syn metabolik modul ger

Jurnal

Kardiologi IndonesiaJ Kardiol Ind 2007; 28:160-168

ISSN 0126/3773 Tinjauan Pustaka

Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 2 Maret 2007160

Patogenesis dan Terapi Sindroma Metabolik

Mohammad Saifur Rohman

Arus globalisasi tidak hanya membawa dampak positifdi segala bidang seperti informasi dan teknologi,namun sangat berpengaruh pada pola hidup terutamapola aktivitas dan makan. Produk dari teknologi daninformasi sebagian telah terbukti bermanfaat untukmempermudah manusia (tidak banyak keluar tenaga),seperti mobil dan sarana transportasi lainnya, eleva-tor/lift, remote kontrol, traktor dan teknologipertanian lainnya. Namun disisi lain, kemudahan-kemudahan tersebut mengakibatkan pola hidup sed-entary. Disamping itu, makanan tinggi kalori dan cepatsaji kini mudah didapat di setiap tempat, amatmembantu disela kegiatan rutin yang padat. Dengandemikian terciptalah asupan kalori yang tinggi denganpemakaian energi yang rendah, lalu sisanya tersimpandalam bentuk lemak. Sehingga mudah dipahamibahwa, saat ini sudah terjadi epidemi global overweightdan obesitas.

Masalah yang timbul tidak berhenti pada obesitasyang oleh sebagian orang dianggap biasa, namunkelebihan berat badan ini sering akhirnya disertaidengan resistensi insulin. Resistensi insulin iniberhubungan dan banyak ditemui bersamaan denganresiko kardiovaskular lainnya, seperti hipertensi,dislipidemia, yang bersifat aterogenik; kumpulan gejala

ini dikenal dengan sindroma metabolik. Berbagaipenelitian epidemiologi telah membuktikan bahwa,sindroma metabolik meningkatkan risiko terjadinyapenyakit kardiovaskular hampir dua kali lipatdibandingkan populasi non sindroma metabolik. Tidakmengherankan bila dengan mewabahnya obesitas danresistensi insulin ini, penyakit kardiovaskular menjadisalah satu penyebab utama kesakitan dan kematian dinegara maju.1,2

Definisi Sindroma Metabolik

Sindroma metabolik adalah sekumpulan faktorrisiko terhadap penyakit kardiovaskular danmetabolik yang meliputi resisten insulin, obesitassentral, dislipidemia, dan hipertensi.3,4 Definisimengenai sindroma metabolik yang banyak dipakaiadalah kriteria diagnostik dari WHO dan The Na-tional Cholesterol Education Program (NCETP)Adult Treatment Panel III (ATP-III)5,6 seperti dalamtable 1. Untuk orang Indonesia dipakai criteriaWHO Asia Pasifik, yaitu: Body Mass Index (BMI)= 25 kg/m2, lingkar perut = 90 cm (laki-laki), = 80cm (wanita).

Pasien dengan sindroma metabolik (kriteria NCEPATPIII) mempunyai peningkatan risiko terjadinyapenyakit kardiovaskular dengan relative risk 1.65,sedangkan bila menggunakan kriteria WHO relativerisk menjadi 2.60 untuk terjadinya penyakit jantungkoroner.7 Oleh karena itu, guideline pencegahanpenyakit kardiovaskular terbaru menghimbauidentifikasi pasien dengan sindroma metabolik agardapat dilakukan intervensi lebih awal.8

Alamat Korespondensi:

Mohammad Saifur Rohman

Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis-I

Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler, Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia

Pusat Jantung Nasional

Rohman MS: Patogenesis dan Terapi Sindroma Metabolik

161Jurnal Kardiologi Indonesia Vol. 28, No. 2 Maret 2007

Prevalensi Sindroma Metabolik

NHANES III (The Third National Health and Nutri-tion Examination Survey) telah melaporkan prevalensisindroma metabolik dengan menggunakan kriteriaNCEP ATP III. Diantara 8.814 orang Amerika dewasaberusia = 20 tahun sindroma metabolik mencapai rata-rata 23.7%. Prevalensi sindroma metabolik meningkatdengan bertambahnya usia, dari 7% pada populasiberumur duapuluhan menjadi sekitar 44% padapopulasi berusia enampulutahunan. Peningkatan tajamterjadi diantara dekade ketiga sampai keenam,sedangkan pada wanita peningkatan prevalensi yangtinggi terjadi diantara umur 60 - 80 tahun. Prevalensisindroma metabolik juga bervariasi diantara etnis yangberbeda. Ras Meksiko, terutama wanita, mempunyaiprevalensi sindroma metabolik 27.2%, sedangkan padalaki-laki ras Afrika ditemukan 14%9. Data dari 11 studikohort di Eropa pada populasi berumur 30-89 tahunmenunjukkan bahwa, prevalensi sindroma metabolikmencapai 15.7% pada laki-laki non diabetis dan 14.2% pada wanita non diabetis10. Pada populasi non His-panic kulit putih, San Antonio Heart Study menemukansindroma metabolik pada 31% populasi bila meng-gunakan kriteria ATP III, dan 30% bila memakaikriteria WHO.11 Di Australia sindroma metabolikmencapai 20.9%12, sedangkan di Korea perkotaansekitar 13%13.

