Perbedaan Pada Aktivitas Otak Antara Penyakit Parkinson Dominan Tremor dan Nontremor.

Janey Prodoehl, PhD; Peggy J. Planetta, PhD; Ajay S. Kurani, MS; Cynthia L. Comella,MD;Daniel M. Corcos, PhD; David E. Vaillancourt, PhD

Objektif : untuk membandingkan perbedaan pada aktivitas fungsional otak antara penyakit Parkinson (Parkinson Disease/PD) dengan subtipe dominan tremor dan nontremor menggunakan MRI fungsional.Desain: Dalam penelitian kami, pasien dengan tremor-dominan PD dan orang-orang dengan nontremor dominan PD melakukan tugas menggenggam, dan hasil yang diperoleh dibandingkan dengan menggunakan analisis voxelwise. Area otak yang secara signifikan berbeda kemudian diperiksa menggunakan analisis wilayah-yang dibutuhkan- untuk membandingkan pasien dengan kontrol yang sehat. Morfometri berbasis voxel digunakan untuk menentukan perbedaan makroskopik pada volume gray matter dan white matter antara kelompok pasien.Tempat: Universitas berafiliasi lembaga penelitian.Peserta: Sebanyak 20 pasien dengan belum menggunakan obat dengan PD (10 dengan PD yang tremor-dominan dan 10 dengan PD nontremor-dominan) dan total 20 kontrol yang sehat.Ukuran utama penelitian: Aktivasi tingkat oksigenasi darah dan perubahan persen sinyal.Hasil: Temuan kuat di kedua voxelwise dan analisis daerah yang diinginkan menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan pasien PD tremor-dominan, pasien PD dengan nontremordominant telah mengurangi aktivasi di ipsilateral dorsolateral prefrontal cortex, interna globus pallidus, dan externa globus pallidus. Analisis daerah yang diinginkan menegaskan bahwa pasien PD nontremordominant telah mengurangi aktivitas di ipsilateral dorsolateral prefrontal cortex, interna globus pallidus, dan externa globus pallidus dibandingkan dengan pasien PD tremor-dominan dan kontrol yang sehat. Pasien PD tremor-dominan telah meningkatkan aktivitas di korteks prefrontal dorsolateral kontralateral dibandingkan dengan pasien PD nontremor-dominan dan kontrol yang sehat. Hasil ini tidak dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam volume gray atau white matter.Kesimpulan: Pengurangan aktivitas otak terjadi di korteks prefrontal dan globus pallidus pasien dengan PD nontremor-dominan dibandingkan dengan kedua pasien PD tremor-dominan dan kontrol yang sehat, yang menunjukkan bahwa functional magnetic resonance imaging adalah teknik menjanjikan untuk memahami perbedaan aktivasi otak antara subtipe PD.JAMA Neurol. 2013; 70 (1): 100-106. Diterbitkan online 8 Oktober 2012. doi: 10,1001 / jamaneurol.2013.582

Gejala utama motorik penyakit Parkinson (PD) adalah bradikinesia, rigiditas, dan tremor. Dalam diagnosis umum PD, subtipe klinis yang berbeda telah diidentifikasi berdasarkan sebagian pada usia saat onset, tanda motorik dominan (misalnya, PD tremordominant dan nontremor-dominan, PD akinetik-rigid), dan perjalanan klinis penyakit. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa varian tremor-dominan memiliki perkembangan penyakit lebih lambat dengan kerusakan lebih sedikit terkait kualitas kesehatan kehidupan.

