Ursolat ACID

Asam ursolat (UA) adalah triterpen pentasiklik senyawa luasditemukan dalam makanan, tanaman obat, kulit apel dan mampu menunjukkanberbagai fungsi farmakologis, termasuk antioksidan,anti-tumor, dan kegiatan anti-inflamasi [186], dan juga merupakan salah satuagen kemopreventif paling menjanjikan. Asam ursolat dapatmenghambat aktivitas polimerase DNA dan topoisomerase DNAdan menurunkan laju proliferasi sel [187]. Asam ursolatdilemahkan oksidatif stres-dimediasi karsinoma hepatoselulerinduksi oleh diethylnitrosamine pada tikus Wistar jantan [188]. Jugadecresed produksi penanda pro-inflamasi termasukTikus COX-2, iNOS, TNF-α, IL-1β, IL-2, dan IL-6 di LPS-diperlakukanotak [186]. Pengobatan dengan UA ditekan TPA-dimediasiinduksi COX-2 protein dan sintesis PGE2 pada manusiasel epitel susu. Hal ini juga menghambat aktivasi TPA-dimediasiprotein kinase C, sinyal ekstraseluler diatur kinase 1/2(ERK1 / 2), c-Juni NH2-terminal kinase 1/2 (JNK1 / 2), dan p38mitogen-diaktifkan protein kinase (MAPK) [189]. Asam ursolatmempotensiasi efek anti-tumor melalui penekanan NF-kB danJalur STAT3 pada kanker prostat [190]. Harmand dkk. dilaporkanpotensi apoptosis asam ursolat di HaCat berasal keratinositgaris sel. Pengobatan dengan UA penurunan viabilitas sel HaCatdengan cara concentration- dan tergantung waktu. Selain itu, selanalisis siklus mengungkapkan bahwa UA diperlakukan sel HaCat diblokirterutama di fase G1 [191]. Hal ini juga telah ditemukan untuk menghambatproliferasi sel MCF-7 diikuti dengan penurunan yang signifikandi CyclinD1 ekspresi / Cdk4, yang dapat diatur oleh FoxM1[192].Asam ursolat mempotensiasi TRAIL-induced apoptosis melaluiaktivasi ROS dan JNK-dimediasi up-regulasi kematianreseptor dan down-regulasi umpan reseptor 2 (DcR2) dan selprotein kelangsungan hidup [193]. Telah terbukti menginduksi apoptosis disangat metastatik garis sel melanoma, B16F-10 oleh sel mengaktifkanp53 dan caspase-3 ekspresi gen dan menghambat NF-kBaktivasi dimediasi bcl-2 [194]. Asam ursolat menghambatinvasi dan metastasis dari kanker seperti ovariumkarsinoma [195], prostat [196, 197], dan payudara [198], mungkinmelalui menghambat aktivitas gelatinase dan ekspresiMMP-2 dan MMP-9 [180, 197], menekan ekspresi CXCR4[196], dan modulasi kinase c-Juni N-terminal, Akt dan

Target mamalia dari rapamycin signaling [198]. Ini mempotensiasiaktivitas antiangiogenic dengan mengatur VEGF, TIMP-1, MMP-2 danMMP-9 [199]. Shanmugam et al. meneliti efek ursolatacid (UA) dari NF-kB dan STAT3 jalur sinyal di keduaandrogen-independent (DU145) dan tergantung androgen (LNCaP)prostat baris sel kanker. Mereka menemukan bahwa UA menghambat konstitutifdan TNF-α-diinduksi aktivasi NF-kB dalam DU145 dan LNCaPsel dengan cara yang tergantung dosis. Penindasan ini dimediasimelalui penghambatan konstitutif dan TNF-α-diinduksi IκBkinase (IKK) aktivasi, fosforilasi IκBα dan p65, NF danKegiatan reporter kB-dependent. Selain itu, UA ditekan baikkonstitutif dan diinduksi aktivasi STAT3 bersamaan dengankinase hulu (Src dan JAK2) [190]. Asam ursolat dapat mengaturlangkah kunci angiogenesis in vitro, termasuk sel endotelproliferasi, migrasi, dan diferensiasi [200]. Raphael danKuttan, meneliti efek UA pada sel-dimediasi kekebalanrespon dalam metastasis tumor-bearing C57BL / 6 tikus. Mereka menemukanbahwa pemberian intraperitoneal UA (50 mumoles / Kg tubuh)peningkatan aktivitas sel pembunuh alami (NK-aktivitas) dan meningkatkanantibodi sel tergantung dimediasi sitotoksisitas (ADCC) dihewan yang menderita tumor metastasis [201].LycopeneLycopene adalah antioksidan paling ampuh pigmen karotenoid,ditemukan pada tomat, buah-buahan, dan sayur-sayuran seperti wortel merah, jambu biji,semangka, dan pepaya. Tingginya konsumsi tomat danproduk tomat mengandung lycopene telah terbukti menurunkanrisiko kanker [202]. Potensi kemopreventif likopendapat memberikan kontribusi untuk aktivitas antioksidan yang kuat [203].Studi epidemiologis menunjukkan bahwa asupan makanan lycopeneberbanding terbalik berkorelasi dengan risiko kanker termasukprostat [204], paru-paru [205], usus [206], leukemia [207] danhati [208]. Lycopene mencegah karsinogenesis dengan menggangguberbagai jalur sinyal sel. Ini mengatur siklus selperkembangan terutama dalam G0 / G1 fase melalui down-regulasi selprotein regulator siklus, termasuk cyclin D1, cyclin E, dan cyclindependentkinase (CDK) 2 dan 4 di payudara dan kanker prostat selbaris [209-211]. Fase II uji klinis likopen acaksuplemen sebelum prostatektomi radikal menunjukkan lycopene yangsuplementasi dapat menurunkan pertumbuhan kanker prostat[212]. Dalam kombinasi percobaan lain fase II likopen dengan kedelaiisoflavon lebih kuat stabil serum prostate-specific antigen(PSA) tingkat dari lycopene sendiri pada pria dengan kanker prostat [213].

Telah dilaporkan bahwa lycopene mampu memodulasi MAPKsinyal pada payudara sel kanker [214] dan juga mampu mengaturNF-kB aktivasi dengan menghambat ROS produksi [215]. Lycopeneefektif menghambat ekspresi HMG-CoA dan selpertumbuhan dan tidak aktif aktivasi Ras di prostat PC-3, ususHCT-116, HT-29 dan paru BEN sel kanker [215]. Scolastici dkk.mempelajari potensi antimutagenik lycopene dan menunjukkan nyaefek penghambatan pada kerusakan DNA yang disebabkan baik secara langsung olehhidrogen peroksida (H2O2) atau tidak langsung oleh n-nitrosodiethylamine(DEN) dalam sel HepG2 [216]. Target yang paling penting dari lycopenetelah ditemukan untuk menjadi IGF-1 signaling reseptor. Signaling inimengatur hilir Ras / MAPK dan PI3K / Akt signalingjalur, menyebabkan blokade progresi siklus sel danakhirnya apoptosis [217].Alkohol perillyl (POH)The monoterpene alkohol perillyl merupakan produk alami dariceri, lavender, dan tanaman lainnya [218]. Alkohol perillyl (POH)memiliki aktivitas kemopreventif terhadap kanker hati tikus [219] danmenghambat proliferasi sel karsinoma kolon manusia berbudaya[220]. Ini menunjukkan aktivitas kemoterapi terhadap kimiadiinduksi tikus tumor mammae dengan sedikit toksisitas untuk tuan rumah[221-223]. Alkohol perillyl telah terbukti menginduksi regresi81% dari karsinoma mammae kecil dan sampai 75% dari canggih

karsinoma mammae diprakarsai oleh 7,12-dimetilbenz (a) antrasena(DMBA) di tikus Wistar. Diet POH adalah lebih kuat darimonoterpene limonene di menginduksi regresi tumor [221]. Theaktivitas kemopreventif dari POH selama fase promosikarsinogenesis hati dikaitkan dengan peningkatan yang ditandai dalam tumorkematian sel oleh apoptosis, atau sel mati terprogram [219]. Chaudharyet al., meneliti efek kemopreventif dari alkohol perillyl diDMBA diprakarsai dan 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetat (TPA) -dipromosikan tumorigenesis kulit dan kemungkinan mekanisme kerjanyapada tikus albino Swiss [224]. Pretreatment dari POH termodulasi yangkegiatan katalase, glutation reduktase, glutation peroksidase,glutathione S-transferase-dan mengurangi isi glutathione di TPAedema kulit -diinduksi. Alkohol perillyl juga menekanRas / Raf / ERK jalur dan menginduksi apoptosis [224].Alkohol perillyl telah terbukti menghambat pertumbuhan danproliferasi berbagai kanker [225-227]. Ini siklus sel yang diinduksimenangkap dan apoptosis oleh upregulating ekspresi bax, tawaran, danp21waf1, dan juga oleh downregulating cyclinD dan ekspresi Cdk2

