tergantung pada perawatan used.15 Daya didasarkan pada 25% kekambuhan tingkat dalam waktu 2 tahun setelah pengobatan. Sebuah ukuran sampel dari 152 pasien akan memberikan kesempatan 90% untuk mendeteksi penurunan 50% (12% berulang atau persisten penyakit) dalam kegagalan pengobatan. Itu Studi ditutup karena akrual lambat sebelum mencapai jumlah yang direncanakan protokol pelajaran.

HPV deteksi dicapai dengan menggunakan 2 pelengkap metode. yang pertama Metode adalah reaksi berantai polymerase (PCR) amplifikasi dan otomatis deoksiribonukleat acid (DNA) sequencing strategi, yang dikembangkan dalam penelitian Mayo Clinic laboratorium. Strategi ini mengkombinasikan penggunaan primer berbagai untuk mendeteksi HPV tipe multiple dan jenis-spesifik primer untuk menjamin paling sensitif deteksi jenis HPV 16 dan 18.

Metode kedua adalah Roche HPV array linier genotipe system (Roche Molecular Systems, Inc, Alameda, CA). Ini nonkomersial Roche produk adalah blot garis terbalik mengandung 27 berbeda HPV probe. Untuk kedua HPV metode deteksi, DNA diekstraksi dari sampel menggunakan Isoquick dimodifikasi

Prosedur. DNA diekstraksi diamplifikasi dengan PCR. Reaksi menunjukkan agarosa gel band dari ukuran yang sesuai menjadi sasaran pemurnian dan kemudian diserahkan ke laboratorium inti untuk otomatis Sekuensing DNA (PE ABI 377 DNAsequencer, PE Terapan Biosystems, Foster City, CA). Urutan dibandingkan dengan HPV urutan dalam database Bank Gene menggunakan komersial software (Wisconsin Paket versi 9.1; Genetika Komputer Group, Madison, WI). Sebuah tipe HPV adalah ditetapkan jika urutan diperkuat daerah menunjukkan homologi setidaknya 90% untuk tipe HPV dikenal. kontrol negative sampel diselingi dengan benda uji untuk memantau perkembangan kemungkinan masalah kontaminasi selama persiapan, amplifikasi, atau deteksi.

Sampel dengan hasil negatif atau samar-samar menggunakan set primer standar adalah diuji ulang menggunakan primers15 yang berbeda, 16 dan / atau menggunakan teknik PCR bersarang.

HASIL

Antara September 1999 dan Januari 2003, 56 perempuan yang terdaftar dan acak pengobatan eksperimental (n=28) atau standar pengobatan (n? 28). Satu Wanita terlihat untuk satu kunjungan di yang waktu dia setuju untuk berpartisipasi dalam studi tetapi tidak kembali untuk studi pengobatan. Pasien lain menerima gelar pertama pengobatan dengan imiquimod namun mengundurkan diri setelah mengalami menggigil dan sakit kepala. Kedua pasien tetap berada di Analisis menurut mereka ditugaskan kelompok perlakuan. Aliran pasien digambarkan dalam diagram permaisuri (Gambar).

Karakteristik pasien yang tercantum dalam Tabel 1. Mereka juga seimbang antara kelompok kecuali untuk penggunaan tembakau, yang lebih tinggi pada kelompok eksperimental. Itu mean dan median follow-up kali adalah 3,1 tahun (SD 1,36 tahun) dan 3,3 tahun, masing. Tidak ada perbedaan dalam tindak lanjut waktu dengan lengan studi (P .67?). Tidak ada komplikasi signifikan terkait dengan eksisi atau ablatif perawatan. signifikan secara statistic perbedaan dalam efek samping, berpotensi terkait dengan imiquimod, terlihat antara kelompok-kelompok untuk sakit kepala, mialgia, kelelahan, demam, kekakuan, dan keputihan. Kelas dan frekuensi toksisitas untuk setiap kelompok yang ditampilkan dalam Tabel 2. Satu pasien mengalami dekat acara syncopal saat menerima Imiquimod, yang hidrasi intravena diperlukan di ruang gawat darurat. ini terjadi ketika pasien mulai pengobatan dengan obat antidepresan; shehadsimilar hipotensi masalah di masa lalu terkait dengan penggunaan antidepresan. Dia menyelesaikan sisa aplikasi Imiquimod tanpa lebih lanjut episode hipotensi.

Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan dalam kekambuhan antara eksperimental dan standar terapi kelompok. Ada 13 wanita dengan diagnosis kedua dysplasia dalam waktu 2 tahun dari awal penelitian, 7 di kelompok studi dan 6 di control kelompok. Delapan wanita memiliki kekambuhan yang menyertakan minimal 1 pencocokan jenis HPV tipe HPV (s) hadir pada awal penelitian, 4 pada kelompok imiquimod dan 4 di kelompok kontrol (Tabel 3). rata-rata waktu untuk kekambuhan pada kelompok studi adalah 10 bulan vs 6 bulan di control kelompok. Lima perempuan memiliki HPV baru jenis HPV atau tidak ditemukan pada saat kedua diagnosis displasia, 3 dikelompok belajar dan 2 pada kelompok control (Tabel 4). Pasien-pasien ini dianggap sebagai memiliki displasia baru dan tidak termasuk dalam diskusi berikutnya berulang displasia. Tidak ada pasien didiagnosis dengan kanker invasif selama studi pengobatan atau masa tindak lanjut.

Diagnosis displasia berulang terjadi pada subyek yang ringan (3 dari 8, 38%), sedang (2 dari 8, 25%), dan parah displasia (3 dari 8, 38%) displasia pada mempelajari pintu masuk. Lebih pasien yang masuk sidang dengan diagnosis berulang displasia memiliki kekambuhan selama tindak lanjut (6 dari 8, 75%), dibandingkan dengan mereka dengan diagnosis pertama kali (2 dari 8, 25%) (Tabel 3). Semua kecuali 1 pasien positif HPV pada awal penelitian (Tabel 1). HPV tipe yang diperoleh dan hilang selama tindak lanjut (Tabel 5). Meskipun mayoritas pasien dinyatakan positif HPV pada pemeriksaan terakhir mereka (31 dari 49, 63%), persen besar kehilangan setidaknya 1 dari aslinya HPV tipe. Bahkan, hanya 3 pasien di lengan eksperimental dan 3 pasien di lengan pengobatan standar mempertahankan semua originalHPVtypes akhirnya mereka tindak lanjut pemeriksaan.

Komentar

Penelitian ini gagal untuk menyediakan data untuk mendukung penggunaan imiquimod sebagai adjunctive pengobatan untuk displasia serviks. Itu kekambuhan keseluruhan tingkat 14% dan kedua diagnosis tingkat displasia dari 23% konsisten dengan penyelidikan sebelumnya. 15 Dari catatan, dalam sidang ini, berulang Penyakit didefinisikan secara khusus sebagai dysplasia dengan tipe HPV yang sama seperti aslinya diagnosis, sedangkan dalam uji klinis yang paling, semua displasia selanjutnya didefinisikan sebagai kekambuhan tanpa kesadaran HPV perubahan.

Penelitian ini, bagaimanapun, memberikan mendukung data untuk keselamatan dan tolerabilitas aplikasi imiquimod topical ke leher rahim. Imiquimod digunakan sebagai pengobatan untuk kondisi kulit banyak dan, keseluruhan, dapat ditoleransi dengan baik. Dalam uji coba Imiquimod untuk kutil genital eksternal, 34% pasien

yang menggunakan Imiquimod topikal memiliki ringan sampai sedang reaksi situs lokal, termasuk pruritus, pembakaran, eritema, ekskoriasi, erosi, dan edema.17 topikalpenerapan Imiquimod untuk eksternal kutil kelamin juga menghasilkan samping sistemik efek dalam waktu kurang dari 10% dari pasien. Ini termasuk kelelahan, sakit kepala, mual, dan myalgias.17 efek samping serupa terlihat dengan aplikasi untuk VIN, di mana paling umum pasien yang dilaporkan efek samping adalah nyeri vulva dan pruritus. Sistemik efek samping yang jarang terjadi tetapi termasuk seperti flu symptoms.13

