BAB IPENDAHULUANTeicoplanin merupakan antibiotic golongan glikopeptida yang aktif melawan bakteri baik gram positif aerob maupun anaerob, termasuk methicillin-resistant staphylococci, yang menjadi semakin penting dalam praktek klinis. Efektifitas dan keamanan teicoplanin sedang dipelajari di banyak negara di Eropa dan Amerika Serikat dan beberapa hasil penelitian pendahulunya sudah dikeluarkan.1Penelitian farmakokinetik pada sukarelawan menunjukan profil kinetic eksponen 3 dengan half life yang lama dan berkisar antara 34,2 sampai 70 jam setelah dosis tunggal dengan ekresi renal sebagai rute utama eliminasi dari metabolik obat.1,2 Teicoplanin merupakan suatu glikopeptida dengan aktivitas bakterisidal melawan bakteri gram positif, termasuk MRSA. Antibiotik ini biasanya dipakai untuk mengobati infeksi pada saluran nafas atas termasuk MRSA juga didalamnya. Antibiotik ini sangat lumrah dipakai di Eropa.2Namun ada antibiotik yang kinerjanya lebih superior dibandingkan dengan teicoplanin. Linezolid merupakan salah satu antibiotik yang lebih superior dibandingkan dengan teicoplanin dalam hal membunuh kuman gram positif (infeksi kulit, pneumonia dan bakteremia) dan sangat efektif dalam melawan kuman gram positif pada pasien kritis.2Walaupun terdapat bukti bahwa penetrasi jaringan dari teicoplanin lebih baik dibandingkan vancomisin tetapi penetrasi teicoplanin ke dalam jaringan paru ternyata suboptimal. Penelitian menunjukan pada pasien yang menjalani perawatan kritis menunuukan bahwa konsentrasi yang tinggi dari teicoplanin dibutuhkan untuk mencapai jaringan paru.3Karena teicoplanin bekerja pada dinding sel bakteri sama dengan vancomisin maka akan sangat mudah terjadi kerentanan akan timbulnya resistensi terhadap agen ini. Teicoplanin memiliki keunggulan dibandingkan dengan vankomisin. Dibandingkan dengan vancomisin maka teicoplanin lebih sedikit efek samping terhadap ginjal(nefrotoxic) dan reaksi karena pelepasan histamine menjadi lebih kecil. Namun trombositopenia lebih sering ditemukan pada pasien yang menggunakan teicoplanin terutama pada pemakaian dengan dosis melebihi dosis lazim.3

BAB IITEICOPLANIN

2.1TeicoplaninTeicoplanin merupakan antibiotik yang dapat digunakan sebagai propilaksis maupun terapi pada infeksi serius yang disebabkan oleh bakteri gram positif, termasuk diantaranya Methicilin-resistant Saphylococcus aureus dan Enteroccocus faecalis. Obat ini merupakan antibiotik glikopeptida semisintetik dengan spektrum aktivitas antibakteri yang mirip dengan antibiotik vancomisin. Mekanisme kerjanya adalah dengan menghambat sintesis dinding sel bakteri. Teicoplanin dipasarkan oleh pabrikan Sanofi-aventis dengan nama dagang Targocid.3Teicolanin oral memiliki efektifitas terapi yang efektif mengobati pseudomembranous colitis dan Clostridium difficille yang biasanya menyebabkan diare, dan efeknya bisa dibandingkan dengan vancomisin.4Efektifitas teicoplanin dihubungkan dengan panjang rantai hidrokarbon pada susunan kimia yang dimilikinya4. 2.2 Data EfektifitasTarget kerja dari teicoplanin adalah sintesis peptidoglikan sehingga obat ini merupakan antibiotik yang efektif untuk melawan infeksi yang disebabkan oleh infeksi bakteri gram positif termasuk didalamnya adalah Staphylococci dan Clostridium spp.4 Berikut adalah perwakilan data rentang dosis yang dapat dipakai acuan dalam membunuh beberapa jenis bakteri:a. Clostridium difficile: 0,06 microgram/ml-0,5 micogram/mlb. Staphylococcus aureus: kurang dari 0,06 microgram/ml sampai dengan lebih dari atau sama dengan 128 microgram/ml.c. Staphylococcus epidermidis: kurang dari atau sama dengan 0,06 microgram/ml-32 microgrm/ml