[226]. Dalam pengobatan kombinasi, POH dan metil jasmonatsel diblokir pada fase G0 / G1 dari siklus sel dan menginduksidipaksa apoptosis dengan penambahan cisplatin pada sel kanker payudara.Selanjutnya, POH dan metil jasmonat pengobatan tumor diaktifkannecrosis factor receptor 1 dan ini semakin meningkat denganSelain dari cisplatin [228]. Yeruva dkk. meneliti efekPOH dan metabolit asam perillic nya (PA) pada proliferasikanker paru-paru non sel kecil (NSCLC, A549, dan H520) sel danmenemukan bahwa baik POH dan PA menimbulkan sitotoksisitas tergantung dosis,dan diinduksi siklus sel dan apoptosis penangkapan dengan meningkatnyaekspresi bax, p21 dan caspase-3 aktivitas di kedua baris sel.Perillyl alkohol dan PA dalam pengobatan kombinasi jugapeka sel untuk cisplatin dan radiasi dalam dosis-tergantungcara [229].

SASARAN MOLEKUL UNTUK kemopreventif ALAMAGENPeraturan Reaktif Oksigen Spesies (ROS)Stres oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan antara produksiradikal bebas dan metabolit reaktif, yang disebut-oksidan, daneliminasi mereka dengan mekanisme pelindung, disebut sebagai antioksidansistem [230]. Generasi ROS dan sesuairespon terhadap stres oksidatif merupakan faktor kunci dalam patogenesisbeberapa penyakit manusia termasuk kanker [231]. Ada beberapaStudi menunjukkan hubungan antara ROS dan tumorprogressin [232-234]. Studi epidemiologi dan laboratoriumbersama-sama menunjukkan bahwa konsumsi tinggi buah-buahan yang kaya antioksidandan sayuran dapat mengurangi risiko kanker [235-237]. Themitokondria, oksidase membran sel, seperti NADPHoksidase, nitrat oksida sintase dan myeloperoxidase yang utamasumber ROS. Produk sampingan yang terkait dengan metabolismeasam arakidonat oleh siklooksigenase, lipoxygenase, dan sitokromP450 monooksigenase juga mengakibatkan produksi ROS [238].ROS diproduksi dalam tubuh termasuk superoksida (O2-), Hidroksil(OH-), hydroperoxyl (HOO-), peroksil (ROO-), dan alkoxyl (RO-)radikal, dan spesies nitrogen reaktif (RNS) termasuk nitratoksida (NO-) dan anion peroxynitrite (ONOO-) [231]. Banyakpromotor tumor menghasilkan ROS, dan keterlibatan ROS -terutama hidrogen peroksida (H2O2) - dalam promosi tumor adalah

didukung oleh kedua in vivo dan in vitro [232, 239]. ROS yangjuga dikenal memainkan peran penting dalam tahap promosikarsinogenesis. Vitamin dan fitokimia fenolik antaraantioksidan yang paling umum dalam buah-buahan dan sayuran danonsidered untuk mencegah ROS-dimediasi karsinogenisitas [231].Kurkumin memiliki aktivitas antioksidan terhadap radikal bebas dan jugameningkatkan aktivitas enzim antioksidan [240]. Inkubasi dengancurcumin mengakibatkan resistensi seluler ditingkatkan ke oksidatifkerusakan [241]. Penyelidikan sebelumnya telah menunjukkan bahwa curcumin

mencegah peroksidasi lipid dan DNA kerusakan [242].Curcumin telah terbukti menginduksi enzim fase II detoksifikasi(glutation peroksidase, glutation reduktase, glukosa-6-fosfatdehidrogenase dan katalase) dan meningkatkan tubuh alamisistem antioksidan, yang mengarah ke detoksifikasi mutagen dankarsinogen [243]. Efek antioksidan dari kurkumin adalah 10 kali lipatlebih kuat dari asam askorbat atau resveratrol [244]. Curcumin memilikitelah ditemukan untuk meningkatkan hati GSH, SOD, GPx, GR, GST, danKegiatan CAT di parasetamol-diperlakukan tikus [245]. Hal ini juga turunmengatur pembentukan oksida nitrat, elemen kunci dalam peradangan danmungkin dalam proses karsinogenesis [246, 247]. Curcuminpeningkatan aktivitas heme oxygenase di sel endotel vaskularbaik dalam kondisi normoxic dan hipoksia. Fungsi inipenting dalam kurkumin-dimediasi sitoproteksi terhadap oksidatifstres [241].Resveratrol adalah nutraceutical dengan antioksidan terkenalKegiatan [248]. Pintea dkk. mempelajari efek perlindungan dariresveratrol terhadap hidrogen peroksida diinduksi stres oksidatif disel RPE manusia berbudaya. Mereka menemukan bahwa ia tidak memiliki sitotoksikefek pada konsentrasi 25-100 pM dalam media kultur, tetapimenunjukkan efek perlindungan terhadap hidrogen peroksida yang diinduksicytoxicity. Pretreatment dengan resveratrol diinduksi signifikan,tergantung dosis peningkatan superoksida dismutase, glutationperoksidase, katalase dan kegiatan. Selain itu, juga meningkatkantingkat glutation tereduksi bawah kedua basal dan stres oksidatifkondisi [249]. Spanier et al. telah melaporkan bahwa efek protektifresveratrol terhadap cedera oksidatif yang disebabkan olehpeningkatan regulasi sistem antioksidan endogen seluler daripadaaktivitas scavenging langsung ROS [250].EGCG, yang diisolasi dari teh hijau, menampilkan beberapa biologis dansifat farmakologi, tindakan antioksidan, zat besi-chelatingkemampuan, pelemahan peroksidasi lipid karena berbagai bentuk

