SKRIPSI

ZAENAB QUBRA

STUDI PENGGUNAAN METILPREDNISOLON

PADA PASIEN PENYAKIT PARU

OBSTRUKTIF KRONIK (PPOK) DENGAN

EKSASERBASI AKUT (Penelitian dilakukan di RSU Karsa Husada Batu)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2017

KATA PENGANTAR

Bismillahirohmanirrohim

Assalamu’alaikum warohmatullahi wabarokatuh

Puji syukur atas segala nikmat Allah SWT, Tuhan semesta alam, karena

berkat rahmat serta ridhonya penulis dapat menyelesaikan penulisan skripsi yang

berjudul “STUDI PENGGUNAAN METILPREDNISOLON PADA PASIEN

PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK (PPOK) DENGAN

EKSASERBASI AKUT (Penelitian dilakukan di RSU Karsa Husada Batu)”

sebagai persyaratan dalam memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi

Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.

Penulis menyadari bahwa penulisan skripsi ini tidak mungkin akan

terwujud apabila tidak ada bantuan, bimbingan dan kerjasama yang ikhlas dari

berbagai pihak sehingga tidak lupa penulis menyampaikan rasa terima kasih yang

tulus kepada:

1. Allah SWT yang telah memberikan kesehatan, kemudahan dan kelancaran

kepada penulis selama proses pengerjaan skripsi ini.

2. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, S.Kep., M.Kep., Sp.Kom. selaku Dekan

Fakultas Ilmu Kesehatan yang telah memberikan kesempatan kepada

penulis untuk menempuh pendidikan di Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang.

3. Ibu/Bapak Direktur, Kepala Instalasi Rekam Medik, Ibu Yohana dan

seluruh staf bagian rekam medik beserta seluruh staf Rumah Sakit Umum

Karsa Husada Batu yang telah membantu, membimbing dan mengizinkan

penulis untuk melakukan penelitian sehingga penulis dapat menyelesaikan

skripsi ini.

4. Ibu Nailis Syifa’, S.Farm., Apt., M.Sc. selaku Ketua Program Studi

Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan

motivasi dan memberikan kesempatan kepada penulis untuk selalu belajar

di Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.

5. Ibu Hidajah Rachmawati, S.Si., Apt., Sp.FRS. selaku pembimbing I dan

Bapak Drs. Didik Hasmono, Apt., MS. selaku pembimbing II yang disela

kesibukan ibu dan bapak telah bersedia meluangkan waktunya untuk

membimbing dan memberikan arahan-arahan dan masukan yang

membangun kepada penulis demi kesempurnaan skripsi ini.

6. Ibu Dra. Lilik Yusetyani, Apt., Sp.FRS. dan Ibu Nailis Syifa’, S.Farm.,

Apt., M.Sc. selaku dosen penguji yang telah memberikan masukan-

masukan demi kesempurnaan skripsi ini.

7. Bapak Ibu Dosen dan staf Program Studi Farmasi yang telah mengajarkan

penulis banyak sekali ilmu pengetahuan yang bermanfaat sehingga penulis

dapat menyelesaikan pendidikan sarjana.

8. Ungkapan terima kasih yang tulus penulis pesembahkan untuk kedua

orang tua tercinta, bapak Mochammad Alhabsyi dan Ibu Faizah BSA yang

selalu mendoakan dan mencurahkan segenap kasih sayang yang tak

terbatas serta memberi dukungan dan motivasi selama menempuh

pendidikan.

9. Kakak dan adik tersayang Fatimah Azzahra, Muzna Alhabsyi, Kautsar

Alhabsyi, dan Ali Akbar yang selalu menemani, memotivasi agar tidak

bermalas-malasan, menghibur, dan mendoakan.

10. Teman-teman terdekat penulis diantaranya Nunu, Nesia, Faranita, Amel,

dan Pipit yang telah berbagi dalam segala hal, menemani penulis, selalu

memberi dukungan dan motivasi agar penulis menyelesaikan skripsi ini.

11. Teman-teman GPA A-25 Afifah, Mia, dan Enab yang selalu menghibur,

berbagi cerita, serta memotivasi penulis dalam menyelesaikan skripsi ini.

12. Teman-teman seperjuangan Farmasi 2012 dan teman-teman KKN 13

Poncokusumo yang telah memberi warna selama masa perkuliahan.

13. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, terima kasih atas

bantuan dan dukungannya selama penulis menyelesaikan skripsi ini.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini jauh dari sempurna, oleh karena itu

penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun. Semoga penulisan

skripsi ini dapat bermanfaat bagi penelitian berikutnya, amin.

Wassalamu’alaikum warohmatullahi wabarokatuh

Malang, 01 April 2017

Penulis

Zaenab Qubra

RINGKASAN

STUDI PENGGUNAAN METILPREDNISOLON PADA PASIEN

PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS (PPOK) DENGAN

EKSASERBASI AKUT

(Penelitian dilakukan di Rumah Sakit Umum Karsa Husada Batu)

Eksaserbasi Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) merupakan perubahan

baseline pasien terkait perburukan gejala akibat penyempitan saluran napas

(Bronkitis kronik) dan destruksi parenkim paru (Emfisema) yang meliputi

dispnea, batuk, dan overproduksi sputum. PPOK adalah penyakit progresif

lambat yang melibatkan saluran udara atau parenkim paru yang menghasilkan

obstruksi aliran udara ditandai dengan meningkatnya respon inflamasi kronis

dalam saluran udara dan paru-paru oleh partikel berbahaya atau gas. Patofisiologi

PPOK terkait karakteristik hambatan aliran udara pada PPOK disebabkan oleh

hubungan antara obstruksi saluran napas kecil (obstruksi bronkiolitis) dan

kerusakan parenkim (emfisema) yang bervariasi pada setiap individu. PPOK dapat

diklasifisikan menjadi 4 jenis berdasarkan tingkat keparahannya menggunakan tes

spirometri yaitu ringan, sedang, parah dan sangat parah. Pada tahap PPOK parah

dan sangat parah mengindikasikan eksaserbasi PPOK dengan peningkatan

keparahan gejala. Gejala PPOK diawali dengan batuk kronik dan produksi

sputum yang dialami pasien selama beberapa tahun sebelum berkembang ke

gejala dispnea. Tujuan dari penatalaksanaan PPOK secara umum adalah untuk

mengurangi penurunan volume ekspirasi, mengurangi angka keparahan akut, dan

pengurangan tingkat kematian. Pada kasus eksaserbasi PPOK, obat yang

diberikan adalah oksigen, bronkodilator (ipratropium dan salbutamol),

kortikosteroid (metilprednisolon), dan antibiotik (azitromisin, seftriakson,

levofloxacin, gentamisin). Penggunaan steroid oral dan intravena adalah standar

terapi untuk eksaserbasi PPOK. Kortikosteroid efektif untuk memperbaiki

pernafasan mengurangi waktu pemulihan dan mengurangi risiko gagalnya

pengobatan. Pilihan utama untuk terapi kortikosteroid yaitu metilprednisolon atau

prednison. Pada eksaserbasi, metilprednisolon dapat digunakan dalam bentuk oral

atau sistemik.

Tujuan penelitian ini dimaksudkan untuk menganalisis profil penggunaan

obat dan pola penggunaan obat metilprednisolon, rute pemberian, dosis yang

diberikan, bentuk sediaan, frekuensi penggunaan, dan lama pemberian obat

metilprednisolon yang diberikan pada pasien PPOK dengan eksaserbasi akut dan

kemudian dikaitkan dengan data klinik dan data laboratorium pasien di RSU

Karsa Husada Batu periode bulan Juni 2016 hingga Desember 2016 dengan

metode penelitian observasional retrospektif, dengan penyajian data secara

deskriptif. Kriteria inklusi meliputi pasien dengan diagnosa penyakit PPOK

dengan eksaserbasi akut di RSU Karsa Husada Batu dengan data Rekam Medik

Kesehatan (RMK) yang mendapatkan terapi Metilprednisolon serta meliputi data

terapi obat dan terapi obat lain yang menyertai. Kriteria eksklusi pasien yaitu

pasien yang meninggal atau pulang paksa kurang dari tiga hari perawatan di RSU

Karsa Husada Batu.

