TERAPI AGRESIF PADAARTRITIS3JUNRate ThisPENDAHULUANPemahaman akan etiopatogenesis dari berbagai penyakit otoimun termasuk Artritis Reumatoid (AR) membawa dampak pada pendekatan penatalaksana-annya. Diketahui bahwa peran otoimunitas pada AR dapat dikatakan demikian besar dan mencakup interaksi berbagai faktor. Sekali terjadi adanya cetusan rangkaian imunologik oleh suatu sebab antigen tertentu maka proses imun akan berjalan terus dan menyebabkan kerusakan sendi.Gangguan toleransi imun yang mengakibatkan otoreaktifitas sel T atau sel B, pelepasan sitokin, atau mediator inflamasi lainnya disamping pengaruh faktor genetik seperti adanyashared epitope, menjadikan AR sebagai penyakit otoimun dalam bidang reumatologi yang demikian kompleks.Telah diketahui bahwa etiologi berbagai penyakit otoimun belum jelas dan banyak faktor yang perlu mendapat perhatian. Demikian pula telah banyak upaya yang mencoba mengungkap masalah ini, namun belum mampu memberikan jawaban yang memuaskan.ETIOPATOGENESIS ARTRITIS REUMATOIDTerdapat beberapa faktor yang dikaitkan dengan kejadian AR. Gender wanita yang dominan menderita penyakit AR ini diduga berkaitan dengan peran hormonal. Seringkali terlihat fase remisi pada mereka dalam keadaan hamil. Namun demikian substitusi hormonal pada wanita penderita AR pasca menopause tidak memberikan efek yang diharapkan seperti halnya kehamilan.Faktor genetik pada AR nampaknya akan menjadi isu sentral seputar penyakit otoimun dan hal ini tidak hanya dalam konteks di bidang Reumatologi. Diantara faktor genetik penting ini adalah HLA-DR4. Risiko relatif pada pengemban HLA-DR4adalah 4 kali lebih tinggi untuk menderita AR.Berbagai temuan lain dari faktor genetik menyokong betapa kompleksitas patogenesis penyakit AR HLA-DRb1telah diketahui memiliki sekitar 30 allel yang berkaitan dengan terjadinya AR. Disamping itu adanya kombinasi serangkaian asam amino yang menempati posisi 67 74 dalam rangkaian mo-lekular asam amino HLA tersebut juga dikatakan berkaitan dengan kejadian AR. Determinan antigen atau epitope yang menempati regio hipervariabel tiga pada posisi asam amino 67-74 itu dikenal seba-gaishared epitopepada AR.Pengemban alel HLA-DR akan memiliki risiko 57 kali lebih besar dibandingkan yang tidak memi-likinya. Pada pengemban HLA-DRb1disertai faktor reumatoid positif memberikan risiko lebih besar yaitu 13 kali lipat untuk terjadinya erosi dalam ku-run waktu satu tahun setelah awitan penyakit. Adanya dua atau lebih HLA-DRb1disease associated epitop(DEA) juga merupakan faktor risiko untuk terjadinya tindakan operatif pada AR yang tidak berkaitan dengan laju endap darah (LED). Namun bila hanya satu atau tidak dijumpai DEA, maka risiko tersebut berkaitan erat dengan LED.Dugaan peran infeksi yang dikaitkan dengan AR timbul karena awitan penyakit yang mendadak disertai proses inflamasi yang mencolok, walaupun bukti temuan organisme penyebab sampai saat ini belum dapat dilakukan. Berbagai organisme seperti bakteria, virus dan jamur pernah dilaporkan dalam kaitannya dengan kejadian AR.Cetusan rangkaian otoimunitas akibat mikro-organisme seperti virus berkiatan dengan berbagai epitope antigenik berlaku pula pada AR. Mekanis-menya masih merupakan hipotesis. Mekanisme potensial (infeksi virus sebagai model), proses oto-imunitas pada AR ini meliputi:1. Gangguan pada sistim imun pejamu (host).Pada kelompok ini terjadi aktivasi poliklonal dari sel B yang antara lain dibuktikan dengan terbentuknya otoantibodi yang berkaitan dengan hipergamaglobulinemia difus, gangguan sel regulator sistim imun berupa rendahnya prosentase sel T supresor / sitotoksik, melalui efek aktivasi sitokin.1. Otoantibodi yang diinduksi oleh virus.Mimikri molekular atau kesamaan antigenik antara antigen virus dan jaringan pejamu diduga sebagai penyebab gangguan otoimunitas. Dalam kelompok ini terdapat pula teori jaringan anti-idiotipik sebagaimana yang pernah dikemukakan oleh Jerne tahun 1974, dan pembentukan kompleks imun.1. Perubahan antigen pejamu (gangguanself).Keadaan ini dimungkinkan oleh adanya ekspresi antigen HLA. Untuk pengenalan antigen oleh sel T tentunya diperlukan mekanisme pengenalan umum yang diperantarai oleh molekul HLA klas II. Ekspresi HLA klas II yang berubah dapat ber-peran dalam fenomena otoimun. Adanya modi-fikasi antigen permukaan, induksi novel antigens akan mengakibatkan pula gangguan regulasi mekanisme toleransi imun.PERJALANAN PENYAKIT ARTRITIS REUMATOIDPola tabiat penyakit AR bervariasi, namun pada umumnya pasien yang telah menderita AR lebih dari 6 bulan akan mengalami progresifitas erosi dan mengakibatkan disabilitas.Sekitar 