Pada populasi umum di Bali (888 orang) sindromametabolik rata rata 20.3%, daerah perkotaanmempunyai prevalensi yang lebih tinggi dibandingkan

pedesaan. Prevalensi sindroma metabolik cenderungmeningkat sampai umur 60 tahun setelah itucenderung menurun. Hipertensi didapatkan pada33.4% populasi sindroma metabolik, menempatiurutan kedua tertinggi setelah rendahnya HDL.Prevalensi antar daerah berbeda, diduga hal iniberhubungan dengan pola makan dan jumlah asupangaram.14 Pada penelitian populasi di Depok didapatkanbahwa, prevalensi sindroma metabolik sekitar 26%;sedangkan pada kelompok umur 55 - 85 tahunmencapai 36%.15

Patogenesis Sindroma Metabolik

Obesitas dan Insulin Resisten

Mekanisme yang dipercaya menyebabkan terjadinyasindroma metabolik hingga saat ini bersumber padaresistensi insulin dan obesitas sentral (viseral).16 Lemakviseral secara metabolik lebih aktif daripada lemakperifer. Penumpukan sel lemak akan meningkatkanasam lemak bebas/NEFA dari hasil lipolisis, yang akanmenurunkan sensitifitas terhadap insulin. PeningkatanNEFA ini di liver akan meningkatkan gluconeogenesis,meningkatkan produksi glukose dan menurunkanekstraksi insulin, sehingga terjadi hiperinsulinemia. Diotot akan menurunkan pemakaian glukose dan di sel pankreas akan menurunkan sekresi insulin.17 Sellemak juga mengeluarkan sitokin (adipositokin) sepertiangiotensin, TNF , resistin dan leptin yang

Tabel 1:

Poin Kriteria WHO (1998) NCEP ATPIII (2001)

Obesitas sentral BMI > 30 kg/m2 dan/atau ratio Lingkar perut >102 cm (laki laki),lingkar perut/panggul >0.85 (laki laki) > 88 cm (wanita)dan >0.9 (wanita)

Kenaikan Tekanan Darah > 140/90 mmHg atau dalam pengobatan > 130/85 mmHg atau dalam pengobatanKadar Trigliserida > 150 mg/dL (1.7 mmol/L) > 150 mg/dL (1.7 mmol/L)Kadar HDL < 35 mg/dL (0.9 mmol/L) (Laki laki), < 40 mg/dL (1.03 mmol/L) (laki laki),

< 40 mg/dL (1.03 mmol/L) (wanita) < 50 mg/dL (1.29 mmol/L) (wanita)Gangguan metabolisme glukosa Diabetes melitus atau intoleransi glukosa > 110 mg/dL (6.1 mmol/L)

terganggu dan/atau resistensi insulinMiroalbuminuria > 20ug/menit atau albumin/creatinin

> 30 mg/g Diagnostik Diabetes melitus atau intoleransi glukosa Minimal 3 dari kriteria

terganggu dan/atau resistensi insulinditambah dua atau lebih kriteria lain

Jurnal Kardiologi Indonesia


berhubungan dengan penurunan resitensi terhadapinsulin.18 TNF menyebabkan resistensi dengan caramenghambat aktifitas tirosin kinase pada reseptor in-sulin dan menurunkan ekspresi glucose transporter-4(GLUT-4) di sel lemak dan otot. Sementara adi-ponectin yang dapat menurunkan resistensi terhadapinsulin, kadarnya menurun pada sindroma meta-bolik.19 Resistensi insulin dan hiperinsulinema ini padagilirannya akan menyebabkan perubahan metabolik,sehingga timbul hipertensi, dislipidemia, peningkatanrespon inflamasi dan koagulasi, melalui mekanismeyang komplek; diantaranya mekanisme disfungsiendotel dan oksidatif stres.20 Resistensi insulin semakinlama semakin berat dan sekresi insulin akhirnyamenurun, sehingga terjadi hiperglikemia danmanifestasi DM type 2.17

Hipertensi pada Sindroma metabolik

Diduga hipertensi pada sindroma metabolik terjadiakibat peningkatan reabsorsi sodium dan air, sehinggaterjadi ekspansi volume intra-vaskular yang ber-hubungan dengan hiperinsulin.21 Hiperinsulinemiajuga meningkatkan aktifitas chanel Na-K ATP-ase,sehingga terjadi peningkatan Na dan Calsium intraselyang menyebabkan peningkatan kontraksi otot polospembuluh darah.17 Disfungsi endotel dan aktivasisistem renin angiotensin aldosteron juga sangatberperan pada terjadinya hipertensi pada sindromametabolik.22 Selain itu aktivasi sistem saraf simpatisdengan peningkatan katekolamin juga dibuktikanmempengaruhi timbulnya hipertensi.23 Penurunansensitifitas insulin 10 uM/m/kg atau resistensi insulinsebesar 30% akan meningkatkan tekanan sistolik 1.7mmHg dan tekanan diastolik 2.3 mmHg. Sedangkankenaikan tekanan darah 2 mmHg akan meningkatkankejadian CAD 10% dan stoke sebesar 17%.24 Beberapasitokin yang dihasilkan oleh sel lemak viseral sepertiangiotensin, IL-6, PAI-1 dan leptin juga akanmempengaruhi tekanan darah, struktur dan fungsivaskuler.25

