1

WAWASANAN DAN KONSEPFARMASI FISIKA

Achmad Radjaram

Bagian FarmasetikaFakultas Farmasi Universitas Airlangga

PERKEMBANGAN DAN APLIKASIFARMASI FISIKA

ASPEK : KIMIA FISIKA BIOLOGI

FARMASI FISIKA

FARMASI FISIKA

TEKNOLOGIFARMASI

• PADAT• LIKUIDA• SEMISOLID

SISTEMPENGHANTARANOBAT

TEKNOLOGIPENGHANTARAN OBAT

EFEKTIVITAS

• BIOFARMASETIK• FARMAKOKINETIK• FARMAKOTERAPI

SEDIAAN FARMASI

MEMAHAMI KONSEP FORMULASI DAN PENGHANTARAN OBAT

3

TEKNOLOGI DAN PENGHANTARAN OBAT

BAHAN OBAT SEDIAAN PENGHANTARAN TARGET TERAPI

FARMASI FISIKA

Ilmu yang mempelajari aspek kimia fisika dan biologi sebagai dasar pengembangan penghantaran obat.

Peran farmasi fisika adalah untuk mendisain sediaan farmasi.

ASPEK : Fisika kimia dan biologi

Bahan obat : Molekul Partikel Sistem kristal

Sediaan obat: - padat, cair, semi solid

- sistem dispersi : molekul, koloid, emulsi, suspensi

Sistem penghantaran obat Efek terapi

SISTEM ?OBAT

SEDIAAN CAIR

BENTUK SEDIAAN OBAT

SEDIAAN PADAT

LAJU DISOLUSI OBAT

PROSES PELEPASAN OBAT

SEDIAAN STERIL

SEDIAAN TOPIKAL

10

SISTEM TARGET

12

13

MANUFAKTUR INDUSTRI

14

FENOMENA PELANGI

15

FARMASI FISIKA_____________________________________________

POKOK BAHASAN :

1. SISTEM ZAT PADAT

2. FENOMENA KELARUTAN DAN DISTRIBUSI

3. DISOLUSI

4. MIKROMERITIKA

5. FENOMENA ANTAR MUKA

6. REOLOGI

7. SISTEM SUSPENSI

8. SISTEM EMULSI

9. KINETIKA DAN STABILITAS

10. SISTEM DUA KOMPONEN

16

FARMASI FISIKA

SISTEM ZAT PADATKARAKTERISTIK BAHAN DAN ASPEK KRISTALOGRAFI

Achmad Radjaram

Bagian FarmasetikaFakultas Farmasi Universitas Airlangga

17

SISTEM ZAT PADATASPEK KRISTALOGRAFI

TUJUAN :Memberi Jawaban terhadap pemilihan bahan baku obat

----------------------------------------------------------------------

• Mengapa pengetahuan tentang sistem zat padat penting untuk pemilihan bahan baku obat ?

• Bagaimana pengaruh sifat bahan obat terhadap mutu sediaan obat ?

• Bagaimana memilih bahan obat yang dapat dimanufaktur secara efisien?

• Apa yang dimaksud dengan struktur kristal – Modifikasi kristal dan polikristalin ?

PUSTAKAMartin A N. et al, 1993, Physical Pharmacy 4th Ed Lea & Febiger, Philadelphia.Byrin S R et al, 2000, Solid State Chemistry of Drug, 2nd Ed SSCC Inc West Lebosette IndianaCraig DQM, 2005, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Hilfiker R, Wiley-VCH GmbH 8 Co KGA WhemheimMullin J.W. 2001 Crystallization, 4th Ed British Lebrary Cat Pub Data. Oxford

ZAT PADATFARMASI

kim

ia

JejaringMolekul

Amorf

KristalinZatKinerja

Bentuk Sediaan

Teknologi

Efektifitas

Mut

u

ProblemManufaktu

r

Analisis

KRISTALSistem

Definisi

KonstitusiBAF

Kisi Kristal

Sistem Kristal

Kisi Bravais

Struktur

KristalografiBidangIndeks Miller (hkl)