Dalam sebuah percobaan klinis acak dari Imiquimod untuk pengobatan VIN, pasien pada kelompok imiquimod mengalami lebih sakit kepala, kelelahan, otot nyeri, dan gejala seperti flu; meskipun efek ini tidak signifikan berbeda dengan kelompok kontrol, keseluruhan kelompok imiquimod memiliki lebih Sisi effects.14 Dalam studi saat ini, ada juga efek samping yang lebih berpengalaman pada kelompok imiquimod. Namun, meskipun lebih efek samping dengan imiquimod, hanya 1 pasien tidak menyelesaikan direncanakan pengobatan karena toksisitas, yang mendukung nya tolerabilitas. Karena efek samping flu-seperti di alam, mereka menyediakan menguatkan bukti modifikasi kekebalan tubuh. di

Selain itu, perawatan yang tersedia untuk mengimbangi toksisitas yang berpengalaman dengan imiquimod. Sebuah percobaan baru-baru menyelidiki penggunaan antiinflamasi nonsteroid drugs (NSAIDs) untuk mengobati samping yang umum efek terapi imiquimod. percobaan ini menemukan bahwa penggunaan NSAID tidak mengganggu dengan sifat imunomodulator Imiquimod dan aman dapat digunakan untuk mengelola sisi effects.18

Tujuan lain dari penelitian ini untuk mengamati efek imiquimod pada frekuensi pembersihan HPV DNA. Persistent infeksi dengan risiko tinggi HPV tipe adalah prediktor terkuat serviks displasia dan cancer.4 Imiquimod merupakan pengubah respon imun yang mempengaruhi sistem kekebalan tubuh dalam banyak cara. Imiquimod merangsang toll-like receptors pada permukaan dendritik belum matang sel yang mengarah ke aktivasi Faktor-? nuklir B, sehingga produksi sitokin, seperti interferon-, Tumor? Necrosis factor-?, Interleukin (IL) -2, IL-6, IL-8, IL-12, dan kemokin.

Selain itu, imiquimod menyebabkan aktivasi antigen-presenting sel dan mengarah aktivasi dari tipe 1 T-sel imun response.11, 12,14,19 Dengan mengaktifkan respon imun lokal, imiquimod membantu dalam pembersihan HPV infection.20 A acak baru-baru ini uji klinis, yang ditemukan Imiquimod untuk efektif dalam pengobatan VIN, ditemukan bahwa izin HPV virus adalah sangat terkait dengan regresi histologist dari disease.14 Selain itu, clearance infeksi HPV mengakibatkan normalisasi jumlah sel kekebalan pada situs dari lesion.11

Dalam studi saat ini, ada yang lebih tinggi kehilangan HPV tipe asli di Imiquimod tersebut kelompok dan lebih sedikit pasien dalam imiquimod kelompok adalah virus positif pada tindak lanjut. Ini mendukung aktivitas dikenal Imiquimod untuk membantu clearance HPV. Selain itu, waktu untuk kekambuhan lebih panjang pada Imiquimod tersebut kelompok. Namun, setiap perbedaan diidentifikasi antara kelompok-kelompok kecil, dan karena jumlah kecil, statistic perbandingan tidak dilakukan. The HPV sekuensial analisis yang dilakukan dalam uji coba ini terbukti berharga dalam analisis displasia yang terjadi setelah pasien menyelesaikan pengobatan. Selama Tentu saja pasien tindak lanjut, pola infeksi HPV menunjukkan tingkat tinggi variabilitas. Akuisisi dan pemberantasan HPV tipe membuat pemahaman yang benar dari perjalanan infeksi hamper mustahil tanpa mengetik HPV. Hanya 62% dari episode jelas berulang displasia, pada kenyataannya, mewakili sama infeksi yang hadir pada studi entri. Dengan demikian, 38% dari diagnosis berikutnya displasia sebenarnya penyakit baru, yang akan telah salah mengartikan tanpa tipe tertentu tes HPV.