Dyslipidemia pada Sindroma metabolik

Dislipidemia sering ditemui pada resistensi insulin atauDM tipe2, meskipun dengan gula darah terkontrol. Cirispesifik dislipidemia pada resistensi insulin adalahpeningkatan trigliserida (TG), penurunan HDL,peningkatan small dense LDL meskipun total LDLkadang normal. Dislipidemia ini diduga berhubungan

dengan hiperinsulinemia. Pada resistensi insulin terjadipeningkatan lipolisis, sehingga terjadi peningkatan asamlemak bebas dalam plasma yang selanjutnya akanmeningkatkan uptake asam lemak bebas kedalam liver.Disamping itu terjadi peningkatan sintesis TG de novodi liver karena hiperinsulinemia merangsang ekspresisterol regulation element binding protein (SREBP1c), pro-tein ini berfungsi sebagai faktor transkripsi yangmengaktifasi gene yang terlibat lipogenesis di liver. Pro-tein kolesterol ester transferase dan hepatic lipase jugameningkat, yang mengakibatkan peningkatan VLDL1yang kemudian menjadi small dense LDL. Peningkatankadar VLDL1 ini menyebabkan peningkatan kata-bolisme HDL sehingga HDL menjadi rendah. Beberapamekanisme diatas menerangkan rendahnya HDL,tingginya TG dan small dense LDL pada DM tipe2.Pola dislipidemi seperti ini sering disebut diabeticdyslipidemia atau tipe B yang berhubungan erat denganpenyakit kardiovaskular pada populasi umum.Berdasarkan studi epidemiologi, rendahnya HDL dantingginya TG berhubungan erat dengan kejadianpenyakit jantung koroner dibandingkan dengan totalkolesterol dan LDL pada sindroma metabolik.26 Sebagailipoprotein yang bersifat protektif, disamping berfungsiuntuk membawa lemak ke hepar, HDL terbuktimenghambat oksidasi LDL dan molekul adesi, sehinggadapat menghambat pembentukan sel busa, dan padagilirannya menghambat progresifitas aterosklerosis.Dengan rendahnya HDL efek protektif tersebut menjadijauh berkurang. 27

Aterosklerosis dan Infark Miokard Akut padaSindroma Metabolik

Aterosklerosis adalah proses inflamasi kronis padalapisan sel endotel pembuluh darah yang didahuluioleh disfungsi endotel. Pada pasien sindroma metabolikpenumpukan monosit dan platelet lebih mudah terjadi,sehingga sindroma metabolik juga dikenal dengan ciripeningkatan proses inflamasi.28 Proses inflamasiaterosklerosis ini bertambah cepat dan luas, sehinggaplak ateroklerosis lebih mudah ruptur.17 Banyakpenelitian terdahulu menunjukkan bahwa ruptur dariplak aterosklerosis sangat tergantung pada tingginyaproses inflamasi yang terjadi. Semakin tinggi prosesinflamasi maka semakin besar kemungkinan pecahnyaplak aterosklerosis.29

Penemuan terkini juga menunjukkan bahwasindroma metabolik ditandai pula dengan ber-kurangnya fungsi trombolisis dan peningkatan



koagulasi, akibat peningkatan plasminogen aktivatorinhibitor-1 (PAI-1) dan fibrinogen.30 Akibatnya,apabila plak aterosklerosis pecah dan kemudianmerangsang pembentukan trombus, tidak mudahmengalami lisis. Peningkatan inflamasi dan trom-bogenik ini dapat menerangkan tingginya angkakesakitan dan kematian akibat penyakit kardiovaskularpada pasien sindroma metabolik.

Kerusakan Target Organ pada SindromaMetabolik

Pada pasien sindroma metabolik kerusakan organ tar-get yang sering ditemui di jantung adalah hipertrofiventrikel kiri, atrium kiri yang lebih besar, fractionalshortening yang lebih rendah dan deceleration time yanglebih panjang, ini semua menggambarkan fungsijantung yang lebih buruk.31 Pada pembuluh darah,kelainannya berupa aterosklerosis arteri carotis, carotidstiffness dan aortic stiffness.32,33 Sedangkan di ginjal lebihsering ditemukan mikroalbuminuria,30 semua kelainandiatas merupakan prediktor independen dari mor-biditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular.Retinopati juga lebih sering dijumpai pada pasiensindroma metabolik yang disertai tekanan darahtinggi.35

Mekanisme terjadinya kerusakan target organ padasindroma metabolik masih banyak diperdebatkan.Mekanisme yang sampai saat ini dipercaya adalah,akibat akumulasi dari masing-masing komponensindroma metabolik secara simultan mempercepatterjadinya kerusakan organ target. Pada obesitas, prosesinflamasi kronis terjadi karena sekresi hormon yangdikeluarkan sel lemak merangsang inflamasi seperiangiotensin, interleukin, dan TNF . Insulin resistenterbukti juga meningkatkan inflamasi karenapeningkatan kadar CRP, IL-6 dan sitokin lainnya.Disamping itu dislipidemia juga akan menyebabkanaterosklerosis yang mempercepat terjadinya gangguanaliran ke organ target.28