2.3 Struktur Kimia

Obat ini memiliki struktur formula C88H97Cl2N9O33 dengan berat molekul mencapai 1877,7,yang berasal dari Actinoplanes sp. Warna obat ini putih pekat dengan kemurnian lebih dari 95%, dan dapat disimpan dalam suhu -200 C. Obat ini larut dala air, etanol dan methanol.4Teicoplanin sebenarnya merupakan campuran dari beberapa komponen, yaitu 5 komponen mayor (dinamakan Teicoplanin A2-1 sampai A2-5) dan 4 minor (dinamakan teicoplanin RS-1 sampai RS-4). Semua teicoplanin memiliki inti glikopeptida yang disebut dengan teicoplanin A3-1 yang merupakan struktur cincin yang menyatu dimana 2 karbohidrat (mannose dan N-acetylglucosamin) dilekatkan. Komponen mayor dan minor juga terdiri dari komponen karbohidrat yang ketiga yang dinamakan moiety-b d-glucosamine-dimana yang berbeda hanyalah panjang dan konformasi dari rantai samping yang melekat padanya.5

2.4 BiosintesisTeicoplanin merupakan hasil fermentasi dari Actinoplanes Teicomyceticus yang terdiri dari 5 struktur. Struktur ini possess aglycone yang biasa, atau inti, yang terdiri dari7 asam amino yang diikat oleh peptide dan ether untuk membentuk sistem 4 cincin. Kelima struktur ini dibedakan berdasarkan rantai samping fatty acyl yang melekat pada gulanya. Asal muasal dari ketujuh asam amino ini dalam peranannya dalam biosintesa teicoplanin dipelajari dengan magnetik resonansi nuklir H dan C. Penelitian itu menunjukan bahwa asam amino AA1, AA2, AA4, AA5, dan AA6 berasal dari asam amino tyrosine, dan asam amino AA3 dan AA7 berasal dari asetat. Lebih spesifik lagi, teicoplanin terdiri dari residu 4-hydroxyphenylglycine , atom klorin yang melekat pada tiap tiap residu tyrosin dan 3 moieties gula, N-fatty acyl B-D-Glucossamine dan mannose.5

2.5 Farmakodinamik Teicoplanin digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh infeksi bakteri gram positif yang tidak bisa diobati dengan golongan antibiotik yang lain yaitu penisilin maupun cephalosporin. Teicoplanin juga dapat digunakan pada infeksi stapylokokus berat yang tidak bisa diobati dengan penisilin maupun cephalosporin atau pada pasien dengan infeksi stapylokokus yang resisten terhadap antibiotik yang lain.6,7 Teicoplanin bersifat bakterisidal, antibiotik glikopeptida, yang diproduksi dari fermentasi Actinoplanes teicomyceticus. Obat ini aktif mengatasi bakteri gram positif aerob maupun anaerob. Spesies spesies yang sensitive antara lain (MIC kurang atau sama dengan 16 mg/l):Staphylococcus auresus dan saphylococus koagulase negative(yang resisten atau yang sensitive meticilin), streptococci, enterococi, Listeria monocitogenes, micrococi, eikenella corrodens, group JK corinebacteria dan gram positif anaerob termasuk clostridium difficile dan peptococi.6,7