Analisis postmortem dari otak pasien dengan PD lebih mendukung klasifikasi berdasarkan gambaran klinis yang spesifik. Konfirmasi postmortem PD didasarkan pada bukti badan inklusi tertentu yang berkembang sebagai neurit Lewy seperti spindle-like atau thread-like dalam proses seluler dan dalam bentuk badan Lewy globular dalam badan sel

saraf. Pasien dengan fenotip PD nontremor-dominan telah terbukti memiliki rata-rata keseluruhan nilai Lewy body secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pasien dengan PD tremordominant, dan, lebih khusus, mereka menunjukkan kortikal Lewy body lebih banyak secara signifikan di daerah frontal otak dibandingkan pasien dengan PD tremor-dominan. Penyakit Parkinson juga pada postmortem ditandai dengan hilangnya neuron dopamin substantia nigra compacta dan defisiensi dopamin dalam inti tertentu dari basal ganglia, dengan pasien PD nontremor-dominan setelah dikurangi kadar dopamin dalam globus pallidus. Menggunakan pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI) in vivo, Spraker et al menemukan bahwa, dibandingkan dengan kontrol sehat, pasien yang belum menggunakan obat dengan PD telah mengurangi aktivitas di thalamus, korteks motor primer, area motor tambahan, dan di semua inti basal ganglia. Prodoehl et al juga menemukan bahwa aktivitas fMRI dalam inti dari basal ganglia berkorelasi dengan gejala tertentu seperti bradikinesia dan tremor pada pasien belum menggunakan obat dengan PD. Namun, sampai saat ini, tidak ada perbandingan langsung aktivasi otak pada pasien belum menggunakan obat dengan PD yang memiliki fenotip tremor-dominan dibandingkan dengan mereka yang memiliki fenotipe nontremor-dominan yang telah dilakukan. Penelitian ini dirancang untuk menguji perbedaan fungsional dan struktural antara pasien belum pengguna obat dengan PD nontremor dominan dan pasien PD tremordominant menggunakan fMRI dan berbasis voxel morfometri. Kami berhipotesis bahwa pasien PD nontremordominan akan menunjukkan defisit aktivasi pada kedua kortikal dan basal ganglia dibandingkan dengan pasien PD tremordominan. Kami lebih jauh menguji hipotesis bahwa daerah-daerah yang menunjukkan penurunan aktivasi pada pasien PD nontremordominan relatif terhadap pasien dengan tremor-dominan PD juga akan menunjukkan penurunan aktivasi pada pasien dengan PD nontremor-dominan relatif terhadap kontrol yang sehat.

MetodeSebanyak 20 pasien dengan PD yang belum pernah diobati dengan obat dopaminergik berpartisipasi dalam studi (Table1). Mini-Mental State Examination skor lebih besar dari 26 untuk masing-masing peserta. Semua pasien didiagnosis dengan PD oleh seorang ahli saraf bagian gangguan gerakan dan memenuhi kriteria diagnostik UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank. Pendekatan grup diagnosis digunakan sehingga diagnosis setiap pasien dikonfirmasi oleh 7 ahli saraf bagian gangguan gerakan lainnya (yang melihat rekaman video pasien) dalam praktek di Rush University Medical Center di Chicago, Illinois. Dari jumlah 20 pasien tersebut, 10 berada di kelompok tremor-dominan, dan 10 berada dalam kelompok nontremor-dominan. Kriteria untuk dimasukkan dalam kelompok tremor-dominan adalah adanya tremor saat istirahat baik daerah kepala-leher atau minimal di 1 ekstremitas atas atau bawah yang diberi skor 2 dari bagian pemeriksaan motorik Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). Kriteria untuk dimasukkan dalam kelompok nontremor dominan adalah tidak adanya getaran saat istirahat di daerah kepala-leher atau di ekstremitas atas. Diagnosis semua pasien dikonfirmasi ulang 2 tahun setelah pengujian MRI dengan meninjau catatan medis pasien, yang didokumentasikan oleh ahli saraf bagian gangguan gerakan. Diagnosis yang konsisten dipertahankan selama 2 tahun untuk setiap pasien. Dua tahun pengujian berikutnya, semua kecuali 3 pasien dengan PD (1 pasien dengan PD nontremor dominan dan 2 pasien dengan PD tremordominan) sudah mulai diberikan baik agonis dopamin atau levodopa, dan masing-masing pasien memiliki respon positif terhadap terapi obat. Dua puluh kontrol sehat yang usianya sudah di-matching juga berpartisipasi dalam penelitian kami (rata-rata usia, 58 tahun, 10 pria dan 10 wanita). Kontrol adalah sukarelawan sehat dari daerah Chicagoland yang tidak memiliki riwayat penyakit neurologis atau kejiwaan. Skor motorik UPDRS untuk semua kontrol adalah 0. Pasien pertama terdaftar pada tanggal 22 Maret 2007, dan pasien terakhir terdaftar pada tanggal 2 Oktober 2010. kontrol