Gagal Jantung pada Sindroma Metabolik

Pasien sindroma metabolik sangat mudah menderitagagal jantung, disamping masing-masing faktor sepertiDM tipe2/resistensi insulin maupun hipertensi sendirijuga dapat menyebabkan gagal jantung. Kejadianpenyakit jantung koroner yang menyebabkan disfungsimiokard juga memperbanyak prevalensi gagal jantungpada populasi sindroma metabolik. Dengan adanya

proses inflamasi dan HDL yang rendah pada pasiensindroma metabolik, proses remodeling jaringanjantung sangat mudah terjadi, terutama setelah oklusiarteri koroner. Keberadaan faktor tersebut bersama-sama memperberat dan mempercepat timbulnya gagaljantung pada sindroma metabolik. Terkadang gagaljantung pada sindroma metabolik diperberat olehadanya gangguan fungsi ginjal karena nefropati DMmaupun hipertensi. Hal-hal tersebut diatas me-nerangkan peningkatan prevalensi gagal jantung padapopulasi sindroma metabolik dibandingkan denganpopulasi non sindroma metabolik.36

Terapi Sindroma Metabolik

Dengan memperhatikan patogenesis sindromametabolik, maka prinsip pengobatannya adalahmengintervensi semua faktor resiko yang merupakankomponen sindroma metabolik seperti yang dite-kankan oleh NCEP ATP III.37

Penurunan berat badan, latihan fisik dan diet

Intervensi terhadap penurunan sensitifitas insulin ataudiabetes melitus merupakan faktor kunci keberhasilanpengobatan sindroma metabolik, yaitu dengan caramengubahan gaya hidup agar berat badan turun hinggamencapai tingkat ideal.38 Berhubung pola hidup inimerupakan suatu kebiasaan yang sudah diterapkansekian lama, tentunya diperlukan penyesuaian bertahapdengan bimbingan dan evaluasi yang teratur danbijaksana sesuai dengan kondisi pasien.

Perubahan pola hidup yang dimaksud adalah:pengaturan diet dan peningkatan aktifitas fisik (latihanyang berkesinambungan, dengan interval danberirama, bertahap sesuai kemampuan fisik) sehinggakemampuan kardiorespirasi meningkat.39 Beberapapenelitian menunjukkan bahwa, latihan fisik danpenurunan berat badan terbukti mampu mening-katkan sensitivitas terhadap insulin.40 Latihan fisikjuga dapat meningkatkan aktivitas ensim lipolisis danmeningkatkan kadar HDL serta menurunkan kadartrigliserida. 41

Makanan cepat saji yang tinggi lemak dan glukosa,akan merangsang inflamasi sehingga menimbulkanresistensi insulin dan seharusnya dihindari. Asupanmakanan tidak hanya diperhitungkan total kalori saja,namun perlu diperhatikan komponennya.42 DietaryApproaches to Stop Hypertension (DASH) merupakansalah satu contoh diet rendah garam dan kaya sayur/



buah berserat. DASH mengandung lemak jenuh yangkecil dan rendah kolesterol. Kandungan potasium dancalsiumnya lebih tinggi, dengan kadar total sodium2.4 gram perhari merupakan salah satu alternatif.43

Dengan diet ini terbukti menurunkan tekanan darahsistolik sebesar 11.5 mmHg dan tekanan darahdiastolik 6.5 mmHg, serta menaikkan HDL sebesar8.5 mg/dL, menurunkan TG sebesar 16 mg/dL,menurunkan berat badan 15 kg selama 6 bulan. 44

Pengurangan sebesar 20-30% dari total kebutuhankalori perhari dapat diterapkan pada pasien denganberat badan lebih atau obesitas. Diet dengan susunan:30% kalori dari lemak, 25% dari protein dan 55%dari karbohidrat dapat dipakai untuk menurunkankadar trigliserida dan dapat menurunkan berat badan.Apabila belum tercapai target penurunan berat badan,porsi karbohidrat dapat dikurangi dan diganti denganlemak monounsaturated.45

Medikamentosa

Obat yang dipakai untuk DM tipe 2Obat-obatan untuk meningkatkan sensitifitas insulinseperti golongan metformin saja atau kombinasi dengangolongan tiazolidindion menjadi pilihan pada sindromametabolik. Pasien dengan DM tipe 2 akibat penurunankemampuan sekresi insulin dapat diberikan obat pemicusekresi insulin, seperti obat golongan sulfoniluria atauglinid, atau dengan kombinasi pemberian insulin,tergantung kondisi pasien. Pemilihan kombinasi obathipoglikemik oral (OHO) dipilih dari dua macam obatdari kelompok yang mempunyai mekanisme berbedaTerapi kombinasi insulin dengan OHO selalu dimulaidengan dosis rendah, untuk kemudian dinaikkan sesuaidengan respon kadar glukosa darah. Kombinasi OHOdengan insulin yang banyak digunakan adalahkombinasi OHO dengan insulin basal, menggunakaninsulin kerja sedang atau panjang yang diberikan malamhari. 46

