sindrom marfan blok 27
DESCRIPTION
sindrom marfan, blok 27, ukridaTRANSCRIPT
Sindrom Marfan (SMF) dengan Lens DislocationIndrinata Suna Lia
102010323
Kelompok : E2
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11510
email : [email protected]
Pendahuluan
Sindrom marfan (SMF) merupakan penyakit jaringan ikat yang terkait genetik dan
diwariskan secara autosomal dominan dan terutama disebabkan oleh mutasi pada gen FBN1.
Gen ini mengkodekan fibrillin-1, glikoprotein yang merupakan konstituen utama dari
mikrofibril dari matriks ekstraseluler. Kebanyakan mutasi yang unik dan mempengaruhi
asam amino tunggal dari protein.1
Sindrom Marfan diambil dari nama pediatrik dari perancis Antonie Marfan, yang
mendeskrepsikan kelainan ini pada tahun 1896. Penderita Sindrom Marfan cenderung
memiliki badan yang tinggi, eksremitas yang panjang dan jari-jari yang panjang. Pada kondisi
yang berat, penderita bisa memiliki kelainan pada katup jantung dan aorta. Dapat juga
dijumpai kelainan pada paru-paru, mata, dan tulang. 1
Sindrom marfan merupakan kelainan jaringan ikat herediter yang diturunkan secara
autosomal dominan, dilaporkan mempunyai insiden 1/10.000 sampai 20.000 kasus. 2
1
Sindrom marfan
Pada Sindrom marfan (SMF) ditemukan kelainan pada beberapa organ dan jaringan,
khusunya kelainan skeletal, mata, kardiovaskular, paru-paru dan susunan sistem saraf pusat.
Diagnosis diambil berdasarkan gejala klinis, bentuk herediter autosomal dominan. Pada
beberapa kasus Sindrom marfan (SMF) yang telah diteliti, kelainan dasar terdapat pada
fibrilin-1. Protein merupakan unsur utama mikrofibrill ekstraselular, terletak pada lokus
15q21. Mikrofibril ditemukan diseluruh tubuh, mempunyai ukuran 10-14 nm, membentuk
ikatan dengan tropoelastin berupa ikatan serat elastis. Fibrin merupakan ikatan serat yang
memiliki fungsi pentingpada beberapa organ yang mengandung serat elastis, seperti pada
pembuluh darah arteri, ligamen-ligamen dan pada parenkim paru. 1
Manifestasi skeletal dari Sindrom marfan (SMF) berupa postur tubuh sangat jangkung,
proporsisegmen atas tubuh (lengan) lebih pendek dibandingkan segmen bawah dari tubuh
(tungkai) disebut sebagai dolikostenomelia. Ditemukan pula pemanjangan jari-jari tangan
(araknodaktili). Kelainan dinding dada depan berupa pektus ekskavatum, karinatum atau
dinding dada depan yang asimetris. Kelainan kolumna vertebralis dalam hal ini hilangnya
kifosis torakal yang mengakibatkan entuk dada lebih melurus , dan skoliosis. Kontraktur
sendi appendikuler, protrusio asetabulum, hiperekstensi dari sendi lutut (genu
rekurvatum), dan pes planum. 3,4
Semua pasien Sindrom marfan (SMF) ditemukan gangguan penglihatan oleh karena miopia,
diperkirakan setengahnya disertai dengan subluksasio lentis (ektopia lentis). Dilatasi aorta
ascendens secara gradual, berhubungan dengan pecahnya serat elastis, regurgitasi aorta
yang menrupakan penyebab utama kematian. 4
Anamnesis
Pemeriksaan fisik
Untuk menunjang diagnosis, selesai melakukan anamnesis maka hal selanjutnya yang harus
dilakukan adalah melakukan pemeriksaan fisik untuk mencari tanda-tanda kelainan pada
tubuh pasien sehingga diagnosis dapat ditegakkan. 5
2
Periksa apakah pasien tampak sakit ringan atau sakit berat pada saat
pemeriksaan dilakukan ?apakah pasien tampak kesakitan atau syok?
Periksa denyut nadi. Apakah denyut nadi sama kuat di kedua lengan ?
adakah denyut nadi perifer yang tidak teraba ? adakah yang kolaps
(sesungguhnya jarang pada regurgitasi aorta akut)?