Temuan ini sangat menarik karena HPV mengetik secara lebih dieksplorasi sebagai klinis alat. Pengujian untuk jenis risiko tinggi HPV sebagai bagian dari skrining untuk kanker serviks adalah diterima oleh Food and Drug Administration pada tahun 2003. Saat ini Amerika Cancer Society dan American College of Gynecology merekomendasikan bahwa HPV pengujian ditambahkan ke sitologi untuk lebih tua dari 30 tahun wanita. Itu

disetujui skrining HPV digunakan secara klinis adalah tes dikumpulkan, yang mengidentifikasi 13 highrisk jenis HPV.21 Adalah penting untuk menekankan bahwa, dengan berisiko tinggi dikumpulkan HPV hasil tes yang diperoleh melalui laboratorium klinis, dokter tidak memiliki cara untuk menentukan apakah suatu Pasien memiliki

kegigihan dari jenis berisiko tinggi atau jenis atau serangkaian infeksi baru bahwa tubuhnya adalah berurusan dengan efektif.

Dengan demikian, meskipun pooledHPVtest mungkin tes yang paling tepat untuk tujuan skrining, penelitian ini menunjukkan potensi manfaat yang spesifik jenis Pengujian HPV dalam uji klinis yang berkaitan dengan serviks displasia. Demonstrasi baru Penyakit displasia vs berulang telah berbeda implikasi untuk konseling pasien dan, pada kali, untuk keputusan manajemen. Evaluasi dari tipe tertentu ketekunan, berisiko tinggi virus juga membantu untuk mengidentifikasi kohort pasien pada risiko tertinggi untuk displasia berulang dan kanker.

Keterbatasan utama penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil. Akrual Tujuan adalah 152 pasien, namun, hanya 56 yang terdaftar. Dua kali sehari klinik kunjungan untuk 5 aplikasi Imiquimod ke serviks membuatnya sulit untuk memperoleh peserta dan berbicara dengan kesulitan mengintegrasikan pengobatan jenis ini ke masyarakat praktek. Meskipun demikian, ukuran kecil sampel membatasi sensitivitas untuk mengenali perbedaan di displasia berulang antara kelompok.

Selain itu, studi ini tidak menyelidiki dosis yang paling efektif atau aplikasi Teknik. Regimen dosis dari 50 mg dari 5% imiquimod diterapkan pada serviks pada 5 kesempatan terpisah (2 kali) mingguan dimanfaatkan karena pasar ketersediaan dan keprihatinan untuk keselamatan. Itu teknik penerapan Imiquimod ke leher rahim dengan mencuci dilakukan untuk memaksimalkan efektivitas potensial dan untuk meminimalkan efek samping, meniru diresepkan digunakan untuk genital warts. Dosis dan administrasi topical imiquimod bervariasi berdasarkan indikasi. Untuk kutil dubur kelamin eksternal, Jadwal pengobatan adalah 3 kali seminggu untuk 6-10 jam sampai izin atau untuk maximum of 16 weeks.17 Regimen yang digunakan dalam percobaan baru-baru ini Imiquimod untuk pengobatan dari VIN adalah 250 mg Imiquimod 5% dua kali seminggu selama 16 weeks.14

Oleh karena itu, mungkin bahwa lebih tinggi dan jadwal dosis lebih sering akan telah terjaring hasil yang berbeda. Meskipun kegiatan utama imiquimod bersifat lokal, jumlah kecil diserap secara sistemik. Obat ini disimpan dalam kulit untuk berkepanjangan periode dengan halflife eliminasi dari sekitar 1 day.17 Masih belum jelas apakah ada perbedaan sistemik penyerapan dengan aplikasi serviks.

Meskipun studi ini tidak mendukung efektivitas Imiquimod serviks, 50 mg, lebih dari 5 aplikasi sebagai tambahan pengobatan untuk displasia, tolerabilitas pengobatan memungkinkan untuk eksplorasi di masa depan dari rejimen dosis lain dan Pengobatan jangka waktu. Data yang terus muncul sekitar kekebalan imiquimod ini modulasi sifat dan manfaat dalam HPV lainnya terkait kondisi mudah-mudahan akan memandu penelitian lebih lanjut dalam daerah.