radikal, dan diduga bertindak sebagai antioksidan di biologisistem [251]. Ini juga telah ditemukan untuk melindungi dan menyelamatkan PC12sel terhadap amiloid β-diinduksi neurotoksisitas dalam dosis tergantungcara [252, 253]. Dalam studi lain, suplementasi oralEGCG secara signifikan menurunkan kadar lipid dan peroksidasikonten karbonil protein pada tikus tua, mungkin dengan meningkatkanStatus redoks GSH dan kedua antioksidan enzimatik dan non-enzimatikStatus [254]. Penelitian laboratorium menunjukkan bahwa EGCG memiliki biphasictindakan dan juga bertindak sebagai prooksidan tergantung pada konsentrasidan lingkungan selular [255]. Namun, pada konsentrasi rendah,EGCG telah ditemukan untuk melindungi sel terhadap merugikanefek stres oksidatif [253].Apigenin berperan dalam kemoprevensi kanker dan kankerkemoterapi. Telah ditemukan untuk menghambat peroksidasi lipid danmelindungi sistem antioksidan dalam N-nitrosodiethylamine Diperintahhewan [256]. Apigenin telah ditemukan untuk mengikat radikal bebasdan merangsang enzim fase II detoksifikasi dalam budaya dan tumorModel [59]. Hal ini juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan tingkatglutathione intraseluler dan meningkatkan pertahanan endogenterhadap stres oksidatif [60]. Asam ursolat sangat menghambatstres oksidatif etanol-diinduksi di hati dan jantung dengan mengurangiproduk peroksidasi lipid (asam thiobarbituric zat reaktif(TBARS), hidroperoksida lipid, dan diena terkonjugasi) olehmeningkatkan aktivitas enzim antioksidan (superoksidadismutase (SOD), katalase, glutation peroksidase, dan glutationS-transferase) [257, 258].Beberapa studi telah menunjukkan bahwa lycopene adalah efektifscavenger radikal antioksidan dan bebas [259]. Lycopene memilikiTingginya jumlah ikatan ganda terkonjugasi, pameran singlet lebih tinggikemampuan pendinginan oksigen dibandingkan dengan beta-karoten atau α-tokoferol[260]. Telah terbukti untuk menonaktifkan hidrogen peroksida dannitrogen dioksida [261, 262]. Asupan makanan lycopene secara signifikanmengurangi lemak dan oksidasi protein dan menunjukkan pelindungefek terhadap azoxymethane (AOM) -diinduksi preneoplastic kolonlesi [263]. Penelitian laboratorium telah menunjukkan bahwa lycopene mampu

untuk melindungi limfosit terhadap NO2· Kerusakan membran -diinduksidan kematian sel dua kali lebih efisien sebagai β-karoten [261, 264].PERATURAN NUKLIR FACTOR (NF) -κBAKTIVASIFaktor nuklir (NF) -κB, salah satu yang paling diselidiki

faktor transkripsi, telah ditemukan untuk mengendalikan beberapa selulerproses pada kanker termasuk peradangan, transformasi,proliferasi, angiogenesis, invasi, metastasis, chemoresistance,dan radioresistance [265]. Vertebrata Rel / NF-kB transkripsifaktor termasuk Rela, RelB, c-Rel, p50 / p105 dan p52 / p100 [266].Mereka ada sebagai homo atau heterodimer, yang mengikat dengan target DNAsitus (situs kB) untuk mempengaruhi ekspresi gen. Yang paling umumdimer adalah heterodimer p50-RELA, khusus disebut NF-kB. Dikebanyakan sel normal, mereka ditahan dalam sitoplasma sebagai tidak aktifkompleks melalui mengikat langsung IκB inhibitor. Berbagaisinyal, termasuk banyak sitokin, dapat menyebabkan degradasi IκBprotein dan mengakibatkan translokasi aktif Rel / NF-kBkompleks menjadi inti [267-269]. Aktivasi terus menerusFaktor NF-kB juga muncul sebagai ciri dari berbagai jenistumor padat, termasuk payudara [270], ovarium [271], usus [272],pankreas [273], tiroid [274], kandung kemih [275], dan prostat,karsinoma [276], serta di melanoma [277]. Helbig dkk. memilikimenunjukkan bahwa NF-kB mengatur motilitas kanker payudarasel dengan langsung upregulating ekspresi kemokin yangreseptor CXCR4 [278]. Regulasi respon apoptosis olehNF-kB mendukung peran dalam onkogenesis dan juga dalam perlawanansel tumor untuk kemoterapi [269]. Faktor transkripsi iniKontrol ekspresi produk gen yang terkait dengan invasi,angiogenesis, dan metastasis kanker [279].NF-kB merangsang VEGF, enzim proteolitik seperti MMPs,urokinase plasminogen activator (uPA), dan adhesi selmolekul seperti ICAM-1 [267]. NF-kB mengatur ekspresifaktor pertumbuhan, sitokin dan faktor-faktor lain yang terlibat dalam strestanggapan, proliferasi sel dan progresi siklus sel [267, 280,281]. Kemampuan sel tumor untuk menghindari pengawasan kekebalan adalahFaktor lain yang berkontribusi terhadap perkembangan tumor. Para pasien dengankarsinoma sel ginjal (RCC) menunjukkan gangguan sinyal sel T sebagaiHasil cacat NF-kB aktivasi [282]. Oleh karena itu, obat-obatan yangbisa menghambat aktivitas NF-kB ditemukan berguna dalam kankerkemoterapi dan pengobatan [283].Curcumin menunjukkan beberapa sifat farmakologi dimanusia dan kolitis eksperimental melalui penghambatan NF-kBfaktor transkripsi dalam peradangan 9 [284-286]. Curcumin diblokirIκB alpha fosforilasi dan degradasi, yang menyebabkan tanpa meninggalkanNF-kB aktivasi [287]. Telah terbukti turun mengatur NFkB dan menghambat IKB kinase, menekan proliferasi dan menginduksiapoptosis [288]. Shishodia dkk. mempelajari efek kurkumin pada

Limfoma sel mantel manusia. Studi mereka menunjukkan bahwapengobatan kurkumin ditekan NF-kB aktivasi dan jugamenurunkan regulasi ekspresi faktor transkripsi ini diaturproduk gen (Bcl-2, Bcl-XL, cyclin D1, COX-2, TNF, IL-6,RANK, dan RANKL) yang mengarah ke penangkapan siklus sel, penekananproliferasi dan induksi apoptosis pada sel mantel Manusialimfoma (MCL) [289]. Kurkumin dikenal untuk mengerahkan antiinflamasiefek karena mengganggu NF-kB sinyal di beberapatingkat. Collet dan Campbell, telah menunjukkan bahwa kurkumin menginduksiaktivasi berkelanjutan dari JNK, yang mempromosikan apoptosis pada manusiaSel-sel kanker usus besar HCT116 [290]. Curcumin menghambat NF diinduksiaktivasi kB dan menekan proliferasi sel kanker pada kanker mulut[291], leukemia dan multiple myeloma [292], kanker payudara [293],kanker ovarium [294], kanker pankreas [295], kanker kandung kemih [296],dan kanker prostat [297]. Curcumin peka sel kanker manusiaagen ke sel-membunuh melalui NF-kB jalur. Di pankreas manusiakanker, terapi kombinasi kurkumin dengan TNF-terkaitapoptosis inducing ligand (TRAIL) menunjukkan bahwa penghambatan NFkB merangsang TRAIL-induced apoptosis [298].

Manna et al. meneliti efek resveratrol pada NF-kBaktivasi yang disebabkan oleh berbagai agen inflamasi. Mereka menunjukkanbahwa resveratrol diblokir TNF-α diinduksi aktivasi NF-kB dalamdosis-dan cara tergantung waktu. Resveratrol juga ditekanTNF-diinduksi fosforilasi dan translokasi nuklir dari p65 yangsubunit NF-kB. Penindasan TNF-α diinduksi NF-kappaBaktivasi oleh resveratrol tidak terbatas pada sel-sel myeloid (U-937); itu juga diamati pada limfoid (Jurkat) dan epitel(HeLa dan H4) sel. Resveratrol juga memblokir NF-kappaBaktivasi diinduksi oleh PMA, LPS, H2O2, asam Okadaic, dan ceramide[299]. Resveratrol ditekan fosforilasi dan selanjutnyadegradasi IκB sebuah, sehingga menghambat aktivasi NF-kB dalamKulit tikus TPA-dirangsang [300].Apigenin menghambat aktivitas transkripsi NF-kB di LPSstimulatedmakrofag tikus. The proteasomedependent klasikdegradasi NF-kB inhibitor IκB alpha adalahmonosit manusia diamati pada apigenin LPS-dirangsang [301].Xu et al. menunjukkan bahwa pengobatan apigenin potensialkematian sel aktivasi-induced (AICD) dengan menghambat NF-kBaktivasi dan menekan NF-kB -regulated anti-apoptosismolekul, cFLIP, Bcl-x (L), Mcl-1, XIAP, dan IAP, tapi tidak Bcl-2.Selain itu ditekan NF-kB translokasi ke nukleus dan