Arah kristal[uvw]

Isotropi

AnisotropiPseudopolimorfi

Hidrat

SolvatPolimorf

EnantitropMonotrop

Modifi

kasi

Habit Kristal

Kri

stalis

asi

BentukEksternal

PolikristalinCacat

Kristal nyata

MIND MAPS : PETA KONSEP BAF

19

ASPEK KRISTALOGRAFI ZAT PADAT________________________________________1. SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKUL DALAM ZAT PADAT 1.1. KRISTALIN 2.1. AMORF 3.1. SEMIKRISTALIN

2. STRUKTUR KRISTALIN 2.1. SISTEM KRISTALIN 2.2. PARAMETER KISI 2.3. INDEKS MILLER (h.k.l.) 2.4. ARAH KRISTAL 2.5. HABIT KRISTAL 2.6. POLIMORFI 2.7. CACAT KRISTAL

3. PEMANFAATAN SIFAT KRISTALSTANDAR FARMAKOPE – BAHAN BAKU OBAT.

20

ASPEK KRISTALOGRAFI ZAT PADAT

BAHAN OBAT DAPAT BERUPA AGREGAT PADAT ATAU CAIR,

TERGANTUNG DARI GAYA INTERAKSI PASANGAN ATOM, ION

ATAU MOLEKUL YANG MEMBENTUK STRUKTUR BAHAN TERSEBUT

MATERI – ENERGI PADAT, CAIR DAN GAS

1. SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKUL DALAM ZAT PADAT

1.1. KRISTALIN ZAT PADAT YANG SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKULNYA TERTATASECARA TERATUR DENGAN POLA BERULANG DALAM RUANG TIGA DIMENSI

SIFAT :• KETERATURAN TINGGI – STRUKTUR KRISTALIN• GETARAN ENERGI TERMIS ATOM MINIMUM• JARAK ANTAR ATOM ATAU MOLEKUL () RAPAT• TITIK LEBUR TAJAM

21

KRISTAL

22

ENERGI INTERAKSI MOLEKUL

r

E

0

+

rO FoE : MINIMUM (FAMAKSIMUM)Eo : ENERGI IKATANFo : FA FR

r: JARAK ANTAR MOLEKUL

-

E.

PO

TEN

SIA

L

23

1.2. AMORF

___________________________________________ZAT PADAT YANG SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKULNYA TIDAK TERATUR

SIFAT :• JARAK ANTAR ATOM ATAU MOLEKULNYA RELATIF BESAR ( r)• SISTEM TIDAK TERATUR• TITIK LEBUR TIDAK JELAS

r

r : RELATIF BESAR

24

1.3. SEMI KRISTALIN

SEBAGIAN BERBENTUK KRISTALIN DAN SEBAGIAN AMORF

• UMUMNYA TERDAPAT PADA BAHAN POLIMER DENGAN IKATAN HIDROGEN DAN van der Waals ANTAR MOLEKUL YANG DIPENGA-RUHI OLEH PARAMETER PANJANG RANTAI (BM), STRUKTUR CABANG, JUMLAH DAN JARAK ANTAR CABANG.