10% memberikan spektrum yang akut dan progresif cepat dan sulit dikendalikan; 20% akan memberikan pola monofasik dengan episod tunggal serangan inflamasi poliartikular dan menghilang selamanya atau 70% dengan gambaran eksaserbasi akut episodik pada keadaan remisi total atau parsial.Morbiditas penyakit ini cukup tinggi dimana sekitar 50% pasien akan kehilangan pekerjaannya setelah 10 tahun menderita AR dan pula terjadi pengurangan usia harapan hidup sekitar 57 tahun.ARAHAN PENATALAKSANAAN ARTRITIS REUMATOIDArtritis reumatoid yang diketahui merupakan penyakit kronik dengan kompleksitas etiopatogenesisnya dikaitkan dengan pejamu yang rentan secara imunogenetik. Akibatnya terjadi berbagai tantangan dalam pentalaksanaan penyakit tersebut. Penyakit ini memiliki kemampuan untuk menyebabkan disabilitas, kecacatan dan berdampak sosio-ekonomik tinggi. Termasuk pula tingkat morbiditas dan mortalitas yang tidak dapat dianggap remeh karena menyang-kut aspek lain yaitu keterlibatan sistim organ di luar muskuloskeletal.Setiap individu tidak dapat disamakan dalam penatalaksanaannya. Demikian pula perlu diperhatikan perjalanan alamiah penyakit AR yang berbeda-beda untuk setiap individu yang terkena.Prinsip arahan penatalaksanaan penyakit ini mencakup beberapa elemen dasar yaitu perlunya edukasi agar pasien mampu menerima kedaan diri dan dapat menyesuaikan atau hidup dengan penyakitnya. Terapi okupasional, fisik, obat-obatan dan bahkan intervensi bedah dapat diterapkan sesuai kondisi yang dialami pasien. Terpenting adalah membedakan AR dari penyakit lain pada saat awal serta menentukan prognosis. Demikian pula perlunya informasi dan kerjasama dengan disiplin ilmu selain reumatologi.Terapi Non-farmakologikEdukasiPasien perlu mendapatkan informasi yang benar mengenai perjalanan penyakitnya dan penatalaksanaan yang memerlukan kerjasama antar dokter dan pasien. Dimaksudkan agar kontrol penyakitnya lebih baik.LatihanBerbagai modalitas latihan diperlukan untuk mempertahankan lingkup gerak sendi dan juga masa otot yang dibutuhkan agar kestabilan sendi dapat terjaga. Disamping itu bertuuan untuk mengatasi rasa nyeri dan kekakuan yang pada umumnya berasal dari jaringan periartikular seperti otot dan tendon.Fisioterapi lainnya seperti terapi elektrik (ultra-soundatauinterferential), tekhnik latihan khusus dengan pemanasan atau pendinginan, proteksi sendi seperti penggunaan bidai selama fase akut dan nasihat untuk mengalihkan beban berlebihan pada sendi yang sakit atau mengubah kebiasaan juga memberikan manfaat yang besar.DietetikProgram dietetik lebih banyak ditujukan untuk mengurangi kelebihan berat badan yang memberikan beban tekanan pada sendi penopang berat tubuh. Tidak diketahui adanya pembatasan makanan tertentu. Ada publikasi yang mneyebutkan penam-bahan fish oil atau primrose oil namun belum jelas manfaat yang diberikan pada pasien AR.Terapi FarmakologikApabila diagnosis AR telah ditegakkan maka terapi farmakologik harus ditujukan untuk mencegah atau menahan kerusakan sendi lebih lanjut dan mengurangi disabilitas serta kecacatan.Pada dasarnya dapat digunakan beberapa jenis golongan obat baik secara tunggal atau dalam kombinasi, seperti golonganNon-Steroidal Anti Inflam-matory Drugs(NSAIDs),Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs(DMARDs), Glukokortikoid, imunosupresan atau golongan lain yang masih dalam tahap eksperimental seperti inhibitor reseptor tumor nekrosis factor alpha (TNFaR), monoclonal antibody anti-CD4 dan sebagainya.Glukokortikoidmasih dipakai secara luas dalam terapi AR, baik sebagaibridgingtherapyuntuk mengatasi inflamasi akutnya atau pemberian kontinyu. Salah satu aspek yang perlu diperhatikan adalah waktu pemberian. Untuk mengurangi penekanan pada kadar kortisol, seyogyanya diberikan pagi hari. Satu usulan diberikan oleh Arvidson NG dan kawan-kawan mengenai pemberian gluko-kortikoid kerja pendek dalam dosis kecil menjelang pagi. Hal ini didasari atas studi terhadap IL-6 yang diketahui ber-peran dalam proses resorpsi tulang dan menginduksi protein fase akut seperi C reactive protein (CRP) dan serum amyloid protein A (SAA). IL-6 ini dapat ditekan dengan pemberian glukokortikoid sekitar jam 2 tengah malam.Masalah pemberian NSAIDs tidak akan di bahas pada makalah ini. Demikian pula terapi dietetik, terapi fisik atau psikologik.Untuk memulai rangkaian terapi farmakologik ini tentunya perlu diketahui prognosis pada AR serta parameter evaluasi keberhasilan terapi.Parameter evaluasi pada AR mencakup:Tabel 1. Parameter yang dipakai dalam evaluasi aktifitas penyakit artritis reumatoid indeks artikular