yang sehat pertama terdaftar pada tanggal 7 Mei 2007, dan kontrol yang sehat terakhir terdaftar di 19 Oktober 2010. Semua peserta diberikan informed consent tertulis sesuai dengan Deklarasi Helsinki, yang telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di Rush University Medical Center dan University of Illinois di Chicago.

Tugas menggenggam terdiri dari masing-masing peserta menerapkan gaya ke transduser gaya serat optik (Aither Engineering), dengan pasien yang memakai tangan yang paling sering digunakan dan kontrol yang memakai tangan yang memungkinkan kita untuk mempertahankan tangan kiri mirip dengan rasio dominasi tangan kanan sebagai pasien kelompok (Gambar 1A). Gambar dikumpulkan menggunakan kepala coil volume quadrature di dalam 3-T MR scanner (GE Healthcare 3T94 Excite 2.0). Kepala setiap peserta distabilkan menggunakan bantalan yang sesuai. Gambar fungsional diperoleh dengan menggunakan sebuah sekuensial getaran yang T2* -sensitive, SingleShot, gradien-echo echo-planar (waktu echo, 25 milidetik; waktu pengulangan, 2500 milidetik; sudut putar, 90°; bidang pandang, 200 mm2, pencitraan matriks, 64x64; 42 irisan aksial pada ketebalan 3 mm, 0 mm gap). Gambar anatomi diperoleh menggunakan T1-weighted, fast spoiled gradient-echo pulsesequence (waktu echo, 1,98 milidetik, waktu pengulangan, 9 milliseconds, sudut putar, 25°; bidang pandang, 240 mm2, pencitraan matriks, 256x256; 120 irisan aksial pada ketebalan 1,5 mm, 0-mm gap).

Metode fMRI konsisten dengan penelitian sebelumnya. Percobaan fMRI adalah paradigma blok-desain dengan empat blok tugas 30 detik dan lima blok istirahat 30 detik. Selama blok istirahat, para peserta terpaku pada target merah stasioner tanpa menghasilkan kekuatan. Selama blok tugas, para peserta melakukan 2 detik kontraksi genggaman terus menerus diikuti dengan 1 detik istirahat (Gambar 1B). Garis target mewakili 15% dari kontraksi volunter maksimal. Sebuah kursor putih yang ditampilkan di layar bergerak secara vertikal dan berhubungan dengan tenaga yang dihasilkan oleh peserta. Setiap getaran kekuatan dimulai sebagai garis target berubah hijau dan tetap hijau selama 2 detik. Getaran kekuatan berakhir ketika garis target berubah merah selama 1 detik, yang menunjukkan istirahat. Ada 10 getaran tiap blok tugas.

Setelah data output kekuatan dikumpulkan, 4 poin ditandai untuk setiap getaran: onset kekuatan, awal dan akhir periode kekuatan berkelanjutan, dan pengimbangan kekuatan. Berdasarkan pada titik-titik yang ditandai ini, 4 variabel kekuatan dihitung: (1) rata-rata kekuatan amplitudo, (2) durasi kekuatan, (3) tingkat perubahan peningkatan kekuatan, dan (4) tingkat perubahan penurunan kekuatan. Data kekuatan dianalisis untuk membandingkan kinerja perilaku antar kelompok. Perbedaan nilai rata-rata kelompok dianalisis dengan menggunakan analisis varians 1-arah antara-subyek untuk setiap ukuran dependen. Semua tes dievaluasi sebagai signifikan pada P< 0.05.