Spesiaes yang biasanya resisten (MIC diatas 16mg/l):Nocardia asteroids, Lactobacillus Spp, Leuconostoc dan semua bakteri gram negative. Efek bakterisidal terlihat sinergis jika dipakai bersamaan dengan aminoglikosida dalam melawan streptococcus group D dan staphylococcus. Teicoplanin dipakai bersamaan dengan rifamficin atau florokuinolon menunjukan efek additive secara invitro dan kadang kadang sinergis. Teicoplanin tidak menujukan resistensi silang dengan antibiotik yang lainnya.8Penggunaan teicoplanin dapat menyebabkan pertumbuhan kuman yang resisten. Jika terdapat pertumbuhan kuman atau jamur pada saat pengobatan dengan teicoplanin maka harus dievaluasi kembali.9Tes sensitivitas dapat dilakukan dengan menggunakan piringan sensitive. Piringan sensitive ditambahkan dengan 30 microgram teicoplanin. Strain yang menunjukan inhibisi lebih dari 14 mm merupakan strai yang sensitive sedangkan strain dengan inhibisi hanya 10 mm merupakan strain yang resisten.92.6 FarmakokinetikSetelah dilakukan injeksi maka teicoplanin dengan cepat masuk jaringan termasuk kulit, lemak dan tulang dan mencapai konsentrasi tertinggi pada ginjal dan adrenal, trakea dan paru paru. Teicoplanin tidak dapat menembus masuk ke CSF.9Pada manusia profil konsentrasi plasma menunjukan konsentrasi bifasik (dengan konsentrasi tercepat dapat tercapai dengan half life 0,3 jam dan paling lama dengan half life 3 jam) dan dengan eliminasi(dengan half life eliminasi 150 jam ). Konsentrasi serum 10 mg/l dapat tercapai pada hari ke 4 jika diberikan dengn dosis 6 mg/kgBB intravena pada hari ke 0, jam ke 12, jam ke 24, dan setiap 24 jam setelahnya dengan infusan yang habis dalam 30 menit. Volume distribusi yang tetap dapat mencapai 0,94 l/kg sampai 1,4 l/kg setelah diberikan teicoplanin dengan dosis 3-6 mg/kgBB secara intravena. Volume distribusi pada anak anak tidak berbeda antara anak anak dengan dewasa.10 Sekitar 90-95% teicoplanin terikat dengan daya ikat lemah pada protein plasma. Teicoplanin dapat masuk ke exudat dank e sendi , masuk melalui neutropil dan meningkatkan daya bakterisidalnya namun tidak dapat menembus sel darah merah.11Tidak ada metabolit yang merupakan hasil metabolit teicoplanin. Sekitar 97% teikoplanin yang masuk ke tubuh akan diekskresikan dalam bentuk yang sama. Teicoplanin diekskrsikan utamanya lewat urin. Eliminasi teicoplanin dari plasama diperpanjang dengan half life eliminasi 150 jam.122.6.1 PosologyDosis dan durasi terapi seharusnya disesuaikan dengan tipe dan derajat keparahan infeksi serta respon klinik pasien dan faktor pasien seperti usia dan fungsi ginjal.112.6.2 Pengukuran konsentrasi serumKonsentrasi serum teicoplanin seharusnya dimonitoring berkala setelah diberikan loading dose untuk meyakinkan bahwa konsentrasi serum minimal sudah tercapai. Untuk infeksi bakteri gram positif, kebutuhan teicoplanin serum minimal adalah10mg/L yang diukur dengan High Performance Liquid Chromatografi atau paling sedikit 15 mg/L yang diukur dengan Fluorescence Polarization Imunoassay. Untuk endokarditis dan infeksi berat lainnya dibutuhkan konsentrasi serum minimal 15-30 mg/L diukur dengan HPLC ata 30-40 mg/L jika diukur dengan FPIA. Untuk terapi pemeliharaan, konsentrasi Teicoplanin harus diukur sekali seminggu untuk meyakinkan konsentrasi teicoplani dalam darah stabil.11 Durasi terapi ditentukan berdasarkan respon klinik pasien. Untuk infektif endokarditis diperlukan minimum selama 21 hari. Namun tidak boleh lebih dari 14 hari. Teicoplanin pengunaannya terbatas pada untuk antiinfeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif.merupakan hal yang tidak logis jika memerikan terapi hanya satu jenis antibiotic teicoplanin saja karena teicoplanin hanya efektif untuk bakteri gram positif. 11

2.7 IndikasiTeicoplanin diindikasikan untuk dewasa dan anak anak dari lahir untuk terapi parenteral pada kasus kasus infeksi sebagai berikut:a. Infeksi jaringn lunak dan kulit yng mengalami komplikasi.b. Infeksi sendi dan tulangc. Hospitalized acquired pneumonia(HAP)d. Community acquired pneumonia (CAP)e. Infeksi saluran kencingf. Endokarditis infeksig. Peritonitis yang berkaitan dengan CAPDh. Bakteremia yang dihubungkan dengan kondisi diatas.i. Diindikasikan sebagai terapi oral clostridium difficile untuk diare dan colitis.