Periksa TD, apakah TD naik ? adakah perbedaan antara kedua lengan ?
Adakah nyeri tekan karotis atau pembuluh darah lain ?
Adakah murmur diastolik dini yang menandai regurgitasi aorta ?
Adakah terlihat tanda-tanda sindrom marfan seperti tinggi badan, lengan
lebih panjang, palatum tinggi melengkung, dislokasi lensa) ?
Pemeriksaan oftalmoskopi
Lensa dapat mengalami dislokasi jika ligamentum penggantungnya robek atau tidak
kompeten. Jika dislokasinya parsial, tepi kurvilinear lensa dapat dilihat menyilang
pupil. Pasien yang menderita penyakitjaringan ikat herediter, seperti sindrom
marfan cendrung mangalami dislokasi lensa. 6,7,8
Inspeksi mulut
Mintalah pasien untuk membuka mulutnya lebar-lebar. Inspeksi palatumnya.
Apakah terdapat palatum yang melengkung tinggi ?, ini berkaitan dengan gangguan
jantung kongenital seperti prolaps katup mitral. 6,7,8
Inspeksi konfigurasi dada
Inspeksi dada sering kai mengungkapkan informasi mengenai jantung dan paru-
paru. Karena dada dan jantung berkembang pada waktu yang hampir bersamaan
selama proses embriogenesis. Tidak mengherankan bahwa segala sesuatu yang
mengganggu perkembangan dada akan mengganggu perkembangan jantung pula.
Pectus eksavatum atau dada cekung ke dalam, dijumpai pada sindrom marfan. Serta
pectus karinatum atau dada burung juga berkaitan dengn simdrom marfan. 6,7,8
Inspeksi ekstremitas
Inspeksi menyeluruh termasuk inspeksi ekstremitas sangat penting. Pada kelainan
sindrom marfan pada pemeriksaan ekstremitas akan didapatkan adanya jari tangan
yang panjang dan kurus oleh karen tidak adanya lemak subkutan. 6,7,8
3
Pemeriksaan Penunjang
o Keratometri
o USG
o CT Scan
o MRI
Epidemiologi
Sindrom Marfan adalah suatu penyakit jaringan ikat tubuh yang bermanifestasi terutama
sebagai kelainan di tulang,mata,dan sistem kardiovaskular. Prevalensinya diperkirakan 1 dari
5000. Sekitar 70% sampai 85% kasus bersifat familial dan diwariskan secara autosom
dominan dan diwariskan menurut hukum mendel. Sisanya bersifat sporadik dan terjadi
akibat mutasi baru. 2,3
Sebenarnya kejadian sindrom Marfan sulit untuk didiagnosis karena beberapa
manifestasinya menjadi lebih jelas dengan bertambahnya usia dan beberapa yang biasa
terlihat pada populasi umum. Selain itu, beberapa perubahan dalam kriteria diagnostik
penyakit telah terjadi selama 20 tahun terakhir, yang telah menghasilkan beberapa kondisi
yang awalnya diklasifikasikan sebagai sindrom Marfan kini diakui sebagai entitas yang
terpisah (misalnya, homocysteinuria dan Loeys-Dietz sindrom).8
Prevalensi kejadian sindrom Marfan berkisar dari 1 pada 5.000 hingga 10.000 bayi yang baru
lahir hidup, perempuan dan laki-laki memiliki resiko yang sama untuk menderita sindrom
marfan. Sekitar 75% pasien dengan sindrom klasik fenotipe Marfan memiliki latar belakang
keluarga menderita penyakit ini. sisanya 25% memiliki mutasi de novo. 8
Etiologi
Mutasi gen Fibrilin-1 (FBN 1) pada kromosom 15 yang mengkode protein fibrilin. 6
Mutasi pada gen TGF-beta, tetapi jarang. 6
Tanda dan Gejala
4
Gejala dari sindrom ini dapat diketahui dalam jangka lama. Sindrom ini mempengaruhi
kerangka, mata, jantung dan pembuluh darah, sistem saraf, kulit, dan paru-paru. 6
Tidak ada tanda tunggal pathognomic untuk MFS, mengingat expressivity variabelnya.