CONTOH : AVICEL : SELULOSE MIKROKRISTALIN

BAG. KRISTALIN : DAYA SERAP KECIL DAN GETAS

BAG. AMORF : DAYA SERAP TINGGI MENGEMBANG TITIK LEBUR TIDAK JELAS

25

BAHAN BAKU LAKTOSA

26

STRUKTUR ZAT PADAT________________________________________

27

STRUKTUR BAHAN PADAT

SENYAWA KIMIA

STRUKTUR

INTERNAL

STRUKTUR EKSTERNA

L

HABIT KRISTAL

AMORF

KRISTAL

IDEAL

REAL MODIFIKASI

• KRISTAL TUNGGAL• KISI TUNGGAL• SISTEM KRISTAL

• POLIKRISTAL• CACAT KRISTAL - TITIK - GARIS - BIDANG - PENGOTORAN

• POLIMORF - MONOTROPI - ENANTIOTROPI• PSEUDO POLIMORF - SOLVAT - HIDRAT

• INDEKS MILLER - BIDANG KRISTAL (h k l)• ARAH KRISTAL (u, v, w) - ISOTROPI - ANISOTROPI

28

BIDANG KRISTAL SENYAWA ASETOSAL

29

UNIT SEL - KRISTAL

________________________________________

KRISTALIN

Atom menempati posisi tetap

Setiap kisi dibatasi oleh atom-atom

KRISTAL SIMETRI

Translasi periodik ke arah 3 ruang

a a

a = ao : periode/jarak identitas

Kisi Satu Dimensional

b

b

Kisi Dua Dimensional

Kisi Tiga Dimensional

/Kisi Ruang/Sel Elementer

a ab

c

a ≠ b ≠ c : anisotrop

a = b = c : isotrop

31

2. STRUKTUR KRISTAL2.1. SISTEM KRISTAL PANJANG SUMBU : a, b, c SUDUT KRISTAL : , ,

ZC

b

a

y

x

• STRUKTUR KRISTAL : TERTENTU DAN TERATUR• SEL SATUAN : BAGIAN TERKECIL DARI KRISTAL• KISI RUANG : DIGAMBARKAN SEBAGAI POLA TITIK-TITIK DARI SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKUL DALAM KRISTAL

32

2.2. PARAMETER KISI (TETAPAN KISI)

SUMBU KRISTALOGRAFI : PANJANG SISI (a, b, c) SUDUT KRISTAL (, , )

BERDASARKAN BANGUN KISI KRISTALNYA DAPAT DISUSUN 7 SISTEM KRISTAL DAN 14 KISI BRAVAIS

33

KRISTAL BRAVIS_______________________________________

34

BIDANG KRISTAL

2.3. INDEKS MILLER (h. k. l)

__________________________________________

INDEKS MILLER ADALAH KEBALIKAN DARI FRAKSI POTONGAN BIDANG DENGAN SUMBU KRISTALOGRAFI.

INDEKS MILLER

36

PENENTUAN INDEKS MILLER (hkl)_______________________________________

37

38

ENERGI BIDANG KRISTAL_________________________________________

39

2.4. ARAH KRISTAL

__________________________________________

u.v.w. : SUMBU UTAMA DARI x,y DAN z UNTUK ARAH YANG SEJAJAR MEMPUNYAI

INDEKS YANG SAMA

INDEKS : BERDASARKAN DIMENSI SEL SATUAN

ARAH KRISTAL : MENYATAKAN GARIS DARI TITIK ASAL O, 0, 0 MELALUI PUSAT SEL SATUAN DAN KELUAR MELALUI SUDUT UJUNG TANPA MENGHIRAUKAN SISTEM KRISTAL

ISOTROPI : SIFAT KRISTAL YANG SIFAT FISIKNYA TIDAK TERGANTUNG PADA ARAH KRISTAL

CONTOH : KRISTAL KUBUS DAN AMORF

ANISOTROPI : SIFAT FISIKNYA TERGANTUNG PADA ARAH KRISTAL

40

ARAH KRISTAL [uvw]_________________________________________

41

SIFAT ISOTROPI DAN ANISOTROPI

____________________________________________________

ISOTROPI ANISOTROPI BESARAN SKALAR BESARAN VEKTORAL_____________________________________________________________

MASSA (BOBOT) KEKERASAN DENSITAS (BJ) DEFORMASI

HANTARAN

MATERI :

CAIRAN KRISTALIN AMORF KRISTAL KUBUS____________________________________________________________

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI:

1. KONDISI SUPERSATURASI

2. KECEPATAN PENDINGINAN & TINGKAT PENGADUKAN

Naftalen dalam etanol/metanol (cepat pipih; lambat kompak)

3. SIFAT BAHAN PELARUT (KEPOLARAN)

4. CO-SOLUTE, CO-SOLVENT, ION ASING

NaCl H2OH

2O + urea

DEFINISI :

PERBEDAAN PENAMPAKAN BENTUK EKSTERNAL (LUAR) KRISTAL, TETAPI STRUKTUR INTERNALNYA (SEL SATUAN) SAMA.