Berdasarkan hasil penelitian, diperoleh data RMK sebanyak 30 pasien yang

memenuhi kriteria inklusi dan 2 pasien dieksklusi dengan data demografi jenis

kelamin pasien eksaserbasi PPOK laki-laki sebesar 73% (22 pasien) dan

perempuan sebesar 27% (8 pasien), dimana jumlah terbanyak direntang usia 50-

59 tahun sebesar 37% (11 pasien). Sedangkan, untuk status pasien saat MRS

dengan diagnosa eksaserbasi PPOK yang terbanyak pada pasien dengan status

umum sebanyak 53% (16 pasien) dan status pasien JKN sebanyak 40% (12

pasien).

Pola penggunaan metilprednisolon yang digunakan adalah

metilprednisolon tunggal sebanyak 30 pasien (100%) yaitu Metilprednisolon

tunggal (1x62,5 mg) IV pada 5 pasien (15%), Metilprednisolon (2x62,5 mg) IV

pada 7 pasien (21%), Metilprednisolon (3x62,5 mg) IV pada 1 pasien (3%),

Metilprednisolon (1x125 mg) IV pada 8 pasien (23%), dan Metilprednisolon

(2x125mg) IV pada 13 pasien (38%). Penggunaan dosis, rute, frekuensi dan lama

pemberian metilprednisolon sudah sesuai dengan beberapa literatur.

DAFTAR ISI

LEMBAR PENGESAHAN .................................................................................. ii

LEMBAR PENGUJIAN ..................................................................................... iii

KATA PENGANTAR ......................................................................................... iv

RINGKASAN ...................................................................................................... vi

ABSTRACT ........................................................................................................ viii

ABSTRAK ........................................................................................................... ix

DAFTAR ISI ........................................................................................................... x

DAFTAR TABEL .............................................................................................. xiii

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xv

DAFTAR SINGKATAN .................................................................................... xvi

BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ............................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah .......................................................................................... 4

1.3 Tujuan ............................................................................................................. 4

1.3.1 Tujuan Umum .......................................................................................... 4

1.3.2 Tujuan Khusus ......................................................................................... 4

1.4 Manfaat Penelitian .......................................................................................... 4

1.4.1 Bagi Rumah Sakit .................................................................................... 4

1.4.2 Bagi Peneliti............................................................................................. 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 5

2.1 Anatomi dan Fisiologi Sistem Respirasi ........................................................ 5

2.2 Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) ...................................................... 9

2.2.1 Pengertian PPOK ..................................................................................... 9

2.2.2 Epidemiologi PPOK .............................................................................. 10

2.2.3 Etiologi dan Faktor Risiko PPOK ......................................................... 11

2.2.3.1 Etiologi ............................................................................................ 11

2.4.2.1 Faktor Risiko ................................................................................... 12

2.2.4 Patofisiologi PPOK ................................................................................ 17

2.4.5 Patologi dan Patogenesis PPOK ............................................................ 21

2.4.6 Klasifikasi PPOK ................................................................................... 24

2.3 Eksaserbasi PPOK ........................................................................................ 26

2.3.1 Definisi dan Epidemiologi ..................................................................... 26

2.3.2 Etiologi Eksaserbasi PPOK ................................................................... 27

2.3.3 Komplikasi Eksaserbasi PPOK ............................................................. 29

2.3.4 Diagnosis Eksaserbasi PPOK ................................................................ 30

2.3.4.1 Tes Laboratorium ............................................................................ 30

2.3.4.2 Radiologi ......................................................................................... 31

2.3.4.3 Biomarker ....................................................................................... 31

2.3.4.4 Spirometri ....................................................................................... 32

2.3.4.5 Arterial Blood Gases ....................................................................... 32

2.3.5 Klasifikasi Eksaserbasi PPOK ............................................................... 34

2.4 Penatalaksanaan Eksaserbasi PPOK ............................................................ 34

2.4.1 Terapi Farmakologis .............................................................................. 34

2.4.1.1 Bronkodilator .................................................................................. 34

2.4.1.2 Kortikosteroid ................................................................................. 35

2.4.1.2.1 Prednison .................................................................................. 35

2.4.1.2.2 Metilprednisolon ...................................................................... 36

2.4.1.3 Antibiotik ........................................................................................ 43

2.4.1.4 Terapi Oksigen ................................................................................ 44

2.4.1.5 Fosfodiesterase Inhibitor ................................................................. 44

2.4.2 Terapi Non-Farmakologis ...................................................................... 45

2.4.2.1 Berhenti Merokok ........................................................................... 45

2.4.2.2 Rehabilitasi Paru ............................................................................. 45

2.4.2.3 Vaksin ............................................................................................. 46

2.4.2.4 Transplantasi Paru ........................................................................... 46

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ............................................................. 47