Terapi HipertensiBerdasarkan penelitian UKPDS yang dilaporkan tahun1998, dengan mengontrol tekanan darah komplikasimikrovaskuler dan makrovaskuler dapat dicegah secarabermakna.47 Obat-obatan yang dapat menghambataktifasi sistem renin angiotensin aldosteron sistemseperti golongan angiotensin converting enzyme in-hibitors (ACEI) atau angiotensin reseptor bloker(ARB), merupakan pilihan utama pada pasienhipertensi yang disertai sindroma metabolik, sesuai

dengan patofisiologi yang diketahui hingga saat ini.48

Terapi hipertensi dengan obat golongan ARB,valsartan, terbukti dapat menghambat onset danprogresifitas menjadi diabetes sampai 23 % diban-dingkan dengan amlodipin (VALUE study).49 ProgramCHARM juga membuktikan bahwa candesartan dapatmenurunkan angka kejadian penderita diabetes baru.50

Sedangkan LIFE (Losartan Intervension For EndpointReduction in Hypertension) membuktikan keunggulanlosartan yang dapat menurunkan relative risk sebesar25% terhadap munculnya diabetes dibandingkanatenolol.51 Studi The Heart Outcome Prevention Evalu-ation (HOPE) turut membuktikan bahwa ACEI dapatmenurunkan kejadian kardiovaskular hingga 22%.52

JNC 7 merekomendasikan pemakaian minimal 2macam obat anti hipertensi pada hipertensi stage 2,tidak ada rekomendasi khusus untuk populasisindroma metabolik.53 Bila tekanan darah = 160/100mmHg, kombinasi ARB atau ACEI dengan obatgolongan calcium channel blocker atau penyekat adrenergik reseptor dapat dipakai, apabila targettekanan darah belum tercapai.54 Calcium chanel blokertidak banyak mempengaruhi metabolik, meskipunkadang terjadi hipotensi postural pada pasien denganneuropati otonom.17 Meskipun pemakain blokermasih menjadi perdebatan karena efeknya pada guladarah, namun pada pasien resiko tinggi penyakitjantung koroner dengan atau tanpa hipertensipemakaian bloker terbukti menurunkan angkakematian dan kesakitan akibat penyakit jantungkoroner.55 Glycemic Effects in Diabetes Mellitus:Carvedilol-Metoprolol comparision in hipertensive(GEMINI) membuktikan bahwa kombinasi ACE atauARB dengan carvedilol, 1 dan 1, 2 adrenergic re-ceptor blocker, dapat menurunkan resistensi insulin danalbuminuria dibandingkan dengan metoprolol.56

Pemakaian diuretik dosis rendah, apabila diperlukan,tidak memperburuk hiperglikemi atau dislipidemia.20

Terapi dyslipidemiaObat pilihan untuk menurunkan TG dan menaikkanHDL selain olah raga pada sindroma metabolik adalahgolongan statin. Pada Scandanavian Simvastatin Sur-vival Study45 simvastatin terbukti menurunkan kejadianpenyakit jantung koroner sebesar 55% selama 5 tahunpada penderita DM.57 Statin menghambat sintesiskolesterol pada fase awal dengan menghambat HMGcoA reductase dan dapat meningkatkan sintesis LDLreseptor yang berfungsi sebagai clearance receptor,sehingga mengurangi kadar kolesterol dalam darah.



Efek statin pada penurunan LDL mencapai 18-55%dan penurunan trigliserida 7-30% serta meningkatkankadar HDL 5-15%, tergantung dari jenis/golonganstatin yang digunakan.27 Meskipun efek penurunanTG dan kenakan HDL tidak setinggi golongan fibratyang bekerja dengan cara merangsang ensim liporoteinlipase, namun statin mempunyai efek pleiotropik yangsangat baik. Efek pleiotropik statin diantaranya adalah,untuk menstabilkan plak aterosklerosis dan me-ngurangi reaksi inflamasi serta mengurangi proliferasiotot polos. Statin dapat menstabilkan plak karena dapatmenghambat penetrasi monosit ke sel endotel,58,59

menghambat oksidasi LDL dan menghambat produksiprotein matrik metalloproteinase (MMP) yang dihasilkan oleh makrofag. MMP ini melisis proteinmembran basal dari fibrous cap, yang menyebabkanruptur dari plak. Oleh karena itu hambatan produksiMMP dapat menstabilkan plak.60 Terhadap stabilitassel endotel, statin dapat memperbaiki fungsi endotelmelalui peningkatan produksi NO.61 Statin dapatmengkontrol ekspresi protein yang terlibat prosesfibriolitik,62-64 antitrombotik,65 antioksidan danmodulasi tonus vaskuler.61,66 Statin juga mempengaruhijumlah dan aktifitas molekul adesi seperti ICAM,VCAM dan E-Selectin,67 yang diperkirakan bekerjamelalui hambatan aktifasi faktor nuklear NFkB, AP-1dan HIF-1.68

Efek-efek pleotropik dari statin seperti disebutkandiatas diperkirakan juga melalui hambatan pemben-tukan mevalonat, dan hambatan produksi proteingeranylgeranylpyrophosphate (GGPP) atau farnesyl pyro-phosphate (FPP). Protein ini berfungsi untuk menjaminmenempelnya protein yang terlibat signal transduksiseperti Rho dan RAS, sehingga hambatan produksiGGPP dan atau FPP menghambat proses signalingselanjutnya dan aterogenesis dapat dihambat.69 .

