Hasil

Evaluasi Kualitatif

QUIN-immunoreactivity yang kuat ditemukan secara eksklusif di monosit pembuluh darah dan sel mikroglia. Sebaliknya, pewarnaan samar hanya sesekali diamati pada serat dan tipe sel lainnya, seperti neuron piramidal dan astroglia. Mikroglia immunoreactive mengungkapkan ciri-ciri morfologi yang berbeda dalam kontrol sehat dibandingkan dengan pasien. Pada subjek kontrol, kami menemukan sebagian besar bentuk sel halus, bulat telur atau memanjang (Gambar 2). Sebaliknya, terutama di AMCC dan SACC, grey matter kortikal pasien depresi mengungkapkan bentuk mikroglial dengan berbagai proses struktur granular (Gambar 2), seperti sebelumnya ditunjukkan oleh Guillemin et al. dalam jaringan manusia [38].

Evaluasi Kuantitatif

Perbandingan mikroglia QUIN-immunopositive antara pasien depresi dan kontrol sehat mengungkapkan pola khusus kawasan dengan efek kelompok hanya di AMCC dan SACC. Pasien depresi memiliki peningkatan sel QUIN-positif secara signifikan di SACC (P = 0,003) dan AMCC (P = 0,015). Sebaliknya, jumlah sel dalam PACC tidak berbeda antara kelompok (P =0,558) (Gambar 3a).

Uji post-hoc diagnostik dari subkelompok mengidentifikasi peningkatan jumlah sel hanya untuk pasien MDD. Pada pasien ini, mikroglia QUIN-immunopositive meningkat dibandingkan dengan kontrol (SACC P=0,003, AMCC P=0,015) dan dibandingkan dengan subkelompok kasus depresi bipolar (SACC P=0,042, AMCC P=0,028) (Gambar 3b). Secara khusus, tidak ada peningkatan yang signifikan ditemukan di PACC pada kedua perbandingan. Spesifisitas diagnostik dari penderita MDD selanjutnya didukung oleh tidak adanya peningkatan yang signifikan atau penurunan jumlah sel mikroglia QUIN-immunopositive pada pasien depresi bipolar bila dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Efek yang dilaporkan dikendalikan untuk faktor pembaur potensial dari usia, jenis kelamin, durasi penyakit, metode bunuh diri, autolisis atau waktu fiksasi, dan dosis obat.

Diskusi

Menurut pengalaman peneliti, ini adalah laporan pertama dari ekspresi QUIN mikroglial di otak manusia selama episode depresif akut. Peningkatan mikroglia QUIN-immunopositive secara spesifik pada subregional cingulate dengan kepadatan reseptor NMDA tinggi, seperti SACC dan AMCC, tetapi tidak pada PACC, yang menunjukkan ekspresi reseptor NMDA lebih yang rendah. Peningkatan kepadatan sel mikroglia QUIN-immunoreactive ini ditemukan terutama pada pasien unipolar. Berkenaan dengan BD, bukti yang kurang jelas masih didapat. Kami mengamati perbedaan yang signifikan antara MDD dan BD, namun kelompok BD juga lebih tinggi dari kontrol, meskipun hal ini tampaknya tidak signifikan (Gambar 3b). Hal ini bisa disebabkan oleh sejumlah kecil specimen yang dipelajari. Peningkatan angka di jumlah sel QUIN- immunopositive disejajarkan dengan keberadaan bentuk mikroglia yang ditampilkan banyak proses struktular di dekat neuron dalam kelompok depresi, mendukung mekanisme interaksi inflamasi dan neurotransmisi pada saat depresi episode akut. Temuan ini menguatkan bukti untuk aktivasi inflamasi akut mikroglial pada depresi, yang menyebabkan peningkatan kadar reseptor NMDA agonis

QUIN di daerah dengan profil reseptor yang sebelumnya telah dinyatakan sebagai struktur utama dalam studi pencitraan non-invasif.

Peningkatan kadar QUIN, yang juga diproduksi oleh makrofag dan monosit, telah ditemukan dalam darah dan cairan serebrospinal dari subyek dengan depresi sitokin yang diinduksi atau PDK [1,21,22]. Dengan demikian, hasil kami meningkatkan ekspresi Quin microglial pada pasien MDD bunuh diri ini sejalan dengan hipotesis dari aktivasi MPS sistemik selama fase penyakit akut depresi [2-9,14]. Karena sifat eksitotoksik dari Quin, temuan kami juga mendukung hipotesis neurodegeneration depresi [15]. Oleh karena itu, penelitian kami memberikan wawasan mengapa terapi pasangan-modulasi imun dan gluta- mungkin membantu untuk pasien akut sakit bunuh diri menderita depresi. obat kandidat potensial termasuk tetrasiklin cycline mino- antibiotik, yang menghambat aktivasi mikroglia dengan menghalangi NF-kappa B translokasi nuklir [39-42] atau inhibitor anti inflamasi siklooksigenase-2 [43,44]. Selanjutnya, pasien bunuh diri mengalami depresi berat dapat mengambil manfaat dari pemberian obat glutamat-modulasi, seperti NMDA antagonis reseptor ketamin [28,45,46].