2.8 Populasi Khusus dan KontraindikasiTeicoplanin harus diberikan secara hati hati pada pasien yang memiliki riwayat hipersensitifitas terhadap vancomisin karena reaksi hipersensitivitas silang dapat terjadi. Akan tetapi riwayat Red Man Syndrome yang dapat terjadi pada pemakaian vancomisin bukan merupakan kontra indikasi pemberian teicoplanin.11 Trombositopena dapat terjadin pada pemakaian teicoplanin yang melebihi dosis normal yang dipakai. Disarankan dilakukan monitoring darah kengkap secara berkala saat penggunaan teicoplanin. Dilakukan juga monitoring fungsi ginjal dan fungsi renal. Tes fungsi renal dan auditoriperlu dilakukan secara berkala pada pasien dengan penggunaan teicoplanin dalam jangka waktu yang lama khususnya pada pasien dengan insufisiensi renal, penggunaan secara bersama sama dengan obat obatan yang toksik pada ginjal dan siste saraf seperti aminoglikosida, colistin, ampotericin b, ciclosporin, cisplatin, furosemid, dan etacrinic acid. Namun belum ada bukti yang menunjukan toksisitas sinergis obat obatan tersebut diatas denganpemnggunaan teicoplanin. Dosis harus disesuaikan pada penggunaan pasien dengan gangguan ginjal. Pada penggunaan teicoplanin dalam jangka waktu yang lama dapat menyebabkan terjadinya pertumbuhan kuman yang resisten dengan tecoplanin. Diperlukan evaluasi ulang pada pasien pasien ini. Jika terjadi superinfeksi makadiperlukan langkah yang tepat untuk menghadapinya. Pada pemakaian dengan intraventrikuler maka dapat menyebabkan terjadi kejang.112.6 Interaksi Sampai saat ini belum ada interaksi spesifik yang pernah dilaporkan. Teicoplanin dan amnoglikosida merupakan campuran yang tidak cocok, dan tidak boleh dicampur dalam injeksi. Obat-obatan ini bisa diberikan dalam cairan dialysis dan bisa diberikan secara bebas untuk peritonitis yang berkaitan dengan CAPD. Teicoplanin harus digunakan secara lebih hati hati dengan obat obatan yang diketahui dapat menyebabkan nefrotoxic atau yang berpotensi menyebabkan ototoxic. Obat obatan ini mencakup aminoglikosida, kolistin, amphotericin B, ciclosporin, cisplatin, furosemid, dan asam ethacrinic. Namun belum ada data yang menunjukan toksisitas sinergis jika dikombinasikan dengan teikoplanin. Pada penelitian klinis, teicoplanin telah diberikan kepada banyak pasien yang telah menerima berbagai antibiotik, antihipertensi, agen analgetik, produk obat jantung, agen antidiabetik, namun belum ada laporan tentang reaksi sampingan yang terjadi.11Teicoplanin seharusnya dipakai secara berhati hati jika ddipakai secara bersama sama dengan obat obatan yang lain atau jikadiikuti dengan pemakaian obat obatan yang nefrotoxic atau ototoxic. Obat obatan jenis ini termasuk aminoglikosida, amphotericin B, ciclosporin, dan furosemid. Perhatian khusus jika digunakan bersamaan dengan streptomisin, neomisin, kanamisin, gentamisin, amikasin, tobramisin, chepaloridine, dan colistin. Pada penelitian klinik dimana teicoplanin dipakai pada pasien yang pernah atau sedang memakai banyak obat obatan seperti antibiotic, antihipertensi, agen anestesi, obat jantung dan obat antidiabetes tidak terbukti adanya efek samping11. Penelitian pada hewan menunjukan kurangnya interaksi dengan pemakaian diazepam, thiopental, morphin, neuromuscular blocking agent atau halotan2.10 Dosis dan SediaanDipasarkan dengan merek dagang Targocid(sanofi) dengan sediaan 400 mg. berbentuk vial berisi serbuk untuk injeksi ataupun oral dimana 1 vial terdiri dari 400 mg setara dengan tidak kurang dari 40.000 IU.