3.1 Bagan Alir Kerangka Konseptual ................................................................ 47

3.2 Kerangka Operasional Terapi pada Pasien PPOK ....................................... 48

BAB IV METODE PENELITIAN ..................................................................... 49

4.1 Rancangan Penelitian ................................................................................... 49

4.2 Populasi dan Sampel .................................................................................... 49

4.2.1 Populasi ................................................................................................. 49

4.2.2 Sampel ................................................................................................... 49

4.2.3 Kriteria Data Inklusi .............................................................................. 49

4.2.4 Kriteria Data Eksklusi ........................................................................... 49

4.3 Bahan Penelitian ........................................................................................... 50

4.4 Instrumen Penelitian ..................................................................................... 50

4.5 Tempat dan Waktu Penelitian ...................................................................... 50

4.6 Definisi Operasional ..................................................................................... 50

4.8 Metode Pengumpulan Data .......................................................................... 51

4.9 Analisis Data ................................................................................................ 52

BAB V HASIL PENELITIAN ............................................................................ 53

5.1 Data Demografi Pasien ................................................................................. 54

5.1.1 Jenis Kelamin......................................................................................... 54

5.1.2 Usia ........................................................................................................ 54

5.1.3 Status Penjamin Biaya Pengobatan Pasien ............................................ 55

5.2 Diagnosa Penyerta Eksaserbasi PPOK ......................................................... 55

5.3 Manajemen Terapi Pasien Eksaserbasi PPOK ............................................. 55

5.3.1 Pola Terapi Metilprednisolon pada Pasien Eksaserbasi PPOK ............. 55

5.3.2 Terapi Tunggal Metilprednisolon .......................................................... 56

5.4 Profil Switching Penggunaan Metilprednisolon ........................................... 56

5.5 Lama Terapi Metilprednisolon ..................................................................... 56

5.6 Terapi Farmakologi Lain pada Pasien Eksaserbasi PPOK ........................... 56

5.7 Lama Masuk Rumah Sakit ........................................................................... 58

5.8 KondisI KRS Pasien PPOK .......................................................................... 58

BAB VI PEMBAHASAN .................................................................................... 59

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................... 66

7.1 Kesimpulan ................................................................................................... 66

7.2 Saran ............................................................................................................. 66

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 67

LAMPIRAN .......................................................................................................... 72

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

II.1 Faktor risiko PPOK …………………………………… 12

II.2 Gen-gen terkait PPOK………………………………… 17

II.3 Klasifikasi PPOK……………………………………… 25

II.4 Skala sesak…………………………………………….. 26

II.5 Penyebab utama eksaserbasi PPOK…………………… 28

II.6 Pemeriksaan penunjang diagnosis eksaserbasi………... 33

II.7 Klasifikasi eksaserbasi………………………………… 34

II.8 Interaksi obat dengan metilprednisolon ...…………….. 39

II.9 Nama dagang, rute pemberian, dan dosis

metilprednisolon………………………………………..

40

V.1 Jenis kelamin pasien eksaserbasi PPOK……………… 54

V.2 Usia pasien eksaserbasi PPOK………………………… 54

V.3 Status penjamin biaya pengobatan pasien…………….. 55

V.4 Diagnose penyerta eksaserbasi PPOK………………… 55

V.5 Pola terapi kortikosteroid pada pasien eksaserbasi

PPOK………………………………………………….

55

V.6 Distribusi terapi tunggal Metilprednisolon…………… 56

V.7 Profil switching penggunaan Metilprednisolon………. 56

V.8 Lama penggunaan Metilprednisolon………………….. 56

V.9 Terapi farmakologi pada pasien eksaserbasi PPOK…... 57

V.10 Lama masuk rumah sakit pasien………………………. 58

V.11 Kondisi KRS pasien…………………………………… 58

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1 Organ respirasi anterior…………………………………... 5

2.2 Struktur bronkus…………………….................................. 7

2.3 Alveolus ………………………………………………….. 8

2.4 Perbedaan kadar alfa-1-antitripsin pada orang normal dan

penderita defisiensi AAT………………………………….