AFNI, perangkat lunak domain publik (http://afni.nimh.nih.gov/afni/), digunakan untuk menganalisis data fMRI. Sebelum analisis, data fMRI dialihkan bagi peserta yang menggunakan tangan kiri, sehingga hemisfer kiri dan kanan di semua set data adalah kontralateral dan ipsilateral dengan tangan diuji, masing-masing. Gerakan kepala kurang dari 1 mm pada arah x, y, dan z untuk semua peserta. Analisis voxelwise dilakukan pada data fMRI untuk mengidentifikasi perbedaan kelompok pada aktivasi blood oxygenation level-dependent (BOLD) oksigenasi darah antara kelompok pasien nontremor- dan tremor-dominan. Gerak yang dikoreksi set data individu dinormalisasi dengan membagi sinyal seketika di setiap voxel pada setiap titik dalam serial waktu dengan sinyal rata-rata dalam voxel di scan. Filter Gaussian diaplikasikan pada set data hasil (luas secara penuh pada setengah maksimum, 3,3 mm). Kemudian, data serial waktu diturunkan ke fungsi respon hemodinamik simulasi untuk sekuensial tugas. Sebelum analisis kelompok, kumpulan data anatomi dan fungsional setiap peserta berubah ke daerah standar menggunakan data anatomi yang dinormalisasi ditetapkan sebagai contoh. Output data untuk tugas-tugas dianalisis

menggunakan campuran-efek, analisis kovarians 2-cara dengan kelompok pasien (pasien dengan PD tremordominan dan yang dengan PD nontremor-dominan) sebagai faktor tetap dan peserta sebagai faktor acak. Kami menganalisis tremor-dominan vs nontremor-dominan dibandingkan dengan dan tanpa dengan kovariat. Kami memasukkan skor tremor aksi dari Tabel 1 sebagai salah satu kovariat dan bradikinesia dikurangi tremor saat istirahat sebagai kovariat lainnya. Untuk kovariat bradikinesia, kami menyimpulkan bagian bradikinesia dari UPDRS (pertanyaan 23, 24, 25, 26, 29, dan 31) dan dikurangi tremor saat istirahat (pertanyaan 20) dinilai baik kelompok tremor- dan nontremordominan. Penambahan kovariat untuk model tidak mengubah temuan, dan area yang sama diidentifikasi baik menggunakan pendekatan. Setelah analisis kovarians, ini menghasilkan estimasi perbedaan dalam kelompok pasien nilai rata-rata untuk tugas dikurangi dengan istirahat. Data ini dikoreksi dengan kesalahan tipe I menggunakan model simulasi Monte Carlo (AFNI, Alphasim). Data set pada ambang batas di t < 3.8 (P < 0,005) dengan volume klaster aktivasi minimal 205 µL (P<0.05, dikoreksi). Karena inti di basal ganglia kecil, ambang batas yang tidak dikoreksi t<3.8 (P<0,005) digunakan.

Daerah otak dengan perbedaan aktivasi antara kelompok nontremor-dan tremor-dominan dibandingkan dengan daerah otak kontrol sehat menggunakan analisis wilayah yang diinginkan. Data perubahan sinyal persen (PSC) diperoleh, sesuai dengan penelitian sebelumnya. Wilayah yang diinginkan ditentukan berdasarkan analisis voxelwise. analisis varians one-way dilakukan untuk membandingkan PSCs dalam wilayah yang diinginkan pada pasien dengan PD tremor-dominan, pasien dengan PD nontremor-dominan, dan kontrol yang sehat. Efek utama yang signifikan diperiksa menggunakan tes perbedaan Tukey post hoc.

Untuk memastikan bahwa setiap perbedaan dalam aktivasi fungsional voxelwise antara pasien PD nontremor- dan tremor-dominan tidak karena perubahan struktur otak antara kelompok pasien, analisis morfometri berbasis voxel dilaksanakan dengan menggunakan SPM8 di MATLAB versi 7.10 (The Math-Works Inc) dan FreeSurfer versi 5.0.0 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Prosedur Segmen Baru dijelaskan dalam manual SPM8, dengan metode sebelum proses yang ditingkatkan dan parameter pemodelan berdasarkan studi morfometri berbasis voxel dari Pereira et al, digunakan sebagai model untuk analisis. Sebuah analisis statistik voxelwise dilakukan dengan menerapkan model linier umum dengan perbandingan antara kelompok tremor dan nontremor-dominan dengan menggunakan uji t 2-sampel. Area variasi volumetrik harus memenuhi ambang batas statistik P< 0.05, dikoreksi untuk beberapa perbandingan dengan menggunakan metode false discovery rate, dan ukuran cluster minimal 10 voksel.

