STABILITAS OBAT

PENDAHULUAN

• Obat dan produk obat dapat mengalami beberapa macam degradasi, antara lain :

1. Dekomposisi Kimia- Hilangnya obat aktif, dimana struktur

molekul obat mengalami perubahan. - Contoh asetosal berubah menjadi as.

Salisilat + as. asetat- Hilangnya “Pharmaceutical elegance”

seperti timbul bau yang tidak enak, perubahan warna, problema rasa

- Terbentuknya produk yang toksis

• Suatu obat rusak didalam efek farmakologi dapat terjadi tiga hal :

1. Masih berefek2. Tidak aktif / tidak berefek3. Toksik

2. Dekomposisi fisika- kristal-kristal obat dapat

mengalami perubahan (polimorfi)- Nitrogliserin mengalami

vaporisasi (padat menjadi gas)- Iodium berubah bentuk dari

padat menjadi gas- Perubahan estetika bentuk

sediaan yang menjadi rusak seperti suspensi mengalami pengendapan, atau emulsi pecah

3. Degradasi / kontaminasi mikrobial sediaan steril

- Untuk obat-obat injeksi harus steril masuk ke dalam jaringan

- Produk obat mata- Produk kosmetika terutama

yang penggunaanya dekat dengan mata

- Alat-alat bedah

Drug degradation rute

Dekomposisi kimiawi meliputi peristiwa :1. Solvolisis2. Oksidasi3. Photolysisi4. Pyrolisis5. Dehidrasi6. Racemization7. Hydration8. Dekarboksilasi9. Inkompatibilitas10.Rearrangement

STABILITAS OBAT

• Kebanyakan penguraian bahan farmasi dapat digolongkan sebagai hidrolisis atau oksidasi.

• Obat mengandung lebih dari satu gugus fungsional

• Reaksi lain : isomerisasi, epimerisasi dana fotolisis

Oksidasi

• Bukan merupakan rute degradasi utama, karena oksidasi umumnya diakibatkan oleh lingkungan

• OKSIDASI diakibatkan oleh adanya oksigen

OKSIDASI

• Oksidasi proses pengikatan oksidase ( otooksidase, otoksidase) dan dehidrogenasi atau lepasnya hidrogen.

• Oksidase melibatkan radikal bebas (molekul atau atom yang mengandung 1 atau lebih elektron tidak berpasangan.

• Radikal bebas cenderung untuk menarik elektron zat lain oksidase

Oksidasi

Reaksi oksidasi sebagain besar merupakan reaksi satu elektron.

Dalam reaksi hidrolisa, reaksinya merupakan reaksi dua elektron

Reaksi oksiggen berlangsung melalui reaksi “free radical atau free radical like”

Kebalikan dari reaksi oksidasi adalah reaksi reduksi

Reaksi redoks merupakaan proses transfer elektron

Autooksidasi

• Merupakan oksidasi yang terjadi secara spontan dalam kondisi “mild” (tidak ekstrem), sebagian besar reaksi ini adalah reaksi radikal bebas (free radical).

• Biasa diinisiasi oleh sejumlah kecil pengotor seperti ion dan hidroperoksida

• Radikal bebas : senyawa kimia yang mempunyai elektron tak berpasangan

Kinetika otoksidasi

• Reaksi inisiasi• Reaksi propagasi• Reaksi terminasi

Free radical autooksidasi

Paling banyak terjadi dilingkungan berair

Radikal bebas adalah atom atau molekul yang memilik elektorn tunggal

Tiga tahapan dalam reaksi ini adalah

1. Inisiasi2. Propagasi3. Terminasi

INISIASI

• RH R .• Radikal bebas dihasilkan pada

tahap inisiasi• Tahap inisiasi terjadi pada

periode tertentu. Periode ini disebut sebagai periode induksi

• Bisa dikatal;isis oleh ion logam (Fe, Cu, Co, Mn), cahaya, panas, dan basa

Inisiasi yang dikatalisis ion logam

• Ion logam menginisiasi reaksi autooksidasi melalui reaksi langsung dengan substrat dana atau hidroperoksida dalam sistem pengotor atau terbentuk pada tahap propagasi

• Asam askorbat mengalami reaksi autooksidasi dan secara kuat dikatalisis oleh ion logam seperti Fe3+ dan Cu 2+

Inisiasi oleh cahaya

• Saat dipaparkan cahaya, molekul organic akan menyerap E (energi)

• E = h c / λ = h v• C = kecepatan cahaya• H = konstanta plank• λ= panjang gelombang

• Sinar UV bisa memotong ikatan kovalen, karena E ikatan 90 – 100 kCal/mol

Faktor dalam oksidase

• Dipengaruhi oleh panas dan cahaya• Konsentrasi molekul• Katalisis :

• Oksidasi aldehid cair dipengaruhi oleh panas dan cahaya

• Oksidasi lemak tak jenuh dan minyak dipengaruhi oleh faktor atmosfer, cahaya, katalis. Lemak dan minyak dijenuhkan ikatan rangkapnya dengan penambahan radikal hidroksi pada ik. Rangkap dua.