skala nyeri

indeks kapasitas fungsional

petanda biokimiawi

gambaran radiologik

kuesioner dampak pada kehidupan dan disabilitas

Sedangkan indeks prognosis buruk meliputi:Tabel 2. Indeks prognosis pada AR usia lanjut saat awitan penyakit

gender wanita

jumlah sendi terkena sangat banyak

poliartritis yang sulit dikendalikan

kerusakan struktural sendi / tulang seperti terlihat pada gambaran radiologik

disabilitas fungsional

adanya keterlibatan organ ekstra-artikular

masalah psikosoial

tingginya titer faktor reumatoid

HLA-DR4terutama monozigotik

Pendekatan terapi farmakologikSampai saat ini memang terapi farmakologik pada AR belum memuaskan. Apabila mengacu pada penatalaksanaan pasien kanker, telah banyak digunakan kombinasi terapi walaupun masih banyak pertanyaan yang harus dijawab seperti: obat mana yang harus dipilih? Berapa banyak jenis obat yang digunakan dalam kombinasi tersebut? Dan kapan harus dimulai pengobatan di atas?Banyak kritik dilontarkan seputar penggunaan DMARDs ini pada fase dini penyakit yaitu antara lain dapat terjadinya remisi dalam jangka panjang yang berkaitan dengan salah satu perjalanan alamiah penyakitnya dan pula efek samping dari beberapa jenis obat yang digunakan. Untuk masalah yang terakhir ini Sokka T, Hannonen P melakukan penelitian prospektif selama 15 tahun mengenai penggunaan DMARDs, ternyata dihentikannya obat tersebut lebih disebabkan oleh berkurangnya efektifitas dibandingkan toksisitasnya.Telah dikenal berbagai pendekatan penatalak-sanaan AR yaitu dengan sistim piramida terapeutik,step down bridge, dansawtooth method, dengan berbagai alasan aplikasinya.Saat ini memang ada kecenderungan untuk menggunakan lebih dari satu jenis DMARDs dengan menggunakan metoda pendekatanstep down bridge.Pemakaian DMARDs dapat diterapkan pada semua tingkatan penyakit, baik pada keadaan dini atau lanjut. Kecenderungan pemakaian DMARDs sedini mungkin dimaksudkan untuk mencegah destruksi struktural sendi. Hal ini banyak ditunjang oleh berbagai penelitian yang menyebutkan bahwa perubahan struktural jaringan telah terjadi sejak awal awitan penyakit sampai kurang lebih satu atau dua tahun kemudian. Secara radiologik menggunakanmagnetic resonance imaging(MRI) perubahan ini yang berupa erosi, sinovitis, dan tendonitis, bahkan telah terlihat dalam fase lebih dini (4 bulan) setelah awitan penyakit. Mengetahui perubahan dini tersebut tentunya bermanfaat untuk tindakan agresif terapi AR dan apabila tidak diintervensi dengan baik akan menyebabkan kerusakan permanen. Borg dan kawan-kawan mengemukakan bahwa kelambatan sekitar 3-6 bulan pemberian DMARDs akan meng-akibatkan kerusakan sendi yang sebagian besar ireversibel.Terapi agresif pada AR lebih mengacu pada kontrol sinovitis atau aktifitas penyakit dengan menggunakan DMARDs tersebut sedini mungkin. Memang sampai saat ini algoritma baku pendekatan farmakologik belum ada, begitu pula acuan diagnosis dini penyakit AR. Pendekatan terapi dengan metodasawtoothataustepdownbridgesebenarnya telah mengacu pada prinsip terapi agresif AR.Telah dikembangkannya berbagai pemeriksaan untuk mengetahui progresifitas, prognosis dan kemungkinan untuk mendapatkan