BAB IIIRINGKASANTeikoplanin yang merupakan antibiotic glikopeptida semakin popular akhir decade ini seiring dengan peningkatan infeksi methiciline resistance Staphyloccocua aureus. Teicoplanin memiliki 6 komponen mayor dan 4 komponen minor. Sebagian besar molekul teicoplanin berikatan dengan plasma protein di darah(90%). Ada beberapa metode yang dapatdigunakan untuk mengukur kadar obat dalam serum namun yang paling sering dugunakan adalah flourescen polarization yang memiliki reliabilitas dan spesifisitas yang tinggi. Teicoplanin tidak dapat diserap dalam bentuk oral namun diserap baik dengan injeksi intravena atau injeksi intramuskuler. Teicoplanin dieliminasi melewati ginjal dan hanya 2-3% yang dimetabolisme didalam tubuh. Total bersihan adalah 11 ml/jam/kg. dosis tetap tercapai dalam waktu 14 hari setelah pemberian berulang. Eliminasinya bersifat trieksponensial, dengan half life 0,4-1.0, 9.7-15.4, 83-168 jam. Volume distribusinya 0.07-0.11(fase awal), 1,3-1,5(fase distribusi), 0.9-1.6(steady state)l/kg. Regimen dosis standar 6mg/kgBB setiap 12 jam selama 3 hari disusul dengan sekali sehari akan dapat menghasilkan konsentrasi serum >10 mg/L pada sebagian besar pasien. Dosis yang lebih besar ,umgkin dibutuhkan oleh pasien, seperti misalnya pasien yang luka bakar atau dengan riwayat pemakaian obat-obatan intravena, karena tidak bisa dinilai bersihannya. Konsentrasi dalam tulang akan tercapai 7mg/Ldalam 12 jam setelah diberikan dosis teicoplanin 6mg/kgBB namun hanya mencapai 3,5 mg/L di dalam tulang rawan. Dosis 10mg/Kg BB dibutuhkan untuk mendapatkan dosis yang cukup ditulang. Hanya sedikit yang dapat menembus cairan serebrospinal dan vitreus humor. Di dalam lemak, konsentrasi mungkin bersifat subterapeutik (0,5-5mg/L) setelah dosis 400 mg. dosis tunggal sebesar 12 mg/kgBB cukup untuk mempertahankan konsentrasi terapi saat dilakukan operasi bypass atau luka bakar. Loading dosis tinggi dapat mengurangi terjadinya perlambatan tercapainya dosis terapi. Neonates premature membutuhkan dosis loading sebesar 15mg/KgBB untuk mendapatkan dosis 8 mg/kg sehari agar meyakinkan dosis terapeutik. Anak anak memerlukan loading dosis 10 mg/kgBB setiap 12 jam selama 3 dosis diikuti dengan pemeliharaan dengan dosis 10 mg/kgBB/hari. Bersihannya berkurang pada pasie gagal ginjal, sehingga dosis penyesuaian biasa didapatkan dengan berdasarkan rasio bersihan pada gagal ginjal dan berihan pada orang dengan ginjal yang normal. Pada pasien cuci darah, dosis 6mg/kg setiap 12 jam selama 3 dosis diikuti dengan dosis pemeliharaan setiap 72 jam dapat menghasilkan konsentrasi plasma sebesar 8mg/l pada 48 jam. Monitoring konsentrasi serum tidak dibutuhkan untuk menghindari keracunanakan tetapi dapat membantu pasien untuk melihat konsentrasi terapi apakah sudah tercapai atau tidak khususnya pada pasien yang tidak memberikan respon terhadap pengobatan.

DAFTAR PUSTAKA1. de Lalla F, Nicolin R, Rinaldi E, Scarpellini P, Rigoli R, Manfrin V, Tramarin A (1992)."Prospective study of oral teicoplanin versus oral vancomycin for therapy of pseudomembranous colitis and Clostridium difficile-associated diarrhea".Antimicrob Agents Chemother36(10): 21926.doi:10.1128/AAC.36.10.2192.PMC245474.PMID1444298.2. Gilpin M, Milner P (1997)."Resisting changes -- Over the past 40 years the glycopeptide antibiotics have played a crucial role in treating bacterial infections. But how long can it continue?". Royal Society of Chemistry. Retrieved2006-10-15.- includes picture of Teicoplanin's structure.3. http://www.toku-e.com/Assets/MIC/Teicoplanin.pdf4. Bernareggi A, Borghi A, Borgonovi M, Cavenaghi L, Ferrari P, Vkey K, Zanol M, Zerilli L (1 August 1992)."Teicoplanin metabolism in humans".Antimicrob Agents Chemother36(8): 17449.doi:10.1128/AAC.36.8.1744.PMC192040.PMID1416858.5. Jung HM, Jeya M, Kim SY, Moon HJ, Kumar Singh R, Zhang YW, Lee JK. Appl Microbiol Biotechnol. 2009 Sep;84(3):417-286. Heydorn, A.; Peterson, B. O.; Duus, J.; Bergmann, S.; Suhr-Jessen, T.; Nielson, J. Journal of Biological Chemistry. 2000, 275, 6201-6206.7. Li, T-L.; Huang, F.; Haydock, S. F.; Mironenko, T.; Leadlay, P. F.; Spencer, J. B. Chemistry & Biology. 2004, 11, 107-119.8. Kahne, D.; Leimkuhler, C.; Lu, W.; Walsh, C. Chem. Rev. 2005, 105, 425-448.9. Hadatsch, B.; Butz, D.; Schmiederer, T.; Steudle, J.; Wohlleben, W.; Sussmuth, R.; Stegmann, E. Chemistry & Biology. 2007, 14, 1078-1089.10. Kaplan, J.; Korty, B.D.; Axelsen, P.H., Loll; P. J. J. Med. Chem. 2001, 44, 1837-1840.11. Ho, J-Y.; Huang, Y-T.; Wu, C-J.; Li, Y-S.; Tsai, M-D.; Li, T-L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13694-13695.

3