menghambat IκB-α fosforilasi dan degradasi dalam menanggapiStimulasi TCR dalam sel CD4 T darah perifer diaktifkan kembali, sebagaiserta di lini sel Jurkat T leukemia [302]. Apigenin telahditemukan untuk menghambat DNA mengikat dan mengurangi tingkat nuklir p65 yangdan subunit p50 NF-kB dalam prostat manusia karsinoma PC-3sel. Apigenin diblokir degradasi IκB, fosforilasi IκB-αbersama dengan penurunan signifikan dalam aktivitas kinase IKK-alpha.Apigenin juga menghambat TNF-α- diinduksi aktivasi NF-kB melaluijalur IκB-α, sehingga kepekaan sel untuk TNF-α-inducedapoptosis. Penghambatan aktivasi NF-kB berkorelasi denganpenurunan ekspresi NF-kB -tergantung gen reporter danekspresi ditekan gen NF-kB-diatur secara khusus, Bcl2,cyclin D1, COX-2, MMP-9, iNOS-2, dan VEGF, yang berkontribusiuntuk perkembangan kanker prostat [303].Afaq dkk. dievaluasi efek EGCG pada UVB-dimediasimodulasi dari jalur NF-kB. Pengobatan manusia normalkeratinosit epidermis (NHEK) dengan EGCG (10-40 M) selama 24 jammengakibatkan penghambatan yang signifikan dari UVB (40 mJ / cm2) -dimediasidegradasi dan fosforilasi IκB-α dan aktivasi IKK-α,dengan cara yang tergantung dosis. Data menunjukkan bahwa EGCG melindungiterhadap efek buruk dari radiasi UV melalui modulasi di NFkB jalur, dan menyediakan dasar molekuler untuk photochemopreventive yangefek EGCG [304]. Pretreatment manusia normalsel epitel bronkus (NHBE) sel dengan EGCG ditekanFosforilasi CSC-diinduksi IκB-α, dan aktivasi dan nuklirtranslokasi NF-kB / p65, yang mengarah ke signifikandownregulation NF-kB -regulated protein cyclin D1, MMP-9,IL-8, dan iNOS [305]. Quercetin telah ditemukan untuk menghambatNF-kB dan kaskade hilir termasuk TNF-α dan NO[306]. Ini mengikat NF-kB dalam sel HepG2 [307]. Davis et al.,menunjukkan bahwa genistein isoflavon kedelai menghambatpertumbuhan sel dan menginduksi apoptosis pada kanker prostat manusia,LNCaP dan PC3 sel dengan mengatur NF-kB [308]. Pengobatan dengandosis rendah UA telah ditemukan untuk menyadarkan sel kankeragen kemoterapi, taxol atau cisplatin melalui penekananNF-kB [309].INHIBISI angiogenesisAngiogenesis adalah perkembangan pembuluh darah baru darisudah ada tempat tidur vaskular. Hal ini diatur secara ketat oleh sejumlah besarfaktor proangiogenic dan antiangiogenic, terjadi dalam menanggapipeningkatan permintaan untuk nutrisi dan oksigen yang dialami olehberkembang biak sel-sel tumor. Angiogenesis memainkan peran penting dalam tumor

pertumbuhan, invasi, dan metastasis [310]. Tumor tidak dapat tumbuhmelampaui ukuran sekitar 1-2mm tanpa neovaskularisasi

[311]. Proses angiogenik melibatkan aktivasi, proliferasi,dan migrasi sel endotel menuju rangsangan angiogenikdiproduksi oleh tumor [312]. Sel-sel tumor sekresi diinduksifaktor angiogenesis yang biasa terlihat di sebagian besartumor agresif. Proses angiogenesis dimediasi olehbeberapa molekul pro-angiogenik dirilis oleh sel-sel tumor dansel inang termasuk sel-sel endotel, sel epitel, mesothelialsel, dan leukosit [310]. Molekul-molekul pro-angiogenik mengikatreseptor pada pembuluh darah di dekatnya dan menginduksi aktivasi,proliferasi, dan migrasi sel endotel terhadap tumor.Rangsangan untuk produksi mediator pro-angiogenik mencakuphipoksia, sitokin, dan pertumbuhan faktor, serta mutasionkogen dan gen supresor tumor [313].Di antara berbagai faktor angiogenik, VEGF, pertumbuhan fibroblastFaktor (FGF) keluarga, interleukin-8 (IL-8), angiogenin, angiotropin,faktor pertumbuhan epidermal (EGF), sel endotel plateletderivedfaktor pertumbuhan (PD-ECGF), platelet diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF),fibrin, nicotinamide, pertumbuhan mengubah factor α (TGF-α), TGF-β, dan tumor necrosis factor-α (TNF-α) adalah regulator penting[314]. Degradasi membran basal adalah peristiwa penting dalamangiogenesis. Banyak protease mampu ekstraseluler merendahkankomponen matriks. Mereka adalah tiga kelompok utama: Serineprotease, cathepsins, dan metalloproteases Matrix (MMPs).Urokinase plasminogen actvator adalah anggota paling penting darikeluarga serin protease yang terlibat dalam degradasi ECM. inidisekresi sebagai, prekursor rantai tunggal aktif yang membutuhkan mengikatuntuk reseptor membran sel untuk aktivasi [313]. Anggotasistem ini, termasuk uPA dan reseptornya (uPAR), lebihdinyatakan dalam beberapa tumor ganas [315]. MMPs adalah luaskeluarga seng-mengikat endopeptidases, yang disekresikan dalam tidak aktifbentuk proenzymatic. MMPs dapat dibagi atas dasarpreferensial ekstraseluler matriks substrat [316]. Di antara matriksmetalloproteinases (MMPs), gelatinases seperti MMP-2 dan MMP-9 memainkan peran kunci dalam menurunkan sebagian besar komponen ECM sekitarnyajaringan tumor [317].Ada beberapa produk alami yang telah diuji untukpotensi antiangiogenic mereka [318]. Kurkumin ditemukan untuk menjadiinhibitor angiogenesis ampuh yang downregulates berbagaiprotein proangiogenic seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular

dan faktor pertumbuhan fibroblast dasar [319].Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa kurkumin menghambat pembuluh darahproliferasi sel endotel in vitro dan tabung kapiler pembentukan divivo [288, 320, 321]. Curcumin telah ditunjukkan untuk down-mengaturmRNA hipoksia diinduksi dan ekspresi protein VEGF,menyebabkan penekanan hipoksia-merangsang angiogenesis [322].Thaloor dkk. mempelajari efek kurkumin pada sel endotelmigrasi, lampiran, dan pembentukan tabung di matrigel. Curcuminpengobatan mengakibatkan penghambatan tergantung dosis pembentukan tabungdan kegiatan metaloproteinase. Hal ini juga menghambat angiogenesis dalamS.C. Model matrigel steker pada tikus [323].Singh et al. investgated potensi antiangiogenic EGCG,dan menemukan bahwa pengobatan EGCG menghambat pembentukan tabung,migrasi dan MMPs diatur [324]. Apigenin telah ditemukan untukmenghambat angiogenesis tumor dengan downregulating HIF-1 dan VEGFekspresi dalam sel-sel kanker ovarium manusia dalam kondisi normoxic[325]. Apigenin juga menekan ekspresi erythropoietinmRNA, yang merupakan gen hipoksia-diinduksi khas, melaluidegradasi HIF-1 α [326].Genistein telah ditemukan untuk menjadi angiogenesis paling ampuhinhibitor antara senyawa flavonoid. Pengobatan dengangenistein menyebabkan penghambatan tergantung dosis dalam ekspresiVEGF, PDGF, uPA, dan MMP-2 dan 9, masing-masing. Selanjutnya,angiogenesis inhibitor-plasminogen activator inhibitor-1,endostatin, angiostatin, dan-thrombospondin 1 jugadiregulasi [327]. Igura et al., Mempelajari pengaruh resveratrol danquercetin pada penghambatan angiogenesis in vitro. Mereka menemukan bahwa