Perlu disebutkan bahwa Laugeray dan rekan mengamati pengurangan tingkat QUIN prekursor 3-OH kynurenine (3HK) di korteks cingulate dan peningkatan kadar 3HK di striatum dan amigdala tikus menggunakan model ringan-stres kronis yang tak terduga untuk induksi gejala yang mirip depresi [47]. Pengamatan berkurang 3HK bisa disebabkan baik pembentukan berkurang dari 3HK atau meningkat degradasi 3HK ke QUIN, yang akan mengakibatkan berkurangnya tingkat 3HK. Sejak QUIN tidak langsung diukur dalam penelitian ini, validasi translasi ini hasil konvergen tetap memerlukan studi lanjut. Kelemahan umum penelitian hewan adalah bahwa tidak jelas apakah model hewan cukup mencerminkan patofisiologi MDD atau BD pada manusia. Selain itu, analisis subregional ACC tidak dilakukan dalam penelitian ini, dan korespondensi langsung subregional pada primata dan manusia sangat berbeda dengan yang ditemukan pada hewan pengerat. Oleh karena itu, implikasi pada glutamatergic throughput daerah dalam depresi, sebagai fungsi dari profil reseptor NMDA dan AMPA lokal, tetap sulit untuk menafsirkan dalam studi hewan.

Kami telah menunjukkan bahwa reseptor NMDA normal memiliki fungsi terkait dengan aktivasi mikroglia sangat tergantung pada lokasi di ACC pada manusia. Studi non-invasif telah menyebabkan perbedaan serupa aktivasi gulate korteks abnormal pada PDK. Sementara SACC hiperaktif telah dibuktikan dalam sejumlah penelitian, PACC telah kurang konsisten ditandai. Grimm et al. [48] menemukan penurunan deaktivasi selama studi yang berlangsung, tercermin dalam respons negatif BOLD yang lebih kecil dalam sampel dari pasien yang mengalami depresi berat; defisit fungsional ini didampingi oleh penurunan PACC glutamat dan tingkat glutamin, yang berkorelasi dengan keparahan gejala klinis depresi [49-51]. Terlebih lagi, defisit glutamatergic ini telah berhubungan dengan anhedonia dan aktivasi fungsional abnormal dalam PACC pada manusia [52]. Temuan kami secara relatif meningkatkan immunoreaktivitas QUIN, yang berpotensi terkait dengan penipisan serotonin karena perubahan jalur kynurenine, sehingga akan konsisten dengan hyperaktivasi relatif dalam SACC. SACC juga merupakan target dari stimulasi otak dalam. Hal yang penting, aktivitas metabolik setelah stimulasi otak dalam pada SACC, seperti yang diukur dengan tomografi emisi positron, menunjukkan penurunan hiperaktivitas mirip dengan wilayah yang berbatasan dengan AMCC dan PACC [53].

Secara khusus peningkatan konsentrasi reseptor agonis NMDA QUIN di AMCC dan SACC juga dapat berkontribusi secara langsung pada keseimbangan di glutamatergic yang terganggu, yang bisa menjelaskan cepat timbulnya efek antidepresan setelah pemberian ketamine [28,46]. Menurut Salvadore et al. [54], aktivitas berbatasan dengan PACC memang memprediksi respon terhadap pengobatan dengan ketamine. Oleh karena itu, temuan kami mungkin mewakili bidang histopatologi. Seperti yang ditunjukkan oleh Vollen- Weider dan Kometer [55], perubahan metabolik yang sama dapat ditemukan di SACC dan AMCC pada pemberian ketamin akut. Oleh karena itu, tantangan pola anatomi farmakologis sesuai dengan pola yang diamati dari histopatologi mikroglia.

Penelitian ini memiliki keterbatasan tertentu yang perlu diperhatikan: (1) temuan kami didasarkan pada jumlah yang relatif kecil dari kasus MDD dan BD dan harus dikonfirmasi dalam ukuran sampel yang lebih besar; (2) studi ini tidak memungkinkan untuk melacak data pada paparan obat atau riwayat peradangan dan infeksi di sepanjang hidup pasien, karena kami hanya bisa mengumpulkan data tentang obat-obatan psikotropika dalam tiga bulan sebelum kematian; (3) penelitian ini memungkinkan kita untuk menarik kesimpulan tentang isi Quin seluler, tapi tidak dirilis atau disekresikan Quin dalam ruang ekstraselular, yang berpotensi mengganggu neurotransmisi glutamatergic; (4) masih belum jelas apakah peningkatan immunoreactivity Quin di sel mikroglia disebabkan oleh peningkatan sintesis atau pengurangan degradasi Quin. Penelitian selanjutnya dalam jaringan beku dapat menjawab pertanyaan ini dengan mengukur metabolit kynurenine jalur yang berbeda menggunakan-kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) atau spektrometri massa (MS). (5) Sampai saat ini, belum pasti apakah obat-obatan seperti glibenclamide, nifedipine, metoprolol, atau teofilin yang telah diterapkan di lima dari subyek kontrol dapat mempengaruhi ekspresi QUIN mikroglia.

Kesimpulan

Berikut kami sajikan bukti studi pertama yang mendukung peningkatan regulasi terkait penyakit dari Quin microglial pada gangguan depresi, terutama di daerah otak yang dikenal untuk menjadi responsif terhadap infus antagonis NMDA seperti ketamin [55]. Hasil ini menambah hubungan baru untuk hipotesis kekebalan tubuh [1,26] dan neurodegenerasi [15] dari depresi. Penelitian lebih lanjut di bidang ini dapat menyebabkan pemahaman yang lebih besar dari patofisiologi gangguan depresi dan membuka jalan untuk identifikasi biomarker baru dan strategi terapi yang menargetkan subtipe penyakit tertentu.