• LAJU PERTUMBUHAN KRISTAL YANG BERBEDA

43

PERTUMBUHAN KRISTAL

_____________________________________

TABULAR

BILAH

PRIS

MATI

K

PIPIH

Anhedra

l/allo

triom

orfik

Euhedral/idiomorfik

45

2.5 POLIMORF_________________________________________________DEFINISI :SUATU SENYAWA ORGANIK YANG DAPAT BERADA DALAM BERBAGAI BENTUK KRISTAL DAN ENERGI YANG BERLAINAN.

ALLOTROPI :KEMAMPUAN SUATU UNSUR MEMBENTUK DUA ATAU LEBIH SUSUNAN KISI KRISTAL YANG BERBEDA (FOSFOR, BELERANG, KARBON)

PENAMAAN :MODIFIKASI : I, II, ……. I = = A = BENTUK STABIL

, B, …… II = = B = BENTUK METASTABIL

A, B, ……..

PERBEDAAN :PARAMETER KISI KRISTAL

•ENERGI INTERNAL : TITIK LEBUR, KELARUTAN•SIFAT FISIKA KIMIA, KEKERASAN, B.J. DEFORMASI

46

MODIFIKASI POLIMORF :

__________________________________________

• MONOTROPI

PERUBAHAN TERJADI SECARA IRREVERSIBEL YANG BERLANGSUNG SATU ARAH DARI BENTUK METASTABIL KE BENTUK STABIL

MOD. II MOD. I

• ANANTIOTROP

PERUBAHAN TERJADI SECARA REVERSIBEL () PADA SUHU DAN TEKANAN TERTENTU

MOD. I MOD. II

47

ENANTIOTROP

I ⇋ II

MONOTROP

II I

48

CONTOH FENOMENA POLIMORFISME

49

POLIMORF SPIRONOLAKTON

_________________________________________

50

PROFIL DISOLUSI :

TRANSPORMASI B A

WAKTU

B

A

GAMB. : PROFIL DISOLUSI POLIMORFA : BENTUK STABILB : BENTUK METASTABIL

KA

DA

R T

ER

LAR

UT

51

MASALAH POLIMORFISME :• STABILITAS FISIK TRANSPORMASI DARI BENTUK METASTABIL KE BENTUK STABIL (STABILITAS TERMODINAMIK) - PROSES MANUFAKTUR : PENGGILINGAN, PENGERINGAN, GRANULASI, KOMPRESI, DISPERSI - PENYIMPANAN

ANALITIK POLIMORFI ATAU PSEUDO POLIMORFI

MANFAAT• BIOAVAIBILITAS : KELARUTAN, DISOLUSI

ANALISIS :•KRISTALOGRAFI : DIFRAKSI SINAR-X•KALORIMETRI : DSC, DTA, DTG•KRISTALOGRAFI OPTIK : MIKROSKOP POLARISASI•SPEKTROSKOPI : IR

52

PSEUDO POLIMORF (POLIMORF SEMU)

___________________________________________________

SUATU SENYAWA HIDRAT ATAU SOLVAT YANG MEMBENTUK STRUKTUR KRISTAL SELAMA PROSES REKRISTALISASI

INTERAKSI : MOLEKUL OBAT – SOLVEN

SOLVEN : HIDRAT ATAU SOLVAT (ETANOL, ASETON, CHCL3, DLL.)