15

2.5 Overproduksi mukus dan persempitan saluran nafas…….. 18

2.6 Bronchiectasis pada PPOK……………………………….. 20

2.7 Kelainan patologis pada PPOK…………………………… 21

2.8 Patogenesis PPOK………………………………………... 23

2.9 Komplikasi infeksi sistemik ……………………………… 29

2.10 Struktur bangun prednisone……………………………… 35

2.11 Struktur bangun metilprednisolon………………………... 36

2.12 Mekanisme kerja kortikosteroid pada inflamasi………….. 37

3.1 Kerangka konseptual……………………………………… 47

3.2 Kerangka operasional terapi PPOK……………………… 48

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Daftar Riwayat Hidup ........................................................... 72

2 Surat Pernyataan ................................................................... 73

3 Daftar Nilai Normal Data Klinik dan Data Laboratorium .... 74

4 Lembar Kelaikan Etik ........................................................... 76

5 Tabel induk ........................................................................... 77

DAFTAR SINGKATAN

AAT : Alpha-1 Antitrypsin

ABG : Arterial Blood Gas

COAD : Chronic Obstructive Airways Disease

COLD : Chronic Obstructive Lung Disease

COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CVD : Cardiovascular Disease

DM : Diabetes Mellitus

ETS : Environmental Tobacco Smoke

FDC : Fix Dose Combination

FEV : Force Expiration Volume

FVC : Force Vital Capacity

GOLD : Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

GR : Glucocorticoid Receptor

HRCT : High-Resolution Computed Tomography

IC : Inspiratory Capacity

ICS : Inhalation Corticosteroids

IGD : Instalasi Gawat Darurat

IL : Interleukin

IV : Intravena

KVP : Kapasitas Volume Paksa

LAA : Low Attenuation Area

LABAs : Long Acting Beta Agonists

LED : Laju Endap Darah

LT : Leukotrien

MDI : Metered-Dose Inhaler

mmHg : Milimeter merkuri

MMP : Matriks Metalloproteinase

mPAP : Mean Pulmonary Arterial Pressure

MVV : Maximum Voluntary Ventilation

NHLBI : National Heart, Lung, and Blood Institute

NT pro BNP : N-Terminal Pro-Tipe B

PaCO2 : Arterial Pressure of Carbondioxyde

PaO2 : Arterial Pressure of Oxygen

PDPI : Perhimpunan Dokter Paru Indonesia

PEF : Peak Expiratory Flow

PH : Pulmonary Hypertension

PO : Peroral

PPOK : Penyakit Paru Obstruktif Kronik

ProCT : Procalsitonine

RHF : Right Heart Failure

RMK : Rekam Medik Kesehatan

RV : Residual Volume

TLC : Total Lung Capacity

TNF-α : Tumor Necrosis Factor

VA/Q : Ventilation-Perfusion

WHO : World Health Organization

Daftar pustaka

American Lung Association. 2013. Trends in COPD (Chronic Bronchitis and

Emphysema): Morbidity and Mortality. American Epidemiology and

Statistics Unit Research and Health Education Division.

Anderson, B., Conner, K., Dunn, C., Kerestes, G., Lim, K. 2016. Health Care

Guideline : Diagnosis and Management of Chronic Obstructive

Pulmonary Disease (COPD). Institute for Clinical Systems Improvement.

Arcos, D. B., Krishnan, J. A., Vandivier, R. W., Sevransky, J. E., Checkley, M. H.

S. W., Kiser, T. H. 2016. Chronic Obstructive Pulmonary Diseases : High-

Dose Versus Low-Dose Systemic Steroids in the Treatment of Acute

Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease : Systematic

Review. Critical Care; 3(2), 580-588.

Basnet, S., Adhikarya P. A., Arya, B. 2013. Acute Exacerbation of Chronic

Obstructive Pulmonary Disease. Journal of Chitwan Medical College;

3(3): 67-68

Balkissoon, R. 2016. Phosphodiesterase-4 Inhibitors Chronic Obstructive

Pulmonary Diseases : Lung. Journal of the COPD Foundation Journal

Club; 1(3), 693-697.