penyakit ini juga memberikan asupan sebagai bahan pertimbangan penatalaksanaan AR. Harus diakui memang belum ada indikator klinis atau laboartorik yang konsisten dan meyakinkan untuk dipakai sebagai parameter yang mampu memperkirakan hasil akhir perjalanan penyakit AR tersebut. Kerentanan genetik dikatakan mampu memprediksi kejadian artritis yang menetap, namun hal ini tidak dapat digunakan sebagai prediktor derajat beratnya penyakit pada AR yang lanjut. DitemukannyaAnti Filaggrin antibody, suatu antibodi terhadap keratin (AKA) dikatakan sebagai salah satu prediktor untuk kemungkinan terjadinya AR pada seseorang. Antibodi ini dapat dideteksi beberapa tahun sebelum manifestasi klinik AR muncul dan dapat ditemukan pada sepertiga pasien AR yang seronegatif.Uraian di bawah ini mencoba mengulas penatalaksanaan AR dengan berbagai pendekatan dan ulasan terapi agresif pada AR.Sistim piramida terapi yang banyak dipakai pada tahun 1980an dimulai denganNon-Steroidal Anti Inflammatory Drugs(NSAIDs) pada stadium awal penyakit. Bila NSAIDs gagal menekan proses penyakit dan perjalanan penyakitnya sendiri masuk dalam stadium pertengahan, maka dintroduksikan pemakaian steroid bersama-sama atau menggantikan NSAIDs. Kekambuhan diatasi dengan pemberian bolus metilprednisolon. DMARDs diberikan pada penyakit yang progresif dan gagal diatasi dengan NSAIDs. Apabila AR lanjut tidak terkontrol dengan DMARDs, maka diberikan steroid oral kontinyu bersama DMARDs. Untuk inflamasi akut yang me-ngenai satu sendi pada berbagai tahapan, dianjurkan pemberian steroid intra artikular. Pada sinovitis kronik dan progresif yang juga mengenai satu sendi dianjurkan untuk dilakukan sinovektomi baik terbuka atau menggunkaan radionukleotida seperti Erbium-169, Yttrium-90 atau Rhenium-186.Pada metoda pendekatan penatalaksanaan di atas, maka kerusakan struktur jaringan sendi tidak dapat dicegah karena baik NSAIDs maupun steroid tidak mampu mencegah laju kerusakan yang terjadi.Pendekatan lain berupasawtooth methodyaitu diberikannya DMARDs pada saat awal dengan satu atau kombinasi obat dan dievaluasi efektifitasnya dalam 3-6 bulan. Apabila tidak efektif maka obat pertama digantikan dengan obat lain sampai remisi tercapai. Pada eksaserbasi akut kembali diberikan DMARDs dan dihentikan setelah remisi dalam siklus berulang menggunkaan DMARDs yang sama atau lainnya. Pendekatan ini mungkin bermanfaat pada penyakit yang memiliki perjalanan remisi total-eksaserbasi berulang-ulang.Mottonen T dan kawan-kawan mendapatkan bahwa dengan pendekatan pemberian DMRADs secarasawtoothini hanya pasien AR dengan aktifitas penyakit tinggi serta faktor reumatoid positif saja yang prognosisnya buruk.Memberikan gabungan beberapa DMARDs seperti Methotrexate (MTX), sulphasalazine (SSZ), chloroquine (HC) atau lainnya bersama setroid dalambridging therapyatau NSAIDs merupakan pendekatanstep down bridge.Apabila remisi dicapai maka secara bertahap obat-obatan itu akan dilepas satu per satu dan pada umumnya menyisakan MTX sebagai DMARDs yang dipakai untuk maksud pemeliharaan.Dari gambaran diatas memang ada segi kerugian atau kelebihannya, namun apabila ditujukan untuk mencegah kerusakan struktural