pengobatan resveratrol dan quercetin menghambat angiogenesis olehmenghambat pembentukan migrasi dan tabung di aorta sapiendotel (BAE) sel [328].Potensi antiangiogenic dari UA baik in vitro dan in vivoModel diselidiki. Pengobatan asam ursolat menghambatprolifearation, migrasi, invasi, dan pembentukan tabung pada manusiasel endotel vena umbilikalis (HUVEC). Tingkat serumVEGF, NO, dan sitokin proinflamasi secara signifikanberkurang, sedangkan serum TIMP-1 dan IL-2 tingkat secara signifikanmeningkat pada hewan UA diobati dibandingkan dengan mereka dalam kontrolhewan. Gelatin analisis zymographic juga menunjukkan penghambatan yangefek UA pada ekspresi protein dari matriks metaloproteinaseMMP-2 dan MMP-9 [199].The PEITC pengobatan menyebabkan penurunan kelangsungan hidup HUVECs

dengan cara concentration- dan tergantung waktu. Pembentukan tabungdan migrasi oleh HUVEC juga terhambat dengan adanyaPEITC pada konsentrasi farmakologi yang relevan. Efek initelah dikaitkan dengan penekanan sekresi VEGF, downregulationVEGF reseptor 2 tingkat protein, dan inaktivasiprosurvival serin-treonin kinase Akt [329]. Sulforaphaneefek penghambatan menunjukkan pada hipoksia diinduksi VEGF dan VEGFreseptor (Flk-1) ekspresi, dan juga dua angiogenesis terkaitfaktor transkripsi, HIF-1α dan c-Myc di HMEC-1 sel [330].Senyawa ini juga menyebabkan penghambatan migrasi sel danpembentukan tabung kapiler di HUVECs dengan mengatur MEK / ERKdan PI3K jalur / AKT yang sinergis diinduksi FOXOaktivitas transkripsi [331].REGULATIN apoptosis1cxqaCHal ini ditandai dengan khasmorfologi dan biokimia keunggulan, termasuk penyusutan sel,membran blebbing, kondensasi nuklir, dan fragmentasi [332,333]. Menginduksi apoptosis merupakan metode yang efektif untuk mengobati kanker.Ada dua jalur utama, ekstrinsik dan intrinsik, telahdiidentifikasi untuk induksi apoptosis [334]. Yang paling jelastanda-tanda morfologi apoptosis adalah penyusutan seluler, membranblebbing, kondensasi nuklir, dan fragmentasi, yang merupakanlangkah akhir dari kaskade sinyal konsekuensial [335]. Apoptosisjalur sinyal juga dapat dibagi menjadi tergantung caspasedan -independent atau mitokondria-dependen dan -independentjalur. Caspases yang protease sistein dan memainkan peran sentral dalaminisiasi dan pelaksanaan tahapan apoptosis.Aktivasi caspases diakui sebagai elemen kunci dalamProses apoptosis [336]. Mereka terdiri dari dua jenis, caspases inisiator(caspase 2, 8, 9 dan 10), dan efektor atau algojo caspases(caspase 3, 6 dan 7). Caspases inisiator mengirimkan sinyal kematianyang dihasilkan oleh stimulus apoptosis ke caspases efektor, yangtindakan untuk membelah protein target dan dengan demikian menghasilkan morfologifitur apoptosis [337]. Selama apoptosis, yang dirilissitokrom c dari mitokondria memicu caspase-9 aktivasisedangkan ligasi kematian reseptor pada membran plasmamengaktifkan caspase-8 [338]. p53 juga disebut 'wali dari genom',gen supresor tumor pertama yang terlibat dalam regulasi siklus sel daninduksi apoptosis. p53 dapat diaktifkan dengan berbagai rangsanganseperti radiasi dan antikanker agen, yang mengarah ke penangkapan siklus seldan / atau apoptosis [339]. Telah ditemukan bahwa; p53 adalah baik bermutasiatau diekspresikan di sebagian besar tumor manusia bersama dengan

antiapoptotic gen bcl-2 yang meningkatkan proliferasi sel tumor danmetastasis [340].Curcumin telah ditunjukkan untuk menginduksi apoptosis dalam berbagai jenisbaris sel kanker [341-343]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwakurkumin-menginduksi apoptosis melalui mekanisme downregulatingdekarboksilase ornithine dan sepanjang bergantung ROSmitokondria-dimediasi jalur di promyelocytic akut manusia

leukemia HL-60 sel [344]. Pengobatan kurkumin mengakibatkanpembelahan caspase-3 dan poli adenosin difosfat-ribosapolimerase. Hal ini juga meningkatkan tingkat selular apoptosis Bcl-XLprotein dan penurunan kandungan seluler protein antiapoptoticBcl-2 [345]. Wu et al., Mempelajari efek dari kurkumin pada manusiakanker paru-paru non-sel kecil sel NCI-H460. Mereka telah menunjukkan bahwakurkumin menginduksi apoptosis pada sel NCI-H460 dalam dosis-tergantungcara. Pengobatan kurkumin diregulasi BAX dan buruk dan turundiatur BCL-2, BCL-XL dan XIAP. Hal ini juga telah menunjukkan bahwameningkatkan spesies oksigen reaktif (ROS), intraseluler Ca (2+)dan retikulum endoplasma (ER) stres dalam sel NCI-H460 setelahpaparan kurkumin [346]. Telah menyarankan bahwa produksioksigen reaktif intermediet rilis sitokrom cmenyebabkan apoptosis sel tumor sebagai akibat dari pengobatan kurkumin[347]. Curcumin juga dapat menginduksi kelainan mitokondriadan mempromosikan tergantung p53 apoptosis dan aktivasicaspase-8 dan caspase-3 [348-350].Resveratrol-pengobatan menghambat ekspresi konstitutifphosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K) dan terfosforilasi (aktif)Akt di prostat manusia sel karsinoma LNCaP. Hal ini juga turundiatur tingkat protein apoptosis semut Bcl-2 dan up diaturanggota proapoptotik dari Bcl-2 keluarga seperti Bax, Bak,Bid, dan Bad [351]. Resveratrol mengaktifkan-Notch 1 intraseluler danmengembalikan wild type ekspresi p53 pada sel glioblastoma. Pentingde-fosforilasi Akt, peningkatan ekspresi Bax dan penurunanBcl-2 ekspresi dan pembelahan caspase-3 juga diamati diresveratrol-induced apoptosis pada sel glioblastoma [352].EGCG menghambat pertumbuhan carcinoma thyroid anaplastiksel dengan cara yang tergantung dosis. Pengobatan EGCG telahditunjukkan untuk menekan fosforilasi EGFR, ERK1 / 2, JNK,dan p38. Perubahan ini berkorelasi dengan peningkatan p21 danmengurangi cyclin B1 / ekspresi Cdk1. Selain itu, meningkatkanakumulasi sel sub-G1, diaktifkan caspase-3 dan dibelahPARP [353]. Lim dan Cha mempelajari in vitro efek sitotoksik