Diagnosis dibuat berdasarkan gejala klinis berdasarkan kelainan khas. Sistem jantung,
rangka, dan okular umumnya lebih terfokus pada kriteria diagnostik MFS, namun jaringan
lain, termasuk otot rangka, lemak, kulit, fasia, dan saluran pernapasan, mungkin akan
terpengaruh dalam kondisi ini juga. Daftar berikut ini menjelaskan temuan klinis yang paling
umum dan Berlin revisi kriteria (1986) untuk diagnosis MFS. Kriteria Ghent (1996)
memperbarui pedoman sebelumnya untuk memasukkan penekanan lebih besar pada
temuan rangka, serta mereka tentang sejarah keluarga dan genetik. 6
Sistem Rangka Tulang
Untuk keterlibatan sistem kerangka untuk digunakan sebagai kriteria untuk diagnosis,
minimal 2 kriteria mayor atau 1 kriteria utama ditambah 2 kriteria minor harus ada. 6
Kriteria sistem kerangka adalah sebagai berikut: 6
Pectus carinatum
Excavatum pectus yang membutuhkan pembedahan
Sebuah atas-ke-rendah mengurangi rasio segmen (yaitu, jarak dari kepala ke simfisis
pubis dibagi dengan jarak simfisis pubis pada sol) kurang dari 0,85
Lengan meningkat rentang-ke-tinggi rasio yang lebih besar dari 1,05
Sebuah tanda positif pergelangan tangan (misalnya, ibu jari dan jari telunjuk ketika
tumpang tindih melingkari pergelangan tangan kontralateral.
Sebuah jempol tanda (Steinberg) positif (yaitu, ibu jari melampaui perbatasan ulnaris
dari tangan ketika angka tersebut dipegang tertekuk di telapak tangan.)
Scoliosis torakolumbalis lebih dari 20 º atau spondylolisthesis
Runtuhnya Progresif hindfoot, menyebabkan deformitas planovalgus pes
rotrusio acetabuli dari tingkat apapun (terlihat pada anteroposterior (AP) radiografi
panggul)
5
Kriteria Minor sistem kerangka adalah sebagai berikut: 6
Pectus excavatum keparahan moderat
Hipermobilitas
Tinggi langit-langit melengkung, dengan crowding gigi
Wajah (dolichocephaly, malar hipoplasia, enophthalmos, retrognathia, turun-miring
fisura palpebral)
Sistem Okular
Untuk keterlibatan okular sistem yang akan digunakan sebagai kriteria diagnostik, kriteria
utama atau minimal 2 kriteria minor harus ada. 6
Kriteria mayor :
ectopia lentis (dislokasi lensa)
Kriteria mata minor :
Kornea normal datar
Panjang aksial peningkatan dunia, yang diukur dengan US
Otot iris atau hipoplasia hipoplasia silia, menyebabkan miopia
Sistem Kardiovaskular
Untuk keterlibatan sistem kardiovaskular harus dipertimbangkan kriteria diagnostik, hanya
salah satu kriteria mayor atau minor harus hadir. 6
Kriteria Mayor:
Dilatasi aorta asendens, dengan atau tanpa regurgitasi, dan melibatkan setidaknya
sinus dari Valsava
Diseksi dari aorta asendens
Kriteria Minor:
6
Katup mitral prolaps, dengan atau tanpa regurgitasi
Dilatasi arteri pulmonalis utama tanpa adanya stenosis pulmonal valvular atau
perifer atau penyebab yang jelas lain pada pasien yang lebih muda dari 40 tahun
Kalsifikasi anulus katup mitral pada pasien yang lebih muda dari 40 tahun
Dilatasi atau diseksi dari aorta dada atau perut menurun pada pasien lebih muda dari
50 tahun
Sistem Paru
Untuk keterlibatan sistem paru diperhatikan kriteria diagnostik, salah satu kriteria minor
harus ada. Tidak ada kriteria sistem utama paru ada. 6
Kriteria Minor:
Spontan pneumotoraks
Apikal blebs
Kulit dan integumen
Untuk kulit dan keterlibatan integumen diperhatikan kriteria diagnostik, kriteria utama atau
salah satu dari kriteria minor harus ada. Kulit utama dan kriteria integumen adalah dural
lumbosakral ectasia, seperti yang digambarkan oleh dihitung (CT) scanning tomography atau
magnetic resonance imaging (MRI). 6
Kulit kecil dan kriteria integumen adalah sebagai berikut:
Striae atrophicae yang tidak berhubungan dengan kehamilan atau stres yang
berulang atau hernia insisional
Faktor Resiko
Tidak ada predileksi nyata dengan ras, etnik dan jenis kelamin.