Barr, R., Bluemke, D., Ahmed, F., Carr, J., Enright, J. 2010. Percent Emphysema,

Airflow Obstruction, and Impaired Left Ventricular Filling. The New

England Journal of Medicine; 362:217-227

Brashier, B & Kodgule, R, et al. 2012. Risk Factors and Pathophysiology of

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Supplement To JAPI

Vol 60.

Brill, S., Law, M., El-Emir, E., Allinson, J.P., James, P., Maddox, V., Donaldson,

G. C., McHugh, T. D., Cookson, W. O. 2015. Effects of different

antibiotic classes on airway bacteria in stable COPD using culture and

molecular techniques: a randomised controlled trial. National Heart and

Lung Institute, London : Imperial College.

Chick, D. A., Grant, P. J., Han, M. K., Harrison, R. V., Picken, E. B. 2012.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Taubman Medical Library.

Cripps, D., & Gibbs, K.P., 2012. Choric Obstructive Pulmonary Disease. In:

Walker, R., & Whittlesea, C., (Eds.). Clinical Pharmacy and

Therapeutics, Ed.5th

, China: Elsevier., pp. 431-440.

Dipiro, J.T., Albert, R., Matzke, G., Posey, M. 2011. Pharmacotherapy: A

Pathophysiologic Approach (8th ed). The McGraw-Hill Companies.

GOLD, 2015. GOLD: Global Strategy for the Diagnosis, Management and

Prevention of COPD. http://www.goldcopd.org/. Diakses tanggal 14

September 2016.

Gupta, D., Aggarwal, S., Maturu, V.N. 2014. Guidelines for Diagnosis and

Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Joint

Recommendations of Indian Chest Society and National College of Chest

Physicians (India). Indian Chest Society and National College of Chest

Physicians (India) ; 30 (3) : 228-67

Harrison, T. R., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Jameson, J. L., & Fauci, A. S. 2015.

Harrison's Principles of Internal Medicine (19th ed.), New York: Mc

Graw-Hill Education.

Kemenkes, 2008. Kementrian Kesehatan RI Direktorat Pengendalian Penyakit

Tidak Menular.http://www.depkes.go.id/resources/download/ general/

Hasil%20Riskesdas%202013.pdf. Diakses tanggal 30 oktober 2016.

Kim, V. & Criner, G. J. 2013. Chronic Bronchitis and Chronic Obstructive

Pulmonary Disease. American journal of Respiratory Critical Care

Medicine. Vol 187, Iss. 3, pp 228-237.

Ko, F. A. W., Chan, K. A. P. A. N. G., Hui, D. A. S., Goddard, J. O. H. N. R.,

Shaw, J. A. G., Reid, D. A. W., et al. 2016. Acute Exacerbations of COPD.

Respirology: 1152-1165. Doi:10.1111/resp.12780

Liao, Y., Chen, J., Chung, W., Chien, J, et al. 2015. Efficacy of a respiratory

rehabilitation exercise training package in hospitalized elderly patients with

acute exacerbation of COPD: a randomized control trial. International

Journal of COPD; 10(1): 1703-1709

Masna, I. A., Kusmana, D., & Antariksa, B., 2011. Pengaruh Inflamasi Sistemik

Penyakit Paru Obstruktif Kronik pada Sistem Kardiovaskular. Journal

Indonesian Medical Association,Vol. 61.

National Heart, Lung, and Blood Institute. 2012. Morbidity and Mortality:

Chart Book on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda

(MD): US Department of Health and Human Services, Public Health

Service, National Institutes of Health. Available from:

http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm. Diakses tanggal 6

Oktober 2016

Ni, W., Shao, X., Cai, X., Wei, C., Cui, J. Wang, R., Liu, Y. et al. 2015.

Prophylactic Use of Macrolide Antibiotics for the Prevention of Chronic

Obstructive Pulmonary Disease Exacerbation : A MetaAnalysis. The

National Natural Science Foundation of China, PLoS ONE 10(3).

Nofa, H., Chan, Y., Basyar, M., Khairsyaf, O. 2015. Pengaruh Azitromisin pada

COPD Assesment Test (CAT) pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik Stabil.

Padang : Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Andalas, RSUP Dr. M. Djamil.