Pada penggunaan statin fungsi hepar hendaknyaselalu diperhatikan, karena metabolisme statin melaluijalur sitokrom P450 di hepar (kecuali pravastatin danrosuvastatin), penggunaan statin masih dapatdipertimbangkan pada gangguan fungsi hepar yangringan, namun tidak dianjurkan pada gangguan yangberat. Kenaikan transaminase lebih dari tiga kali daribatas atas nilai normal terjadi pada 1-2% yangmenggunakan dosis maintenance dan dosis maksimal.Transaminase sebaiknya di cek setiap 4 bulan. Apabilaterdapat kenaikan transaminase kurang dari 3 kali lipatdilakukan pengecekan 2 kali sebulan. Kenaikanmencapai 5 kali lipat nilai normal disertai atau tanpadisertai mialgia dijumpai pada 3% pasien yang

menerima terapi statin. Efek antikoagulan dari war-farin dan level digoxin meningkat dengan pemberiansimvastatin. Efek samping statin adalah rhabdomiolisisdengan gejala dominan nyeri otot, dan peningkatanCK juga merupakan hal yang patut diwaspadai padapemakaian statin jangka panjang.70

Kesimpulan

Pada sindroma metabolik, timbunan lemak viseral danresistensi insulin diduga merupakan faktor penyebabdari kenaikan tekanan darah dan dislipidemia yangbersifat aterogenik. Prinsip pengobatan sindromametabolik adalah perubahan pola hidup, denganmeningkatkan aktifitas/latihan fisik dan diet rendahgaram, rendah lemak jenuh dan kaya sayur/buah,sehingga dapat menurunkan berat badan, memperbaikiresistensi insulin dan menurunkan TG, sertamenaikkan HDL. Pengobatan medikamentosa yangdianjurkan ditujukan terutama untuk memperbaikikadar glukosa pada DM dan meningkatkan resistensiinsulin, yaitu dengan OHO saja atau kombinasi OHOdengan insulin. Anti hipertensi golongan ACEI atauARB merupakan pilihan utama dan dapat dikombinasidengan calcium channel blocker, carvedilol atau betaselektif lainnya, serta diuretik bila target tekanan darahbelum tercapai. Obat obatan lain untuk menurunkanTG dan menaikkan HDL seperti golongan statin,dapat diberikan untuk membantu menurunkan faktorresiko kardiovaskular.

Daftar Pustaka

1. Stein CJ, Colditz GA. The epidemic of obesity. J ClinEndocrinol Metab 2004; 89: 2522-2525

2. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifacetedsyndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension,dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabe-tes Care 1991; 14: 173-194.

3. Haffner S, Taegtmeyer H. Epidemic obesity and the metabolicsyndrome. Circulation 2003; 108: 1541-1545.

4. Deedwania PC. Metabolic syndrome and vascular disease: isnature or nurture leading the new epidemic of cardiovasculerdoisease?. Circulation 2004: 109; 2-4.

5. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of HighBlood Cholesterol in adults. Executif summary of the third re-port of the national cholesterol education program (NCEP)expert panel on detection of detection, evaluation and treat-



ment of high cholesterol in aduls (adult treatment panel III).JAMA 2001; 285: 2486-2497.

6. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classifica-tion of diabetes mellitus and its complications. Report of aWHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-553.

7. Ford ES. Risk of all cause mortality, cardiovascular disease, dia-betes associated with the metabolic syndrome. A summary ofevidence. Diabetes Care 2005: 28; 1769-1778.

8. DE Backer G, Ambrossioni E, Borch-Johsen K, et al. Europeanguidelines on cardiovascular disease prevention in clinical prac-tice. Third joint task force of European and other societies oncardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur HeartJ 2003; 24: 1601-1610.

9. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolicsyndrome among US adults; finding from the third NationalHealt and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287:356-359.

10. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, et al. Prevalence of metabolicsyndrome and its relation to all cause and cardiovascular mor-tality in nondiabetic European men and women. Arch InternMed 2004: 164; 1066-1076.

11. Meigs JB, Wilson PWF, Nathan DM, et al. Prevalence and char-acteristics of metabolic syndrome in the San Antonio Heartand Framingham Offspring Studies. Diabetes 2003; 52: 2160-2167.

12. Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA, et al. The rising preva-lence of diabetes and impaired glucose tolerance. The Austra-lian diabetes, obesity and lifestyle study. Diabetes Care 2002:25; 829-834.

13. Oh JY, Hong YS, Sung YA, et al. Prevalence and factor analysisof metabolic syndrome in an urban Korean population. Diabe-tes Care 2004: 27: 2027-2032.