Patogenesis.
Sindrom Marfan terjadi akibat kelainan herediter glikoprotein ekstrasel yang dsebut fibrilin-
112.Fibrilin adalah komponen utama mikrofibril yag terdapat di matriks eksrasel.Serabut-
7
serabut ini membentuk serat elastik.Meskipun tersebar luas di tubuh,mikrofibril terutama
banyak terdapat di aorta,ligamentum,dan zonula siliaris lensa,tempat struktur ini menopang
lensa;jaringan-jaringan inilah yang paling terkena pada sindrom Marfan. 6
Firbrilin terdapat dalam dua bentuk homolog,fibrilin-1 dan fibrilin -2,yang dikode oleh dua
gen berbeda,FBN1 dan FBN2,yang masing-masing terletak di kromosom 15q21 dan
5q3.Mutasi di FBN1 mendasari timbulnya sindrom Marfan;mutasi di gen-gen FBN2 lebih
jarang terjadi,dan menyebabkan araknodaktili kontraktur kongenital,suatu penyakit
autosom dominan yang ditandai oleh kelainan tulang.Analisis terhadap mutasi
mengungkapkan bahwa terdapat lebih dari 500 mutasi berbeda di gen FBN1 pada pasien-
pasien sindrom Marfan.Kebanyakan dari mutasi ini adalah mutasi missense yang
menyebabkan terbentuknya fibrilin-1 abnormal.Diperkirakan ,pada individu
heterozigot,fibrilin 1 mutan mengganggu pembentukan mikrofibril normal,mungkin melalui
interaksinya dengan produk alel normal.Mekanisme kerjanya,seperti yang sudah
dibahas,disebu negatif dominan. 6
8
9
A
Diag
B
C D
E F
GAMBAR 1.1. Manifestasi fenotipik Khas berhubungan dengan sindrom Marfan. a | Pectus carinatum (penonjolan
tulang dada dan tulang rusuk). b | Pectus excavatum (sternum cekung dan tulang rusuk). c | hipermobilitas Bersama. d |
Aracnodactyly (pertumbuhan berlebih dari jari-jari). Steinberg atau tanda jempol. Aracnodactyly mengarah pada dua
karakteristik tanda-tanda yaitu Steinberg atau ibu jari tanda (falang distal jempol sepenuhnya melampaui batas ulnar
tangan ketika terlipat di telapak tangan), dan WalterMurdoch atau pergelangan tangan tanda (tumpang tindih penuh
falang distal ibu jari dan jari kelima ketika melilit pergelangan tangan kontralateral). e | Protrusio acetabulae
(perpindahan medial kepala femoral ke dalam rongga panggul). f | Stretch mark (panah).
Diagnosis banding
Clinically isolated syndrome (CIS)
Istilah 'multiple sclerosis' berasal dari kata 'sclerosis' yang berarti jaringan parut dan
beberapa yang berhubungan dengan situs-situs jaringan parut, yang dapat terjadi di tempat
yang berbeda di seluruh sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang belakang). Dalam
multiple sclerosis (MS), ini bekas luka atau terjadi kerusakan selubung myelin-zat lemak
pelindung yang mengelilingi sel-sel saraf dalam otak dan sumsum tulang belakang.