sendi atau memperlambat lajut perjalanan penyakit dan pemikiran bahwa kerusakan struktural terjadi dalam 6 12 bulan pertama dari awitan penyakit, maka diperlukan metoda pengobatan yang lebih agresif. Memang mereka yang tidak menyetujui hal ini akan mempertanyakan masalah tabiat perjalanan penyakit yang dapat monofasik, polifasik atau progresif. Untuk AR monofasik, memang tidak diperlukan tindakan yang agresif. Akan tetapi belum ada prediktor bahwa penyakit AR pada seseorang akan memperlihatkan pola monofasik, polifasik atau progresif.Brooks mencoba memberikan algoritma terapi agresif pada AR yang aktif dan awitan penyakit dini. Namun sebelumnya ada baiknya dibahas mengapa DMARDs perlu diberikan sedini mungkin.Alasan pemberian DMARDs sedini mungkin diyakini oleh kebanyakan ahli reumatologi akan pencapaian keluaran hasil jangka panjang yang lebih baik. Hal ini tentunya perlu ditunjang dengan ber-bagai bukti klinik.Motonen dan kawan-kawan membandingkan studi kohort AR dini mereka menggunakan metodasawtoothdengan data publikasi sebelumnya yang menggunakan rejimen obat lebih konvensional. Dikemukakan bahwa terdapat perbedaan setidaknya untuk sebagian kasus erosi sendi danresponserate.Borg membandingkan pemakaian auranofin terhadap plasebo dan mendapatkan perburukan radiologik lebih kecil pada kelompok yang meng-gunakan DMARDs dibandingkan plasebo atau kelompok yang mendapatkan DMARDs lebih lambat.Egsmose dan kawan-kawan mengkaji ulang kelompok tersebut lima tahun kemudian, ternyata perbaikan tetap lebih tinggi pada kelompok yang telah mendapatkan auranofin sebelumnya.Van der Heijde dan kawan-kawan menganalisis kerusakan sendi dua tahun setelah uju klinik selama 52 minggu yang membandingkan efek sulphasalazine dan kloroquin. Ternyata efek yang menguntungkan dari SSZ tetap bertahan selama 2 tahun kemudian.Van der Heide dan kawan-kawan menganalisis antara perbaikan cepat dan lambat pada kelompok pasien yang mendapat terapi dini. Didapatkan bahwa tidak dijumpai perbedaan gambaran radiologik. Hal ini mendukung perlunya terapi dini dimana efeknya akan bertahan cukup lama. Namun demikian penelitian ini belum mampu mengungkapkan apa yang akan terjadi dalam jangka panjang sesuai dengan perjalanan penyakit AR yang kronik itu.Matsuda merekomendasikan pemakaian DMARDs sedini mungkin terutama pada pasien AR yang menderita pembengkakan sendi lebih dari 3 kelompok sendi, laju endap darah (LED) dan kadar C reactive protein (CRP) tinggi. Seyogyanya remisi dapat dicapai dalam 6 bulan pertama.Satu hal yang menarik dan mungkin perlu menjadi bahan pemikiran, yaitu adakahtreatment windowpada penyakit AR dini? Apakah efektifitas terapi tergantung dari lamanya penyakit? Pertanyaan terakhir ini muncul dari satu penelitian pada tikus dimana artritis diinduksi oleh murine collagen. Didapatkan bahwa ada perbedaan peran sitokin dan menunjukkan perbedaan mekanisme pada AR dini dan lanjut.Kembali pada terapi agresif yang dikemukakan oleh Brooks di atas, maka pertama perlu ditetapkan apakah prognosis penyakitnya baik atau buruk sesuai parameter yang telah disebutkan di atas. Apabila prognosisnya buruk maka dipilah pasien yang usia >70 tahun atau