HasilTabel 1 menunjukkan karakteristik pasien dari kedua kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pasien yang berkaitan dengan usia (T18 = 0,91, P = 0,37) atau skor motorik UPDRS (T18 = 1,03, P = 0,32). Gambar 1B menunjukkan jejak kekuatan dari perwakilan kelompok pasien dengan PD dari yang tremordominan (kiri) dan nontremor-dominan (kanan). Meskipun memiliki tremor yang terlihat saat istirahat, pasien dengan PD tremor-dominan mampu melakukan tugas sama seperti pasien PD nontremor-dominan. Pada tingkat kelompok, hasil analisis varians 1 arah menunjukkan tidak ada perbedaan antara nontremor-dominan, tremordominan, dan kelompok kontrol yang berkaitan dengan rata-rata kekuatan (F2,37= 0,32, P = 0,73), laju perubahan peningkatan kekuatan (F2,37= 2.38, P = 0,11), atau laju perubahan penurunan kekuatan (F2,37= 0,60, P = 0.55). Ada efek utama kelompok untuk durasi kekuatan (F2,37= 5.22, P = 0,010). Post hoc tes mengungkapkan bahwa hal ini disebabkan oleh durasi yang lebih lama dari kekuatan dalam kelompok tremor-dominan dibandingkan dengan kontrol (P <= 0,013), tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara

kelompok nontremor- dan tremor-dominan. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa kinerja perilaku tidak mengendalikan perbedaan yang diamati dalam data fMRI.

Analisis Voxelwise dari sinyal BOLD mengungkapkan penurunan aktivasi pada kelompok nontremor dominan dibandingkan dengan kelompok tremor-dominan di beberapa area kortikal dan subkortikal: bilateral dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), area motor supplementary kontralateral, lobus parietal inferior ipsilateral, precuneus ipsilateral, girus lingual kontralateral, kaudatus kontralateral, globus pallidus interna kontralateral (GPI), globus pallidus eksterna kontralateral (GPE), dan thalamus ipsilateral (Tabel 2; Gambar 2A dan B). Tidak ada daerah yang menunjukkan peningkatan aktivitas pada kelompok nontremor dominan dibandingkan dengan kelompok tremor-dominan. Tabel 1 menunjukkan bahwa salah satu pasien dengan PD nontremordominan memiliki skor tremor istirahat 1 di ekstremitas bawah kanan. Menghilangkan pasien ini dari penelitian kami tidak mengubah temuan kami.

Hasil analisis morfometri berbasis voxel menunjukkan tidak ada perbedaan dalam volume gray atau white matter, baik dari suborteks atau korteks antara kelompok nontremor- dan tremor-dominan yang bisa dipertanggungjawabkan untuk perbedaan antara kelompok yang ditemukan dalam analisis voxelwise fungsional. Ambang batas yang tidak dikoreksi pada P<0,001 tidak ditemukan adanya perbedaan antara kelompok untuk daerah yang ditunjukkan pada Tabel 2.

Tindak lanjut analisis wilayah yang diinginkan dari area yang tercantum dalam Tabel 2 menyatakan temuan dari analisis voxelwise untuk perbandingan nontremor- dan tremor-dominan pada DLPFC bilateral, GPi dan GPe kontralateral, thalamus ipsilateral, lobulus parietal inferior, dan precuneus (Tabel 3). Di masing-masing daerah, PSC lebih rendah pada pasien dengan PD nontremor-dominan dibandingkan pada pasien dengan PD tremor-dominan. Pasien PD dengan nontremor-dominan menunjukkan PSC lebih rendah di DLPFC ipsilateral, GPi, dan GPe dibanding kontrol (Gambar 2C). Pasien dengan PD tremor-dominan hanya berbeda dari kontrol dalam 1 area, DLPFC kontralateral, di mana PSC lebih tinggi pada pasien dengan PD tremordominan dibandingkan kontrol (Gambar 2C, Tabel 3). Dengan demikian, DLPFC bilateral, GPi dan GPE kontralateral, thalamus ipsilateral, lobulus parietal inferior, dan precuneus adalah area yang menunjukkan perbedaan yang kuat antara kelompok pasien tremor- dan nontremor dominan di kedua voxelwise dan analisis area yang diinginkan.