Kerusakan ini (disebut demielinasi) mengganggu cara pesan atau impuls saraf dibawa dari
otak sehingga dapat mengganggu berbagai fungsi tubuh.10
Sebuah sindrom klinis terisolasi adalah hasil dari satu episode demielinasi dalam satu area
dari sistem saraf pusat (episode monofocal) atau beberapa daerah sistem saraf pusat
(episode multifokal) yang berlangsung selama setidaknya 24 jam. Dari orang-orang yang
akhirnya didiagnosis dengan MS , 85 % mengalami onset awal gejala atau serangan pertama
yang disebut sebagai sindrom klinis terisolasi (CIS) 1.10
Jika MRI scan dari otak dan sumsum tulang belakang menunjukkan bukti sugestif MS pada
saat sindrom klinis terisolasi atau pada saat episode kedua berikutnya, maka MS akan
didiagnosis. Namun, tidak semua orang yang mengalami sindrom klinis terisolasi akan terus
mengembangkan MS. Bagi banyak orang, tidak akan ada bukti MRI sugestif MS dan tidak
ada gejala lebih lanjut atau episode. 10
Diagnosis sindrom klinis terisolasi
10
Dalam mendiagnosis sindrom klinis terisolasi adalah penting untuk menyingkirkan penyebab
potensial lainnya. Riwayat kesehatan individu dapat dipakai bersamaan dengan
pemeriksaan klinis dan tes darah untuk mengidentifikasi atau mengesampingkan penyebab
potensial lain untuk serangan atau gejala. 10
Jenis dan sejumlah penilaian yang dapat digunakan dalam diagnosis sindrom klinis terisolasi
mungkin berbeda tapi tes utama yang digunakan adalah MRI scan. MRI scan akan
menunjukkan daerah jaringan parut atau demielinasi dalam sistem saraf pusat . 10
Situs-situs jaringan bekas luka (daerah sering disebut sebagai lesi) bervariasi dalam sindrom
klinis terisolasi dan dapat menentukan jenis gejala yang dialami. Daerah di mana kerusakan
ini paling sering terlihat meliputi : 10
Sumsum tulang belakang - dimana deskripsi medis untuk itu myelitis melintang
Saraf optik - dimana deskripsi medis untuk itu adalah neuritis optik
Batang otak - dimana deskripsi medis untuk itu adalah sindrom batang otak
Dimana kerusakan terlihat di lebih dari satu daerah di atas sering disebut sebagai kelainan
multifokal .
Gejala yang dialami selama sindrom klinis terisolasi
Gejala yang terkait dengan tiga presentasi yang paling khas dari sindrom klinis terisolasi
tergantung pada di mana situs demielinasi ditemukan dalam sistem saraf pusat. 10
Sumsum tulang belakang (myelitis melintang)
Myelitis melintang terjadi ketika ada demielinasi di kedua sisi dari satu tingkat atau
segmen dari sumsum tulang belakang. Permulaan myelitis melintang bisa mendadak,
berkembang selama satu hingga dua jam, atau lebih bertahap - berkembang selama
satu hingga dua minggu. 10
Luas kerusakan saraf tulang belakang akan menentukan gejala yang dialami dan
bagian mana dari tubuh yang terkena. Gejala umum termasuk kelemahan otot,
sensasi abnormal pada jari kaki dan kaki, dan kandung kemih dan masalah usus. 10
Saraf optik (optic neuritis)
11
Neuritis optik disebabkan oleh demielinisasi dari saraf optik yang mentransmisikan
gambar dari retina di bagian belakang mata ke otak. Hal ini dapat terjadi tiba-tiba
atau selama jam. Efek dari neuritis optik biasanya meliputi gangguan visual seperti
penglihatan kabur atau kehilangan penglihatan dan sakit di belakang bola mata.
Neuritis optik juga dapat menyebabkan bintik-bintik buta atau area fungsi visual
depresi dikelilingi oleh daerah penglihatan normal. Visi Warna juga dapat sangat
terganggu. 10
Batang otak (sindrom batang otak)
Sebuah sindrom batang otak terjadi ketika ada demielinasi saraf ditemukan di
batang otak - daerah di dasar otak yang terhubung ke sumsum tulang belakang.
Batang otak mengendalikan fungsi dasar seperti bernapas, denyut jantung, tekanan
darah dan kontrol kandung kemih. Banyak proses ditangani oleh batang otak berada
di luar kendali kesadaran. Gejala umum dialami selama sindrom batang otak
termasuk mual, muntah dan penglihatan ganda, tetapi gejala akan bervariasi
tergantung pada daerah tertentu yang terkena. 10
Pengobatan sindrom klinis terisolasi
Tergantung pada sifat dan tingkat keparahan gejala yang dialami selama sindrom klinis
terisolasi, steroid dapat diresepkan untuk membantu mempercepat pemulihan. Jika
diperlukan, pengobatan gejala lain mungkin juga akan diresepkan. 10
Penatalaksanaan
Penatalaksanaan sindrom marfan adalah dengan paliatif dan preventif. Kelainan kolumna
vertebralis dapat dikoreksi dengan bracing, khususnya pada anak-anak dan dewasa muda.