Contoh reaksi : hal 798

PENCEGAHAN DETERIORASI OKSIDATIF

• Pengeluaran oksigen• Penggunaan wadah amber

atau wadah gelas berwarna• Penggunaan bahan-bahan

pengkelat• Penggunaan antioksidan

PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI

• Contoh : oksidasi lemak dan minyak diperlambat dengan ditambah antioksidan / hidrogenasi hasil reaksi. Yaitu dengan cara menggantikan udara dalam wadah gas yang inert

• Antioksidan : contph vit. E tokoferol, BHA, BHR, propil galat, tetrahidroksi dimetil bifenil, asam nordihidroguaiaretat (NDGA)

Inhibitor / antioksidan

• Antioksidan bekerja dengan memberikan elektron dan atom hidrogen yang dapat diterima oleh radikal bebas dengan mudah sehingga dapat menghentikan reaksi berantai

• Contoh : senyawa OH, NH, pirogalol, amonia, macam-macam amina.

Asam askorbat sebagai antioksidan

• Hal 799

HIDROLISIS

• Contoh ester dengan air akan terhidrolisis menjadi asam karboksilat + alkohol

• Amida dengan air terhidrolisis• Hidrolisis molekular lebih lambat

dibanding ionik• Aspirin + air asam salisilat dan

asam asetat merupakan orde pertama

• Aspirin terurai dikatalisis oleh ion hidrogen dan hidroksil, mudah terhidrolisis pH > 10

• Prokaina terhidrolisis menjadi asam p-amino benzoat dan beta dietilaminoetanol

• Prokain terhidrolisis dikatalisis oleh ion hidroksil

• Contoh hidrolisis lainnya penguraian kloramfenikol dengan pemutusan ikatan amida

PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS

1. Menyesuaikan pH larutan yang mempunyai konstanta laju reaksi yang paling rendah

Sehingga harus memilih dapar yang hati-hati, harus dapat memberikan pH optimum untuk memperoleh kestabilan dan aktivitas terapi obat maksimum

• Contoh : pilokarpin, alkaloid tergantung pada konsentrasi basa, pilokarpin pada pH 9 bentuk basa 99%, pH 7,4 mencapai 9.78%, pH 4 mencapai 0,1%

• Namun obat dalam bentuk basa terutama untuk obat mata, mudah mengiritasi. Selain itu juga mudah terhidrolisis dalam lingkungan alkali

• Menurut hind dan Goyan lebih baik mendaparkan pH rendah, dengan dapar yang meminimumkan hidrolisis, karena kapasitas dapar yang rendah memungkinkan pH naik secara teratur dan melepaskan obatnya pada saat aplikasi

• Contoh : asam borat, pH sekitar 5 dengan kapasitas dapar rendah

2. Metode kompleksasiDitemukan pertama kali oleh Borac dan Roseman, terjadi pada epinefrin dan bilirubin secara kompleksasi dengan protein plasma.

Higuchi dan Lachman menemukan penghambatan hidrolisis benzokain dalam larutan air dengan penambahan kafein, sehingga membentuk kompleks benzokain-kafein

Mekanisme penghambatan benzokain

Adanya kafein menurunkan serangan katalis terhadap benzokain. Selain juga mereduksi interaksi ion dipol antara ion hidrogen atau hidroksil, dan molekul obat.

K = kf Ff + kc FcKet ;- K : konstantan keseluruhan penguraian benzokain- Fc : benzokain dan kompleks kafein (kc : lajunya)- Ff : benzokain dalam keadaan bebas (kf : lajunya)

Penelitian membuktikan bahwa kc tidak memberikan pengaruh yang berarti dalam penguraian benzokain. Sehingga bentuk kompleks tidak memberikan andil.

K = kf. FfMaka laju hanya fungsi dari benzokain yang bebas, maka waktu paruh dapat ditingkatkan dengan penambahan kafein

3. Menekan kelarutan Dengan menekan kelarutan obat maka akan menurunkan konsentrasi obat dalam larutan.

Contoh : laju degradasi penisilin dalam larutan prokain, menunjukkan laju hanya dipengaruhi pada bagian obat yang dalam bentuk larutan.

Mengurangi kelarutan dengan menggunakan bermacam-macam : sitrat, dekstrosa, sorbital dan glukonat

Menurunkan kelarutan juga dapat menurunkan pH.

4. Menghilangkan airPerlindungan terhadap hidrolisis dapat dilakukan dengan cara menghilangkan air. Sehingga obat disimpan dalam bentuk kering atau pun disuspensikan dalam bubuk yang tidak larut dalam pembawa yang sesuai bila akan digunakan. Contoh : amox dry sirup

Tugas cari jurnal tentang zat yang mengalami oksidasi dan hidrolisis, untuk 4 kelompok

TERIMA KASIH