DiskusiPenelitian ini meneliti perbedaan fungsional dan struktural dalam otak pasien belum menggunakan obat dengan PD baik tremor- atau nontremor-dominan, dengan menggunakan fMRI dan morfometri berbasis voxel. Tindak lanjut analisis menggunakan pendekatan area yang diinginkan dilakukan untuk mengkonfirmasi perbedaan antara kelompok dan untuk memeriksa bagaimana perbedaan antara kelompok yang terkait dengan kelompok kontrol yang sehat. Temuan yang kuat di kedua metode analisis menunjukkan perbedaan yang signifikan baik secara kortikal (korteks prefrontal) dan subkortikal (globus pallidus) antara pasien dengan PD nontremor-dominan dan pasien dengan PD tremor-dominan, dengan pasien nontremor dominan menunjukkan aktivasi yang berkurang. Dibandingkan dengan kontrol, pasien dengan PD nontremor-dominan selalu menunjukkan penurunan aktivasi, sedangkan pasien dengan PD tremor-dominan baik memiliki aktivitas otak yang tidak signifikan berbeda dari kontrol atau, dalam kasus DLPFC kontralateral, menunjukkan peningkatan aktivasi. Hasil ini tidak dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam volume gray atau white matter. Oleh karena itu, perubahan BOLD di korteks prefrontal dan ganglia basal berbeda pada pasien dengan stadium awal PD yang dikelompokkan ke dalam kelompok nontremor- dan tremor-dominan.

Pada korteks, pasien dengan PD nontremor-dominan menunjukkan penurunan aktivitas di DLPFC bilateral dibandingkan dengan pasien dengan PD tremor-dominan. Pasien-pasien dengan PD nontremor-dominan juga memiliki PSC lebih rendah di DLPFC ipsilateral dibandingkan dengan kontrol. Salah satu kemungkinan adalah bahwa adanya tremor saat istirahat pada kelompok tremor-dominan tidak bisa menjelaskan temuan ini karena peningkatan aktivitas beristirahat pada kelompok dominan tremor dapat mengurangi perubahan sinyal tugas terkait BOLD yang berhubungan dalam kelompok tremor-dominan, sehingga meminimalkan setiap perbedaan apapun antara kelompok. Kemungkinan lain adalah bahwa aktivitas DLPFC lebih tinggi pada kelompok tremordominan untuk menekan tremor karena DLPFC telah berhubungan dengan penghambatan kekuatan output. Kami membandingkan aktivitas BOLD dengan dan tanpa dengan kovariat yang termasuk tremor saat aktivitas dan bradikinesia dikurangi tremor saat istirahat, dan temuan itu sama untuk DLPFC dan semua area lain dengan dan tanpa kovariat. Jadi, meskipun adanya tremor saat istirahat pada kelompok tremor-dominan dan tidak adanya tremor saat istirahat pada kelompok nontremor-dominan menyebabkan perbedaan antara kelompok dalam sinyal BOLD, temuan kelompok ini kuat dengan skor UPDRS sebagai kovariat.