CONTOH :• KAFEIN HIDRAT TEOFILIN HIDRAT

• BIS (SALISILALDEHID) – ETILENDIAMIN COBALT – CHCL3

53

KAFFEIN HIDRAT_________________________________________

54

NICLOSAMID SOLVAT

MONOHIDRAT

SOLVAT THF

SOLVAT TEG

55

2.7. KRISTAL REAL (POLI KRISTALIN)

___________________________________________________

KRISTAL REAL ATAU KRISTAL NYATA MERUPAKAN POLIKRISTALIN YANG TIDAK SEMPURNA KARENA ADANYA DEFEK ATAU CACAT KRISTAL.

∙ CACAT TITIK : KEKOSONGAN DAN INTERSTISI∙ CACAT GARIS : DISLOKASI∙ CACAT BIDANG : RUANG TIGA DIMENSI∙ PENGOTORAN : RUANG SUBTITUSI DAN INTERSTISI

KRISTAL IDEAL :

KRISTAL IDEAL ADALAH KRISTAL TANPA CACAT, KRISTAL TUNGGAL YANG SEMPURNA PENEMPATAN KISI-KISI KRISTALNYA

∙ SUKAR DIDAPAT

∙ KRISTAL UMUMNYA SELALU MEMPUNYAI CACAT DENGAN SIFAT-SIFAT HANTARAN DANKELARUTAN SANGAT DIPENGARUHI ADANYA CACAT.

CACAT KRISTAL1.CACAT FRENKELEkstra atom/sisipan atom2. CACAT SCHOTTKYKehilangan atom/kosong

Akibat mekanisme nukleasi dan pertumbuhan kristal

Dislokasi = konsentrasi titik cacat terorganisasi deformasi plastis padatan

Dislocation=1. Edge D2. Screw D

57

CACAT BIDANG

58

PEMANFAATAN SIFAT KRISTAL

● PEMILIHAN BAHAN BAKU OBAT - KRISTALIN, AMORF, POLIMORF, HIDRAT DAN SOLVAT

› BIOAVAILABILITAS POLIMORF : STABILITAS FISIK YANG LAMA

(KHLORAMFENIKOL PALMITAT : ) ANHIDRAT : KELARUTAN LEBIH BESAR (AMPICILLIN)

SOLVAT : LEBIH CEPAT LARUT (FLUOROKORTISON ASETAT)

AMORF : LAJU DISOLUSI MENINGKAT (NOVOBIOSIN : 10 X)

KRISTAL STABIL : BENTUK AMORF TIDAK STABIL (IN AKTIF : PENICILIN G)

› TABLETASI. - DAYA ALIR : BENTUK KRISTAL HABIT ASETOSAL - KOMPRESIBILITAS : KUBUS, AMORF (ISOTROPI)

EKSIPIEN : DIREK KOMPRESI

› STABILITAS : KONDISI UNIT PROSES DAN PENYIMPANAN

BAHAN BAKU FARMASIBAHAN BAKU FARMASI

BENTUK : GANGGUAN KISI KRISTAL (CACAT)BENTUK : GANGGUAN KISI KRISTAL (CACAT)

PROSES : - KRISTALISASIPROSES : - KRISTALISASI - PENGGILINGAN- PENGGILINGAN - SPRAY-DRYING- SPRAY-DRYING - PRESIPITASI- PRESIPITASI

HASIL : PERUBAHAN SIFAT BAHANHASIL : PERUBAHAN SIFAT BAHAN - SIFAT KOMPAKSI- SIFAT KOMPAKSI - SIFAT ALIRAN- SIFAT ALIRAN - UKURAN-BENTUK-PERMUKAAN- UKURAN-BENTUK-PERMUKAAN - DISOLUSI / KELARUTAN- DISOLUSI / KELARUTAN

KRISTAL REAL KRISTAL REAL VARIASI KUALITAS BAHAN BAKU VARIASI KUALITAS BAHAN BAKU (BATCH)(BATCH)

59

60

MODIFIKASI KRISTAL AMPISILIN

Mikroskop PolarisasiMikroskop Polarisasi