14. Budhiarta AAG, Aryana IGP, Saraswati MR, et al. Sindrommetabolik di Bali. Naskah lengkap Surabaya Metabolic Syn-drome Update-1. 2005; 139-147.

15. Suyono S, Kamso S, Oemardi M. Metabolic syndrome in theelderly should it be treated ? Naskah lengkap Surabaya Meta-bolic Syndrome Update-1. 2005; 9-20.

16. Alberti G. Introduction to the Metabolic Syndrome. Eur HeratJ 2005; 7:D3-D5.

17. Williams G, Pickup JC. Handbook of diabetes 2nd. Backwellscience 1999;8:53-158.

18. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. JClin Endocrinol Metab 2004; 89: 2548-2556.

19. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemiain obesity and type 2 diabetes: close association with insulinresistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab.2001; 86: 1930-1935.

20. Manrique C, Lastra G, Whaley-Connell A, et al. Hypertensionand the metabolic syndrome. The Clin Hypertension 2005: 7;

471-477.21. DeFronzo RA, Goldberg M, Agus A. The effects of glucose and

insulin on renal electrolyte transport.J Clin Invest 1976; 58:83-90.

22. Sowers JR. Hypertension, angiotensin and oxidative stress. NEng J Med 2002: 346; 1999-2001.

23. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and thesympatho adrenal system. N Engl J Med 1996: 334; 374-381.

24. Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al. Insulin resistance,hyperinsulinemia and blood pressure: role of age and obesity.European Group dor Insulin Resistance (EGIR). Hypertension1997: 30; 1144-1149.

25. Schillaci G, Pirro M, Vaudo G, et al. Metabolic syndrome isassociated with aortic stiffness in untreated essential hyperten-sion. Hypertension 2005; 45: 1078-1082.

26. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, et al. Diabeticdyslipidemia. Curr Opinion in Lipid. 2006; 17: 238-246.

27. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M, et al. High density lipo-protein, but not low density lipoprotein cholesterol levels in-fluence short term prognosis after acute coronary syndrome:results from the MIRACL trial. Eur Heart J 2005; 26: 890-896.

28. Gundy SM. Inflammation, hypertension, and the metabolicsyndrome. JAMA 2003; 290: 3000-3002.

29. Nakamura M., Lee DP., Yeung AC. Indentification and Treat-ment of Vulnerable Plaque. Reviews in Cardiovascular Medi-cine 2004; 5(2): 22-33.

30. Standl E. Aetilogy and consequences of the metabolic syndrome.Eur Heart J 2005; Suppl 7; D10-D13.

31. Mule G, Nardi E, Cottone S et al. Influence of metabolic syn-drome on hypertension related target organ damage. J InternMed 2005: 257; 503-513.

32. Mule G, Cottone S, Mongiovi R et al. Influence of the meta-bolic syndrome on aortic stiffness in never treated hypertensivepatients. Nutr, Metab cardiovasc dis 2006: 16; 54-59.

33. Scuteri A, Najjar SS, Muller DC, et al. Metabolic syndromeamplifies the age related increase in vascular thickness and stiff-ness. J Am Coll Cardiol 2004: 43; 1388-1395.

34. Cuspidi C, Meani S, Fusi V, et al. Metabolic syndrome andtarget organ damage in untreated essential hypertensives. JHypertens 2004; 22: 1991-1998.

35. Wong TY, Duncan BB, Golden SH, et al. Association betweenthe metabolic syndrome and retinal microvascular sign: the ath-erosclerosis reisk in communities study. Invest Ophtalmol VisSci 2004: 45; 2949-2954.

36. Ingelsson D. Metabolic syndrome significantly boosts risk ofheart failure in middle age. BMJ 2006; 10;1136-1140.

37. Lidstrom J, Loueranta A, Mannelin M. et al. the finnish diabe-tes prevention study (DPS): Lifestyle intervention and 3 yearresult on diat and physical activity. Diabetes: Care 2003; 26:



3230-3236.38. Tuomeilehto J, Lindstrom J, Erickson JG. Prevention of type 2

diabetes mellitus by cahnges in lifestyle amongs subjects withimpaired glucose tolerance. N Eng J Med 2001; 344: 1343-1350.

39. PERKENI. Petunjuk praktis pengelolaan diabetes melitus tipe2. 2003; 22-23.

40. Knowler WC, Barret-Connor E, Fowle SE, et al. Diabetes Pre-vention Program Research group. Reduction in the incidenceof type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEng J Med 2002; 346: 393-403.

41. Pi Sunyer FX. Pathophysiology and long term management ofthe metabolic syndrome. Obes Res 2004; 12:174S-180S.

42. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E at al. A clinical trial of theeffect of dietary pattern on blood pressure. DASH colaborativereasearch group. N Eng J Med 1997; 336: 117-1124.

43. Sacks FM, Obarzanek E, Wndhausetr MM et al. Rationale anddesign of dietary approaches to stop hypertension (DASH): amultisentrel controlled-feeding study of dietary pattern to loewrblood pressure. Ann Epidmiol 1995: 5; 108-118.