Sebuah analisis postmortem awal struktur otak pada PD telah menunjukkan rata-rata lebih tinggi secara signifikan pada keseluruhan skor Lewy body untuk pasien dengan PD nontremor-dominan dibandingkan pasien dengan PD tremor-dominan, khususnya di daerah korteks prefrontal. Pasien dengan PD nontremordominan menunjukkan tanda-tanda bradikinesia lebih sering dibandingkan pasien dengan PD tremor-dominan, dan mereka juga menunjukkan tremor minimal saat onset penyakit. Hal ini tidak jelas apakah disebabkan perbedaan patologis dalam struktur otak antara fenotipe pada awal penyakit atau apakah ini karena perubahan adaptif dari perbedaan gejala antara fenotipe. Untuk mengatasi masalah ini, diperlukan untuk melakukan analisis korelasi antara deposisi Lewy body dan menilai bradikinesia. Namun demikian, perubahan otak yang diamati postmortem tampaknya mendukung subtipe klinis pasien menjadi baik fenotip PD nontremor- atau tremor-dominan. Karena penelitian ini diperiksa pasien tremor- dan nontremor dominan relatif awal dalam proses penyakit, sebelum memulai pengobatan dopaminergik, temuan kami menunjukkan bahwa pengelompokan pasien ke tremor- dan kelompok nontremor dominan berdasarkan gejala motorik mengungkapkan perubahan sinyal BOLD di bidang-bidang seperti DLPFC. Apakah perubahan ini dalam sinyal BOLD di DLPFC memiliki hubungan dengan deposisi korteks Lewy body adalah di luar lingkup dari penelitian ini, dan sebaiknya hati-hati dalam upaya untuk menghubungkan temuan ini tanpa melakukan penyelidikan lebih lanjut.

Tugas yang digunakan dalam penelitian ini dipilih karena memerlukan aktivasi kuat daerah korteks frontal dan daerah korteks parietal, termasuk korteks motorik primer, korteks premotor dorsal dan ventral, area motorik supplementary, DLPFC, lobulus parietal inferior, lobulus parietal superior, dan korteks cingulate anterior. Namun, dalam penelitian ini, hanya DLPFC di korteks prefrontal berbeda antara kelompok pasien di kedua voxelwise dan analisis area yang diinginkan, yang menunjukkan bahwa daerah prefrontal ini sangat sensitif terhadap perbedaan pada pasien yang dikelompokkan ke dalam kelompok tremor- dan nontremor- dominan. DLPFC telah dikatakan untuk memainkan peran penting dalam tugas fungsi memori dan eksekutif. Memang, aktivasi DLPFC sebelumnya telah terbukti sensitif terhadap perubahan dalam pengenalan stadium awal PD, dengan aktivasi yang normal pada awal namun menurun ke tingkat bawah nilai normal setelah 2 tahun. Kikuchi et al menggunakan emisi foton tunggal computed tomography untuk menunjukkan hipoperfusi di DLPFC, area motor supplementary, dan korteks insular di PD. Namun, hanya hipoperfusi di DLPFC dan korteks insular berkorelasi dengan keparahan penyakit, yang menyebabkan Kikuchi et al menyarankan bahwa DLPFC dan korteks insular dapat menjadi peran kunci dalam gejala spesifik gangguan pada stadium lanjut, seperti gangguan memori kerja, ketidakstabilan

postural, dan disfungsi otonom. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa keparahan penyakit saja mungkin bukan gambaran utama dari perbedaan ini dan bahwa perbedaan-gejala tertentu bisa menjadi faktor lain yang harus dipertimbangkan. Artinya, pasien dengan subtipe PD nontremor-dominan, bahkan pada tahap awal penyakit ini, dapat menunjukkan defisit yang lebih besar di area kortikal frontal dibandingkan dengan pasien dengan subtipe tremor-dominan.