Bila kelengkungan vertebra sudah melebihi 40-45o . perlu dilakukan stabilisasi dengan
tindakan bedah. 1
Ukuran aorta ascendens diperiksa dengan ekokardiografi, bila diameter aorta lebih dari dua
kali ukuran normal (sekitar 55 mm pada orang dewasa) harus dilakukan tindakan bedah.
Untuk mengurangi ketegangan dinding aorta dapat diberikan beta adrenergik. Perempuan
yang menderita Sindrom marfan (SMF) mempunyai resiko untuk terjadinya ruptur aorta
12
pada kehamilan. Perempuan dengan diameter pangkal aorta lebih dari 40 mm, merupakan
kontraindikasi untuk hamil. 1
Kelainan dinding dada berupa pectus ekskavatum dan karinatum, adalah indikasi kosmetik
untuk dilakukan koreksi dengan tindakan bedah. Kadang-kadang tindakan dini diperlukan
jika ada gangguan respirasi yang membahayakan. 1
1. Kardiovaskular: 1
Terapi Beta blocker harus dipertimbangkan pada usia berapa pun jika aorta melebar,
tetapi pengobatan profilaksis mungkin lebih efektif pada mereka dengan diameter
aorta kurang dari 4 cm. agen potensial untuk menunda ekspansi aorta dan menunda
pengembangan untuk pecah atau diseksi.
ACE inhibitor → reduce tekanan arteri sentral
Obat antikoagulan seperti warfarin diperlukan setelah penempatan katup jantung
buatan.
Antibiotik intravena untuk mencegah endokarditis bakterial
2. Progesterone dan estrogen dapat diberikan untuk induksi pubertas lebih dini untuk
mengurangi pertumbuhan. Tapi tidak ada data kongkrit terapi ini dapat mengurangi
skoliosis. 1
3. Myopi dapat diberikan kaca mata untuk mengurangi gangguan penglihatan yang di alami
pasien. 1
4. Pasien dengan kaki yang datar dapat dibantu dengan sepatu khusus (berupa orthosis). 1
5. Konseling psikologi untuk mengatasi masalah penyangkalan, depresi dari kondisi yang
dialami. 1
Komplikasi
Sesuai dengan organ yang dikenai, yaitu cardiovascular, lensa, pulmo, dll
Prognosis
Bila ditangani dengan terapi tambahan dengan pemantauan maka akan lebih survive
dari pada yang tidak. Apalagi kalau penangan dimulai sebelum masa pubertas, prognosis
akan bagus.
13
Daftar Pustaka
1. Canadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V. Marfan syndrome. Part.1: pathophysiology
adn diagnosis. Macmillan Publishers Limited; 2010.
2. Kumar Vinay.Buku ajar patologi Robbins.Edisi 7.Jakarta:EGC;2007.h.245.
3. Kumar Vinay,Abbas AK,Fausto N.Robbins & Cotran dasar patologis penyakit. Ed.7.
Jakarta :EGC;2009.h.160-4.
4. Robin, Cotran. Buku saku dasar patologis penyakit ROBBINS & COTRAN. Ed.7.
Jakarta: EGC; 2009.h.106.
5. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Erlangga;
2011.h.129.
6. Manuaba, IBG. Pengantar kuliah obstetri. Jakarta: EGC; 2007.h.536-7.
7. Swartz, MH. Buku ajar diagnostik fisik. 1995.h.90-4.
8. Gray HH, Dawkins KD, Simpson A, Morgan JM. Lectute notes: Kardiologi. Ed.4.
Jakarta: Erlangga; 2009.h.11-3.
9. Faridin. Penyakit jaringan ikat herediter: in buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Ed. 3. Jilid
3. Jakarta: InternaPublishing; 2009.h.2725-6.
10. Miller NR, Newman NJ, Biousse V, Kerrison JB. The essentials: Walsh and Hoyt’s
clinical neuro-ophthalmology. Ed.5. Philadelphia: Wolters Kluwer health; 2008.h.146-
53.
14