44. Azadbakht L, Mirmiran P, Esmaillzadeth A, et al. Beneficialeffect of a dietary approaches to stop hypertension eating palnon feature of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2005: 28;2823-2831.

45. Grundy SM. The optimal ratio of fat to carbohydrate in thediet Ann Rev Nutr 199; 19: 325-341.

46. Perkumpulan endokrin Indonesia. Konsensus pengelolaan danpencegahan diabetes tipe2 di Indonesia 2006. PB PERKENI2006: 14-19.

47. UKPDS group. Tight blood pressure control and risk ofmacrovascular and microvascular complication in type 2 diabe-tes mellitus (UKPDS 38) BMJ: 317; 703-713.

48. Ginberg HN Treatment for patients with the metabolic syn-drome. Am J Cardiol 2003; 91: 29E-39E.

49. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA, et al. For the VALUE trialgroup. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascu-lar risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin:the VALUE randomized trial. Lancet 2004: 363; 2049-2051.

50. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. For thr CHARM In-vestigators and Committees. Effect of candesartan in patientswith chronic heart failure and preserved left ventricular ejec-tion fraction: the CHARM-preserved Trial. Alncet 2003; 362;777-781.

51. Dahlof B, Devereux RB, Kjedsen SE, et al. Cardiovascularmorbidity and mortality in the Losartan Intervension FoerEndpoint reduction in hypertensive study (LIFE): a random-ized trial against atenolol. Lancet. 2002: 359; 995-1003.

52. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study investiga-tors. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor,ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Eng

J Med 2000; 342: 145-15353. Chobanian AV, Bakris GL, Chusmann WC, et al. The seventh

report of the joint national committee on prevention, detec-tion, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA2003; 289:2560-2572.

54. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognosticsignificance of new diabetes in treated hypertensive subjects.Hypertension 2004: 43; 963-969.

55. Sendon JL, Swedberg K, Mcmurray J, et al for task force onbeta blokers of ESC. Expert consencus document on b adren-ergic receptor blockers. Eur Heart J 2004; 25: 1341-1362.

56. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. For the GEMINI in-vestigators Metabolic effect of carvedilol vs metoprolol in pa-tients with type2 diabetes mellitus and hypertension: A ran-domized controlled trial. JAMA 2004: 292; 2227-2236.

57. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomisedtrial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heartdisease the scandanavian simvastatin survival study. Lancet1994; 344: 1383-1389.

58. Kimura M, Liao JK., Russell J. Et al. Effect of fluvastatin onleukocytes-endothelial cell adhesion in hypercholesterolemicrats. Aterioscler Tromb Vasc Biol. A997; 171: 1521-1526.

59. William JK., Sukhova GK., Herrington DM., et al. Pravastatinhas cholesterol-lowering independent effects on the artery wallof atherosclerotic monkeys. J Am Coll Cardiol. 1998;31:684-691.

60. Bellosta S, Via D., Canasevi M. et al., HMG-CoA reductaseinhibitors reduce MMP-9 secretion by macrohages. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 1998;18:1671-1678.

61. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. et al. Upregulation of endothe-lial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors.Circulation.1998;97:1129-1135.

62. Essig M., Nguyen G., Prie D., et al. 3-Hydroxy-3-methyl-glutarylcoenzyme A reductzse inhibitors increase fibrinolyticacivity in rat aortic endothelial cells. Role of geranylgeranyllationand rho protein. Circ res. 1998;83:683-690.

63. Lopez S, Peiretti F., Bonardo B. Et al. Effect of atorvastatin andfluvastatin on the expression of plasminogen activator inhibi-tor type-1 in cultured human endothelial cells. Atherosclerosis.2000; 152:359-366.

64. Mussoni L., Banfi C., Sironi L. et al. Fluvastatin inhibits basaland stimulated plasminogen activator inhibitor 1, but inducestissue type plaminogen activator in cultured human endothe-lial cells. Thromb Haem. 2000; 84: 59-64.

65. Rosenson R., Tagney C., Antiatherothrombotic properties ofstatins. Implication for cardiovascular event reduction. JAMA1998; 279: 1643-1650.

66. Hernandez-Perera O., Perez-Sala D., Soria E., et al. Involve-ment of rho GTPases in the transcriptional inhibition ofpreproendothelin-1 gene expression by simvastatin in vascular



endothelial cells. Circ Res 2000; 87: 616-622.67. Bernot D., Benoliel A., Peiretti F. Et al. Effect of atorvastatin

on adhesion adhesion phenotype of human endthelial cells ac-tivated by tumor necrosis factor alpha. J. Cardiovasc. Pharmacol.2003; 41: 316-324.

68. Dichtl W., Dulak J., Frick M., et al. HMG CoA reductase in-hibitors regulate inflammatory transcription factors in human

endothelial and vascular smooth muscle cells. ArteriosclerTromb Vasc Biol. 2003; 23: 58-63.

69. Takemoto M., Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase inhibitor. ArterioscleThromb Vasc Biol. 2001;21: 1712-1719.

70. Opie LH. Drugs for the heart fifth edition. WB saunders.2001;332-339.

syn metabolik modul ger

Documents