EGCG terhadap karsinoma epidermoid laring manusia sel Hep2.EGCG pengobatan meningkatkan tingkat p53 dalam sel, dengansesuai penurunan Bcl-2 dan Bid tingkat protein sertapeningkatan tingkat Bax. EGCG juga disebabkan sitoplasma yangpelepasan sitokrom c dari mitokondria disertai denganmenurun potensial membran mitokondria, dan kemudiantranslokasi diregulasi faktor apoptosis-inducing (AIF) danendonuklease G (endog) ke dalam inti selama apoptosisProses [353].Pengobatan dengan apigenin menghambat proliferasi MDAMB-453 sel kanker payudara manusia dalam dosis-tergantung waktu dancara. Apigenin diaktifkan caspase-9 dan -3, disertai denganpembelahan capases-6, -7, dan -8 [354]. Wang et al. melaporkan bahwatingkat apoptosis secara signifikan meningkat pada sel tumor diobatidengan asam ursolat baik in vitro dan in vivo. Asam ursolat diinduksiFragmentasi DNA, diregulasi caspase-3, -8, dan -9 dan turunekspresi diatur Bcl-2 di BGC-803 sel [355]. Asam ursolatpada konsentrasi non-sitotoksik, diregulasi dengan penekan tumorp53 gen dan caspase-3 dan ke bawah-diatur gen anti-apoptosisBcl-2 di B16F-10 sel melanoma [194]. Inkubasi sel HepG2dengan quercetin menginduksi apoptosis dengan mengaktifkan caspase-3 dan -9,tapi tidak caspase-8. Selanjutnya, flavonoid ini menurun BclxL yang:Rasio bcl-xS dan peningkatan translokasi Bax kemembran mitokondria. Hal ini juga menghambat kelangsungan hidup utamasinyal, Akt dan ekstraseluler diatur kinase (ERK) di samaPercobaan [356].PERATURAN siklooksigenase (COX) -2Siklooksigenase (COX) adalah anggota dari prostaglandin yangkeluarga sintase enzim yang memainkan peran penting dalampertumbuhan dan perkembangan kanker. Mereka terdiri dari dua utamajenis enzim, yaitu COX-1 dan COX-2. COX-1 adalah enzimkonstitutif dinyatakan dalam keadaan normal, sedangkan COX-2,

yang merupakan enzim diinduksi, memiliki peran utama dalam peradanganrespon [357, 358]. COX-2 yang diekspresikan dalam inflamasinegara yang disebabkan oleh berbagai stimulator termasuksitokin, faktor pertumbuhan, serta promotor tumor [359]. Thefungsi spesifik COX-2 adalah konversi asam arakidonat menjadiprostaglandin (PGE (2)), metabolit utama dalam peradangan. COX-2 telah ditemukan konstitutif dinyatakan dalam sejumlahkanker, usus [360, 361], prostat [362, 363] payudara [364], di manaekspresi COX-2 yang disejajarkan dengan insiden yang lebih tinggi

kegagalan kemoterapi. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa COX-2 diekspresikandi 24% adenoma dan di 56% dari adenokarsinoma [365].COX-2 inhibitor protein (yaitu, NSAID dan coxib) tidakdirekomendasikan untuk administrasi berkepanjangan karena mereka dapat menyebabkanefek samping yang parah [366].Curcumin adalah inhibitor poten COX-2. Ini menghambat COX-2 melaluiNF-kB downregulation, yang merupakan salah satu pemicu utamaCOX-2 promotor aktivasi [367]. Celecoxib adalah menjanjikanobat pencegahan namun penggunaan jangka panjang menyebabkan kardiovaskular yang merugikanefek [368]. Kurkumin dalam kombinasi dengan celecoxib memilikitelah terbukti dapat menghambat pertumbuhan sel kanker usus besar dengan menekanCOX-2 [369]. Dalam studi lain, kurkumin telah ditemukan untukmenghambat PMA-diinduksi COX-2 mRNA dan protein tingkat di H460sel [370]. Wang et al. mempelajari efek kurkumin padaproliferasi sel asam deoxycholic (DCA) diinduksi di HT-29 manusiakanker usus besar garis sel dan mekanisme molekuler yang mendasari.Mereka menemukan bahwa pengobatan kurkumin menghambat proliferasi seldengan mengatur COX-2 mRNA transkripsi, COX-2ekspresi protein, dan PGE (2) sintesis yang diinduksi oleh DCA di ht-Baris 29 sel [371].Dosis-ketergantungan resveratrol dicegah baik COX-2 induksidan PGE (2) produksi fibroblast bFGF-dirangsang [372].Studi mengungkapkan bahwa apigenin dapat menghambat phorbol ester-induksiEkspresi COX-2 di baris sel kanker payudara (MCF-10A danMCF-7) [373] dan sel endotel mikrovaskuler otak manusia(HBMEC) [374]. Selanjutnya, apigenin ditekan ekspresiCOX-2 dengan mengurangi Ca intraseluler (2+) tingkat danmenghambat aktivasi NF-kB sejalan sel mast manusia (HMC-1)[375]. Dalam studi lain EGCG telah ditemukan untuk menghambat COX-2,PGE (2), dan IL-8 ekspresi, diinduksi oleh IL-1beta pada manusiafibroblas sinovial [376], dan penghambatan COX-2 adalahterkait dengan penghambatan NF-kB translokasi [377]. Genisteindalam kombinasi dengan capsaicin diberikannya anti-inflamasi dansifat anti kanker melalui modulasi COX-2 diTPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetat) -treated tikus susukelenjar susu atau sel kanker [378].INHIBISI transduser SIGNAL DAN ACTIVATORDARI TRANSKRIPSI 3 (STAT3)Protein STAT awalnya diidentifikasi sebagai latenfaktor transkripsi sitoplasma, yang hanya translokasi keinti pada Jak-dimediasi fosforilasi dan dimerisasisetelah aktivasi sitokin yang diinduksi Jaks [379]. Pokok

aktivasi Stat protein, terutama dari Stat3 dan juga Jak- Stat3jalur sinyal telah sering diamati di banyak primertumor manusia [380, 381]. Teregulasi Stat3 telah dikaitkandengan peningkatan proliferasi sel kanker payudara, kelangsungan hidup, danmetastasis [382]. Abberent Stat3 mendorong pertumbuhan yang tidak terkendali dankelangsungan hidup melalui disregulasi ekspresi gen, termasuk cyclinD1, c-Myc, Bcl-xL, Mcl-1, dan survivin gen, sehingga memberikan kontribusiuntuk onkogenesis [380, 383, 384]. Aktivasi konstitutif Stat3signaling juga menganugerahkan perlawanan terhadap apoptosis di U266 manusiasel myeloma [385], di sel-sel kanker payudara [382] dan pada sel lain[386]. Penghambatan jalur Stat3 telah terbukti menginduksiapoptosis pada sel kanker payudara [387]. Protein antiapoptotic,seperti Bcl-xL dan Mcl-1, yang terbukti diatur dalambeberapa sel myeloma di mana aktivitas Stat3 konstitutif adalahdiinduksi oleh IL-6 [385, 388].

Curcumin telah ditunjukkan untuk menghambat konstitutif dan IL-6-inducedAktivasi Stat3 di beberapa sel myeloma manusia [389]. Stat3 adalahdianggap sebagai regulator master dalam glioma manusia dan pentinguntuk kelangsungan hidup sel tumor dan kemampuannya untuk menyerang otak normal[390]. Weissenberger dkk. mempelajari efek kurkumin pada Jak /Kegiatan Stat3 dalam sel glioma. Dosis rendah pengobatan kurkuminmenghambat Jak1,2 / Stat3 tirosin-fosforilasi dalam dosis-tergantungfashion. Kurkumin menurunkan regulasi transkripsi target Stat3gen c-Myc, MMP-9, Snail, dan Twist, dan proliferasipenanda Ki67. Ini juga telah terbukti dapat menghambat proliferasi seldengan menginduksi suatu G2 / M fase penangkapan [391]. Pengobatan kankersel dengan kurkumin diinduksi penurunan dosis-dan tergantung waktudari konstitutif IL-6 berekspresi dan IL-6-induced Stat3fosforilasi pada sel kanker ovarium dan endometrium. Stat3aktivasi ditemukan menjadi reversibel dan dikembalikan untuk mengontroltingkat 24 jam setelah penghapusan kurkumin [392].Epigallocatechin-3-gallate menghambat pertumbuhan dan angiogenesis darikanker lambung dengan menghambat VEGF dan Stat3 aktivasi [393]. Saya tdiblokir Stat3 fosforilasi (Tyr705 dan Ser727) dan dengan demikianmenghambat produksi kolagen dan proliferasi di keloidsel fibroblas [394]. EGCG juga nyata menghambat aktivasidari Stat3 di YCU-H891 (karsinoma hipofaring) sel [395]dan BT-474 (sel kanker payudara manusia) sel [396]. Apigeninmenghambat Stat3 fosforilasi berikut paparan hipoksia.Menariknya, penghambatan Stat3 berkorelasi dengan ekspresi VEGF[397]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa luteolin fosforilasi terhambat