Dari subkorteks, penelitian ini menunjukkan penurunan aktivitas BOLD di GPi, GPE, dan thalamus pada pasien dengan PD nontremor dominan dibandingkan dengan pasien dengan PD tremor-dominan (Tabel 2 dan 3). Karena basal ganglia telah membentuk koneksi dengan DLPFC, bisa jadi bahwa temuan kortikal disebabkan perubahan pada basal ganglia, atau bisa juga bahwa temuan kortikal dan subkortikal tidak terkait langsung. Kegiatan berkurang di GPI dalam kelompok nontremor-dominan berada di bagian ventral dari GPi, dan lokasi ini dan pola temuan untuk sinyal BOLD konsisten dengan temuan postmortem sebelumnya dimana kadar dopamin berkurang di bagian ventral dari GPi pada pasien dengan PD nontremor-dominan dibandingkan dengan pasien dengan PD tremor-dominan. Hal ini juga konsisten dengan temuan sebelumnya Prodoehl et al di mana sekelompok pasien yang belum menggunakan obat dengan PD dengan fenotipe campuran memiliki skor tremor lebih tinggi pada UPDRS yang berkaitan dengan PSC yang lebih tinggi di GPi. Dalam studi ini, ada korelasi negatif antara tingkat keparahan penyakit dan PSC di semua inti lainnya dari ganglia basal dan di talamus, dan bradikinesia adalah gejala yang paling konsisten diprediksi oleh aktivasi BOLD di area ini. Dalam sebuah studi yang berbeda, pasien dengan PD moderate diuji menyusul penghentian 12 jam dari pemberian obat, dan ditemukan bahwa penurunan dopamin pallidal berkorelasi dengan keparahan klinis dari tremor dan bahwa GPi, GPE, dan putamen aktif sementara selama onset episode tremor. Temuan kami memperluas hasil ini dengan menunjukkan bahwa pada tahap awal, pasien yang belum menggunakan obat dikelompokkan ke dalam kelompok nontremor-dominan telah mengurangi sinyal BOLD dalam inti tertentu dari ganglia basal (GPi dan GPe) dan di talamus dibandingkan dengan pada stadium awal dengan pasien yang belum menggunakan obat yang dikelompokkan ke dalam kelompok tremor-dominan. Selain itu, temuan kami menunjukkan bahwa perbedaan kelompok dalam aktivasi ganglia basalis antara pasien dengan PD dan kontrol yang sehat dapat dikendalikan sebagian oleh pasien dengan gejala motorik sesuai dengan kelompok nontremor dominan daripada kelompok tremordominan.

Perbandingan pasien dengan PD dengan kontrol yang sehat, kami menemukan bahwa hanya satu daerah di analisis area-yang-diinginkan menunjukkan secara signifikan peningkatan aktivasi di PD. DLPFC kontralateral menunjukkan PSC secara signifikan lebih besar pada pasien dengan PD tremor-dominan dibandingkan dengan kontrol. Meskipun tremor saat istirahat di PD telah dikaitkan dengan peningkatan metabolisme di thalamus, subthalamus, pons, dan jaringan premotor kortikal, menunjukkan peningkatan aktivitas fungsional proyeksi thalamo-motor, apa yang mendasari peningkatan aktivasi DLPFC pada pasien dengan PD tremor-dominan perlu studi yang lebih lanjut. Selain itu, studi masa depan dari perbedaan-gejala spesifik pada pasien dengan stadium yang lebih lanjut dari penyakit harus memeriksa perubahan kognitif yang mungkin muncul bersamaan dengan defisit aktivasi fungsional yang ditemukan dalam penelitian ini. Karena pasien yang dilibatkan dalam penelitian kami adalah pasien yang belum menggunakan obat, dapat dikatakan bahwa pasien dengan parkinson atipikal dimasukkan, terutama pada kelompok nontremor-dominan. Untuk meminimalkan kemungkinan ini, konfirmasi ulang dari diagnosis dibuat 2 tahun setelah pengujian MRI dilakukan. Juga, setelah 2 tahun, semua tapi 3 pasien sudah mulai terapi dopamin, dan masing-masing 17 pasien lainnya memiliki respon positif terhadap pengobatan, yang memberi kami kepercayaan diri dalam temuan ini.

Pada kesimpulan, penelitian ini menegaskan bahwa perbedaan fungsional pada basal ganglia dan korteks antara pasien dengan PD dan kontrol yang sehat terutama beraal dari pasien dengan subtipe PD nontremor-dominan daripada subtipe tremor-dominan. Temuan ini menunjukkan bahwa langkah-langkah tujuan menilai fungsi otak mungkin berguna di masa depan dalam analisis genotipe-fenotipe dan uji coba terapi yang ditargetkan terfokus pada subtipe PD.