PDPI, 2003. PDPI: Penyakit Paru Obstruktif Kronik. Jakarta: Kementrian

Kesehatan RI.

Pomares, X., Montón, C., Espasa, M., Gallego, M. 2011. Long-term azithromycin

therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations.

International Journal of COPD; 6: 49-56.

Riskesdas. 2013. Riset Kesehatan Dasar tahun 2013. Badan Penelitian dan

Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI .

Reilly, J. J. 2014. Stepping Down Therapy in COPD. The new england journal

of medicine ; 371: 1340-1341

Rozaliyani, A., Susanto, A. D., Swidarmoko, B., Yunus, F. 2011. Mekanisme

Resistensi Kortikosteroid Pada Asma. J Respir Indo, Vol. 31 No.4.

Salvi, S.S. & Barnes, P.J. 2010. Is exposure to biomass smoke the biggest risk

factor for COPD globally. Chest : 138:3-6.

Salvi, S.S. & Barnes, P.J. 2009. Chronic obstructive pulmonary disease in

nonsmokers. Lancet;374:733-43.

Santos, S., Marin, A., Serra-batlles, J., De, D., Lopez-sanchez, M., Munoz-

esquerre, M., et al. (2016). Treatment of patients with COPD and recurrent

exacerbations : the role of infection and inflammation. International

Journal. 515-525

Schweiger, T. A. & Zdanowicz, M. 2010. Systemic Corticosteroids in the

Treatment of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary

Disease. American Journal of Health-System Pharmacists, 67 (13): 1061-

1069.

Sevim, U. 2014. Characterisation and Prevention of Exacerbations in Frequently

Exacerbating Patients with COPD. Rotterdam : Thesis Erasmus

Universiteiy Rotterdam.

Sherwood, L. 2015. The Respiratory System, In: Human Physiology From Cells

to Systems, Ed. 9th, Australia: Cengage Learning. pp: 445-460.

Sweetmen, S. C., 2009. Bronchodilators and Anti-Asthma Drugs, In: Martindale

the Complete Drug Reference, Ed. 36th, London: Pharmaceutical Press.

pp: 1495-1543.

Tortora, G. J., & Derrickson, B., 2009. The Respiratory System. Principles of

Anatomy and Physiology Ed. 12th

, Phoenix: John Wiley & Sons, Inc., pp.

195-205.

Vetsbo, J., Hurd, S., Agusti, A., Jones, P. 2013. Global Strategy for the

Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive

Pulmonary Disease . Gold executive summary.

Waller, D.G., Renwick, A.G., Hillier, K., 2010. Asthma and Chronic Obstructive

Pulmonary Disease. Medical Pharmacology and Therapeutics, Ed. 3rd

,

Edinburgh: Elsevier Ltd., pp. 195-205.

Waye , C, et al. 2013. The Role of Prophylactic Antibiotics in COPD: Does It

Have a PULSE Or Should We TORCH the Evidence?. San Antonio :

Department of Pharmacy South Texas Veterans Health Care System.

Wells, B.G., DiPiro, J.T., Schwinghammer, T.L., & DiPiro, C.V. 2015. Chronic

Obstructive Pulmonary Disease. Pharmacotherapy Handbook Ed. 9th

, New

York: McGraw-Hill Education., pp. 835-845.

Weitzenblum, E ., Chaouat, A, et al. 2009. Cor Pulmonale, Strasbourg: Chron

Respir Dis University Hospital.

Woods, J. A., Wheeler, J.S., Finch, C. K., & Pinner, N. A. 2014. Corticosteroids

in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary

disease. International journal of COPD. 9, 421-430.

World Health Organization, 2015. Chronic Obstructive Pulmonary Disease

(COPD), WHO (World Health Organization).

http://www.who.int/respiratory/copd/en/. Diakses tanggal 15 September

2016.

Wright, J. L & Chung, A. (2015). Obstructive lung disease. In Grippi, M. A.,

Elias, J. A., Fishman, J. A., Kotloff, R. M., Pack, A. I. & Senior, R. M.

(Eds), Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders (5th

ed.). New

York: McGraw Hill.

Zangiabadi, A., DePasquale, C. G., & Sakjov, D., 2014. Pulmonary Hypertension

and Right Heart Dysfunction in Chronic Lung Disease. BioMed Research

International,Vol.2014.