dari STAT3 dan menghambat ekspresi cyclin D1, survivin, Bclx (L), dan VEGF [398].Resveratrol ditemukan untuk mengatur interleukin (IL) -6-diinduksi ICAM-1 ekspresi gen oleh pelemahan Stat3fosforilasi [399]. Resveratrol mempromosikan diferensiasi danapoptosis sel medulloblastoma dengan menekan Stat3 signalingdan berbagai kanker yang berhubungan ekspresi gen [400]. Yang et al.,melaporkan bahwa resveratrol dapat mengurangi di tumorigenicity vivo danmeningkatkan sensitivitas glioblastoma tumor memulai sel(GBM-TIC) untuk radiotherapies melalui Stat3 jalur [401].Quercetin menghambat Cu (2 +) - teroksidasi endotel LDL-inducedapoptosis melalui jalur modulasi JAK2-Stat3 [402]. In vitropengobatan sel T diaktifkan dengan quercetin diblokir IL-12 yang diinduksitirosin fosforilasi JAK2, Tyk2, Stat3, dan STAT4, sehinggadalam penurunan IL-12 yang diinduksi proliferasi sel T dan Th1diferensiasi [403]. Pathak et al. menunjukkan bahwa pengobatan UA,aktivasi Stat3 menghambat baik konstitutif dan IL-6-diinduksi dalamdosis-dan tergantung waktu cara dalam beberapa sel-sel myeloma [404].PENGATURAN mitogen-AKTIF protein kinase(MAPKs) PATHWAYKinase mitogen-diaktifkan protein (MAPKs), yang terdiri darikeluarga serin dan treonin kinase dari ERK, JNK, dan p38, bermainperan penting dalam transmisi sinyal sel melaluisistem transduksi ke inti sel, di mana mereka mempengaruhiekspresi gen yang mengatur proses seluler penting sepertisebagai pertumbuhan sel, diferensiasi, proliferasi, kelangsungan hidup, migrasi,dan apoptosis [405, 406]. Komponen jalur inibermutasi atau aberrantly dinyatakan dalam kanker manusia (misalnya, Ras, B-Raf,PI3K, PTEN, Akt) [407]. The Raf / MEK / ERK jalur memiliki besarperan dalam regulasi apoptosis oleh post-translasifosforilasi molekul peraturan apoptosis termasuk Bad,caspase 9, dan Bcl-2 [408]. Jalur ini juga memberikan kontribusi untukresistensi obat kemoterapi sebagai aktivasi ektopik dari Rafmenginduksi ketahanan terhadap doxorubicin dan paclitaxel pada kanker payudarasel, dan juga B-Raf telah ditemukan bermutasi dalam berbagaikeganasan termasuk melanoma, tiroid dan kanker payudara [409].Mirip dengan MAPKs lainnya, p38 diaktifkan oleh MAP kinase kinase(MAPKKs / MKKS) dengan MKK3 dan MKK6 menjadi dua utamaMAPKKs hulu [410]. p38 merangsang sejumlah hilirsubstrat, termasuk MAP kinase-diaktifkan protein kinase-2

(MAPKAPK-2 / MK2), transkripsi faktor-2 (ATF-2), dan mitogen-stres-diaktifkan kinase (MSK), dan p53 [411-413].Curcumin menyebabkan down-regulasi peningkat Zestehomolog 2 (EZH2) gen melalui stimulasi dari tiga besaranggota mitogen-diaktifkan protein kinase (MAPK) jalur:kinase c-Juni NH2-terminal (JNK), ekstraseluler sinyal-diaturkinase (ERK) dan p38 kinase di MDA-MB-435 payudara manusiasel kanker [414]. Weir et al. melaporkan bahwa curcumin diinduksiapoptosis pada sel kanker cisplatin-tahan manusia ovarium olehmodulasi p38 dan Akt [415]. Curcumin juga telah terbuktimenekan fosforilasi PMA-diinduksi ERK, JNK, dan p38MAP kinase dalam sel astroglioma manusia [416].Resveratrol telah ditemukan untuk mengaktifkan jalur MAP kinasedan menginduksi apoptosis pada sel kanker payudara manusia MCF-7 [417].Suplementasi diet resveratrol dilemahkan kronisperadangan kolon pada tikus. Pengobatan resveratrol berkurangprostaglandin E synthase-1 (PGE-1), COX-2, dan protein iNOSekspresi, melalui downregulation dari p38, protein mitogen-diaktifkankinase (MAPK) jalur sinyal natrium sulfat dekstran kronis(DSS) -diinduksi tikus kolitis Model [418].Noh dkk. menemukan bahwa apigenin dapat menghambat PMA-inducedfosforilasi p38, yang terlibat dalam down-regulasidari ekspresi MMP-9 pada tingkat mRNA. Selain itu,pengobatan inhibitor p38 MAPK (SB203580) ke sel Caskimenyebabkan pengurangan MMP-9 ekspresi [419]. Apigeninpengobatan menyebabkan peningkatan fosforilasi ERK1 / 2 dan JNK1 / 2dan aktivasi berkelanjutan ini mengakibatkan penurunan ELK-1fosforilasi dan c-FOS ekspresi, yang mengarah ke sel penghambatankelangsungan hidup di sel-sel kanker prostat manusia [420].Pengobatan EGCG secara signifikan menghambat fosforilasi yangp38 dan c-Juni kinase N-terminal (JNK), NF-kB, dan AP-1kegiatan transkripsi dalam sel epitel kornea manusia [421]. Distudi lain, EGCG menghambat Ang II-induced stres endotelpembentukan serat dan hyperpermeability melalui inaktivasi p38MAPK / HSP27 jalur [422]. Quercitrin diblokir TPA diinduksitransformasi neoplastik di JB6 P + sel. Pretreatment sel JB6dengan quercitrin down-diatur transactivation dari AP-1 dan NF-kBdiinduksi oleh UVB atau TPA melalui penghambatan MAPKsfosforilasi, termasuk ERKs dan p38 kinase dan penghambatandari JNKs [103]. Asam ursolat menghambat proliferasi dan induksiapoptosis pada HT-29 sel kanker usus besar dengan menghambat EGFR /MAPK jalur. Pengobatan dengan UA ditekan fosforilasi yangEGFR, ERK1 / 2, p38 MAPK, dan JNK, yang jugaberkorelasi dengan yang penghambatan pertumbuhan efek [423].PERATURAN CELL CYCLEPertumbuhan sel dan proliferasi merupakan peristiwa yang sangat diatur di