Table 1

Characteristic Imiquimod (n _ 28)

Control (n _ 28)

P value

Age, y .9280Mean (SD) 30 (8.92) 29 (9.17)Nationality .3130Hispanic 0 (0%) 1 (4%)Non-Hispanic white 28 (100%) 27 (96%)Disease at study entry .7891Primary 13 (46%) 14 (50%)Recurrent or persistent 15 (54%) 14 (50%)Severity of dysplasia .6797I 11 (39%) 10 (36%)II 10 (36%) 13 (46%)III 7 (25%) 5 (18%)Tobacco use .26461 _ yes 12 (43%) 8 (29%)2 _ no 16 (57%) 20 (71%)Ablative therapy .3636Cryotherapy 1 (4%) 1 (4%)LEEP 6 (23%) 2 (8%)Laser/LEEP 19 (73%) 21 (88%)Missing data 2 4HPV status at study entry N/ASingle HPV16 5 718 0 1Other 13 6Mixed type with 16 5 7Mixed type with 18 1 2Other mixed 4 4HPV negative 0 1

Table 2

Side effect/grade Imiquimod (n _ 28) Control (n _ 28) P valueMyalgia _ .00011 12 (42.9%) 02 3 (10.7%)Rigors _ .00011 13 (46.4%) 0Fatigue .00011 10 (35.7%) 02 3 (10.7%)Vaginal discharge .00121 9 (32.1%) 0Headache .00541 4 (14.3%) 02 3 (10.7%)Fever .0211 5 (17.9%) 0Abdominal pain .081 3 (10.7%) 0Anorexia .161 2 (7.1%) 0Nausea .161 1 (3.6%) 03 1 (3.6%)Dizziness .161 2 (7.1%) 0Inflammation .161 1 (3.6%) 02 1 (3.6%)Insomnia .331 1 (3.6%) 0Stomatitis .332 1 (3.6%) 0Dehydration .332 1 (3.6%) 0Hot flashes .331 1 (3.6%) 0Photosensitivity .331 1 (3.6%) 0Sinus tachycardia .331 1 (3.6%) 0Syncope .333 1 (3.6%) 0Arachnoiditis .331 1 (3.6%) 0Vaginal bleeding .332 1 (3.6%) 0Mouth dryness .331 1 (3.6%) 0Dermatology .331 1 (3.6%) 0Sexual function .331 2 (7.1%) 1 (3.6%)

2 1 (3.6%)

Summary of recurrent dysplasia diagnosesVariable Imiquimod Control TotalRecurrence of dysplasia 4 4 8Average time to recurrence, mo 10 6Characteristics at study entrySeverity of dysplasiaCIN 1 1 2 3CIN 2 1 1 2CIN 3 2 1 3Recurrent /persistent dysplasia 3 3 6First diagnosis of dysplasia 1 1 2Tobacco use 1 1 2HPV status at recurrenceLost 1 HPV type 2 2 4All original types persist 2 2 4

Variable HPV initial HPV at recurrence

HPV at second diagnosis

ImiquimodRecurrent dysplasia 18, 52, 54 18, 52

16, 31 1674 7416 16

New dysplasia 16 Negative16 Negative51, 54 61

ControlRecurrent dysplasia 16 16

16 1631, 51 3115, 51, 84, 54 84

New dysplasia 39, 18 6639, 42, 84 Negative

Variable Imiquimod ControlStudy entryVirus positive 28/28 27/28Last follow-upa

Virus positive 15/26 (58%) 16/23 (70%)Lost all original HPV types 19/26 (73%) 16/23 (70%)Lost at least 1 original HPV type 23/26 (88%) 18/23 (78%)Gained new HPV type 8/26 (31%) 9/23 (39%)All original type(s) persist 3/26 (12%) 3/23 (13%)Missing HPV follow -up data 2 5