sel normal, dan disregulasi siklus sel dapat menyebabkanproliferasi yang tidak terkontrol dan berkontribusi terhadap ganasfenotip sel tumor [421]. Sel-sel kanker ditandai dengankegagalan kontrol siklus sel yang menghasilkan proliferasi lebih mereka.Pos pemeriksaan siklus sel memainkan peran penting dalam regulasi kritisperistiwa, termasuk replikasi DNA, proliferasi sel, selulerdiferensiasi, dan apoptosis [424]. Kontrol siklus sel adalah sangatProses diatur yang melibatkan modulasi siklus selprotein regulator, termasuk siklin (cyclin A, B, Ds, atau E);cyclin-dependent kinase (CDKs) (CDK 1, 2, 4, atau 6); dan CDKinhibitor, seperti p21WAF1, p27KIP1, p53, dan terfosforilasiretinoblastoma (PRB) [425]. Banyak fitokimia telahditunjukkan untuk mengatur protein siklus sel, menyebabkan penghambatanproliferasi sel kanker. Selain itu, pos-pos pemeriksaan siklus sel, sepertiG1 / S dan G2 / M, juga target penting dalam pengendalian siklus sel[426]. Studi menunjukkan bahwa apoptosis didampingi olehpengurangan jumlah sel di G0 / G1 dan peningkatanjumlah sel G2 / M-fase, menunjukkan penangkapan siklus sel di G2 / Mfase [427-429].Lu et al. menyelidiki kurkumin disebabkan kerusakan DNA, Sdan G2 / M fase penangkapan di sel HCT116 karsinoma kolorektal[430]. Dalam studi lain kurkumin diinduksi berturut G (1) / S danG (2) / M fase penangkapan disertai dengan down-regulasi cyclin D1,Cdc2 dan cyclin B1 dalam sel HOS [431]. Pengobatan quercetindisebabkan G2 / M penangkapan di esophageal squamous cell carcinoma manusiagaris sel melalui up-regulasi p73 dan p21waf1 dan selanjutnyadown-regulasi cyclin B1, baik di tingkat mRNA dan protein[432]. Resveratrol (100 umol / L) yang diinduksi siklus sel blok danakumulasi sel pada fase G0-G1 oleh 48 jam dalam Panc-1 sel.Dalam ASPC-1 sel, resveratrol disebabkan penangkapan siklus sel dan Terimbasdeplesi sel dalam S dan G2-M fase siklus sel [433].Dalam studi vitro menunjukkan bahwa EGCG turun-diatur sel cyclerelatedprotein seperti siklin B1 dan Cdk1, sedangkan p21 adalah diregulasidi ARO sel [353]. Apigenin sangat menghambat Huh7proliferasi sel dan menginduksi siklus sel tahanan di G2 / M fase dantingkat peningkatan apoptosis [434]. Dalam studi lain, apigenindiblokir proliferasi dua jenis leukemia melalui cellcyclepenangkapan di G (2) / fase M (myeloid HL60) dan G (0) / G (1) faseuntuk (sel TF1 erythroid) [435].Isothiocyanates diinduksi penangkapan G (2) siklus sel M / disertaioleh fosforilasi mitosis dari histon H3 di multiple myeloma[436]. PEITC diinduksi penurunan tergantung dosis di viabilitas selmelalui induksi apoptosis sel dan penangkapan siklus sel diG (2) / M fase DU 145 sel. Induksi G (2) / fase M

penangkapan dimediasi oleh peningkatan p53 dan WEE1 [147].PERATURAN ACTIVATOR PROTEIN-1Activator protein-1 (AP-1) merupakan faktor transkripsi yangmengatur gen yang terlibat dalam karsinogenesis, proliferasi sel, danperkembangan tumor jinak untuk keganasan dan metastasis. inidibentuk oleh dimerisasi dari diaktifkan c-Juni, dan c-FOS [437, 438].Ketika AP-1 diaktifkan, ia mengikat elemen respon TPA (TRE)atau elemen respon cAMP (CRE) di wilayah promotorgen target [439]. Ada hubungan erat antara c-fos berlebihdan perkembangan tumor. Selanjutnya, inaktivasi ataupenindasan c-Juni mengarah ke pengembangan papiloma dantumor hati [440]. JNK dan p38 MAPK Meningkatkan fosforilasiaktivitas c-Jun dan ATF2 protein, yang pada gilirannya mengaktifkan AP-1 gen target [441]. AP-1 telah ditemukan untuk menginduksi COX-2, uPA,c-Fos, MMP-9, cyclin D1, VEGF [442], dan transkripsi iniFaktor diakui sebagai target molekul banyak antioksidan dansenyawa kemopreventif [443]. Penghambatan AP-1 telahditampilkan untuk memblokir promosi tumor, transformasi, perkembangan, daninvasi [444].Curcumin efektif blok AP-1 dan NF-kB signalingjalur dan meningkatkan apoptosis di banyak lini sel kanker [445].Curcumin juga telah dilaporkan menghambat aktivasi AP-1diinduksi oleh promotor tumor dengan interaksi langsung dengan AP-1DNA-binding motif dan menghambat kinase C-Juni N-terminal (JNK)aktivasi oleh karsinogen [389, 442]. Resveratrol menghambat c yangFos [446] dan ditekan AP-1 DNA afinitas pengikatan [54], melaluiMEK1> ERK1 / 2 sinyal [51]. Pengobatan EGCG menghambatfosforilasi dari MAPKs p38, JNK dan AP-1 transkripsiaktivitas di sel epitel kornea manusia [421]. Elektroforesisassay pergeseran mobilitas mengungkapkan bahwa EGCG menghambat pengikatan AP-1protein untuk elemen respon dalam fibroblast sinovial [447]. Nairet al., menunjukkan bahwa pengobatan Sulf dalam kombinasi dengan EGCGdilemahkan AP-1 kegiatan dalam PC-3 sel [448].Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pengobatan apigenin menghambat cFos / AP-1 kegiatan dengan mengatur dan Janus kinase 2 (JAK2) / sinyaltransduser dan penggerak transkripsi 1/2 (STAT1 / 2) jalur dikondrosit artikular interleukin-1β-diperlakukan [449]. Hwang et al.meneliti efek protektif dari apigenin dan luteolin padadiabadikan keratinosit manusia (HaCaT) terhadap kerusakan UVA,dan menemukan bahwa pengobatan kedua flavanoids menghambat UVA-diinduksi

collagenolytic MMP-1 produksi dengan mengganggu Ca (2 +) -MAPKs tergantung dan AP-1 sinyal [450]. Li dkk. menunjukkan bahwaRas / MAPK / AP-1 jalur sinyal yang terlibat dalam genisteindiinduksi G2 / M siklus sel tahanan di-231 MDA-MB sel kanker payudara[451].KESIMPULANProduk alami merupakan sumber yang kaya kemoterapi kankerobat, dan terutama menargetkan cepat berkembang biak sel-sel tumor.Chemoprevention oleh phytochemical yang dapat dimakan sangat menarik dandianggap murah, mudah diterapkan, dapat diterima,dan pendekatan diakses pengendalian kanker dan manajemen. Beberapaphytochemical yang dalam uji praklinis atau klinis untuk kankerkemoprevensi. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa tinggikonsumsi makanan sayur dan buah mengurangi risikokanker. Toksisitas berat adalah kelemahan utama dalam konvensionalradioterapi dan kemoterapi. Kedua metode mengerahkan samping beracunefek, seperti mual, muntah, ulserasi mukosa, alopecia,fibrosis paru, jantung, dan toksisitas hati. Penggunaan alamsenyawa sebagai tambahan untuk kemoterapi dan radiasi mungkinmengurangi toksisitas pengobatan serta meningkatkan terapi yangindeks. Studi menunjukkan bahwa phytochemical, termasuk kurkumin,reseveratrol, epigallocatechin gallate, apigenin, quercetin, genistein,lycopene, asam ursolat, isothyocynates, dan alkohol perillyl diberikanefek antikanker oleh beberapa jalur transduksi sinyal. Merekamenghambat produksi spesies oksigen reaktif, aktivasi NF-kB,angiogenesis, AP-1 dan COX-2; diatur Stat3 dan MAPKsjalur; dan diinduksi penangkapan siklus sel dan apoptosis; dalam berbagaimodel eksperimental. Berdasarkan bukti-bukti yang tersedia, dapatmenyimpulkan bahwa konsumsi harian buah dan sayuran yang kayadi atas komponen dibahas dapat bermanfaat untuk kankerpencegahan. Strategi yang lebih baik untuk mengidentifikasi senyawa untuk kankerpencegahan adalah melalui penyelidikan berdasarkan mekanisme. Thepemahaman mekanisme molekuler dari tanaman tertentu yang berasalsenyawa terhadap jenis tertentu kanker akan mengarah kepenemuan obat dan obat baru untuk terapi targetintervensi.KONFLIK KEPENTINGANMenyatakan tidak ada.UCAPAN TERIMA KASIHMenyatakan tidak ada.