salinanterjemahanmitra2013.pdf

7/25/2019 Salinanterjemahanmitra2013.PDF

1/77

Ulasan

GANGGUAN PENYERAPAN OBAT AKIBAT pH PERUT TINGGI: Sebuah

TINJAUAN STRATEGI UNTUK MITIGASI PENGARUH TERSEBUT

AGAR PENGEMBANGAN FARMASI PRODUK Amitava Mitra, dan

Filippos Kesisoglou

Mol. Farmasi, Hanya Diterima Naskah DOI: 10.1021 / mp400256h Tanggal Publikasi (Web): 11 Jul 2013 Download

dari http://pubs.acs.org pada 20 Juli 2013

Hanya Diterima

"Hanya Diterima" manuskrip telah peer-review dan diterima untuk publikasi. Mereka yang diposting online

sebelum editing teknis, format untuk publikasi dan penulis pemeriksaan. American Chemical Society

menyediakan "Hanya Diterima" sebagai layanan gratis untuk komunitas riset untuk mempercepat

penyebaran materi ilmiah sesegera mungkin setelah penerimaan. "Hanya Diterima" naskah muncul secara

penuh dalam format PDF disertai dengan abstrak HTML. "Hanya Diterima" manuskrip telah sepenuhnya

rekan ditinjau, tetapi tidak boleh dianggap versi resmi dari catatan. Mereka dapat diakses oleh semuapembaca dan citable oleh Object Identifier Digital (DOI). "Hanya Diterima" adalah layanan opsional yang

ditawarkan kepada penulis. Oleh karena itu, "Hanya Diterima" situs Web mungkin tidak mencakup semua

artikel yang akan diterbitkan dalam jurnal. Setelah naskah secara teknis diedit dan diformat, itu akan

dihapus dari "Hanya Diterima" situs Web dan diterbitkan sebagai secepatnya artikel. Perhatikan bahwa

editing teknis dapat memperkenalkan perubahan kecil pada teks naskah dan / atau grafis yang dapat

mempengaruhi isi, dan semua penolakan hukum dan pedoman etika yang berlaku untuk jurnal

berhubungan. ACS tidak bertanggung jawab atas kesalahan atau akibat yang timbul dari penggunaan

informasi yang terkandung dalam "Hanya Diterima" naskah.

Molekuler farmasi diterbitkan oleh American Chemical Society. 1155 Sixteenth Street NW, Washington, DC 20036

Diterbitkan oleh American Chemical Society. Copyright American Chemical Society. Namun, tidak ada klaim hak

cipta yang dibuat dengan aslinya Pemerintah AS bekerja, atau karya yang dihasilkan oleh karyawan dari wilayahpersemakmuran pemerintah Crown dalam perjalanan tugasnya.

Akses Pelanggan disediakan oleh McMaster University Library


2/77

Halaman 1 dari 42

Molecular Pharmaceutics

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38

39 40 41 42 43 44 45 46

ACS Paragon DitambahLingkungan 47 48 49 50

grafis untuk Daftar Isi

Gangguan penyerapan obat karena pH lambung tinggi:

Sebuah tinjauan strategi untuk mitigasi efek seperti

mengaktifkan pengembangan produk farmasi

Amitava Mitra dan Filippos Kesisoglouuntuk Daftar Isi hanya menggunakan


3/77

Halaman Molekuler farmasi

2 dari 42

1 2 3 4

GANGGUAN pENYERAPAN oBAT AKIBAT pH PERUT TINGGI: A REVIEW OF

5 6

STRATEGI UNTUK mITIGASI PENGARUH TERSEBUT AGAR

7

FARMASI PENGEMBANGAN PRODUK 8 9 10 11 12

Amitava Mitra * dan Filippos Kesisoglou 13 14 15 16

17 18 19

Biopharmaceutics, Produk Nilai Enhancement,

20 21 22

Pasokan klinis farmasi Ilmu dan,

Merck & Co Inc, West Point, PA 23 24 25 26 27 28

29

* Sesuai Penulis 30 31 32

Amitava Mitra, PhD 33 34

Merck & Co, Inc

35 36

West Point, PA-19486 , USA 37 38

Tel .: +1 215 652 8551

39 40 41

Fax: +1 215 993 1245

E-mail: [email protected] 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

60

1

ACS Paragon Ditambah Lingkungan


4/77

Page 3 dari 42

Molekuler farmasi

1 2 3 4 5 6

Abstrak 7 8 9

laporan Diterbitkan jelas menunjukkan bahwa obat basa lemah yang memiliki

kelarutan yang rendah di tinggi 10 11 12

pH bisa terganggu penyerapan pada pasien dengan pH lambung tinggi sehingga mengarah ke

dikurangi dan

13 14

variabelbioavailabilitas. Sejak pengurangan tersebut dalam paparan dapat

menyebabkan kerugian yang signifikan dari keberhasilan, 15 16

sangat penting untuk - 1) memahami perilaku senyawa sebagai fungsi dari pH

lambung ke 17 18 19

menginformasikan setiap risiko kerugian bioavailabilitas dalam studi klinis dan 2 )

mengembangkan formulasi yang kuat

20 21

yang dapat memberikan eksposur yang memadai pada pasien aklorhidri. Dalam

makalah ini, kami menyediakan 22 23

gambaran faktor-faktor yang dapat menyebabkan pH lambung tinggi pada manusia,

membahas klinis dan 24 25 26

Data farmakokinetik praklinis untuk basa lemah dalam kondisi pH lambung normal dan tinggi,

27 28

dan memberikan contoh strategi formulasi untuk meminimalkan atau mengurangi

mengurangi penyerapan 29 30 31

obat basa lemah dalam kondisi pH lambung tinggi. Perlu dicatat bahwa kemampuan untuk

32 33

masalah sensitivitas pH mengatasi sangat kompleks tergantung dan tidak ada yang jelas dan

34 35

solusi umum untuk mengatasi efek seperti itu. Selanjutnya, kita membahas bersama

dengan beberapa contoh, 36 37 38

penggunaan alat-alat biofarmasi seperti in vitro pembubaran, pemodelan penyerapan, dan pH

lambung

39 40


5/77

dimodifikasi model hewan untuk menilai risiko penyerapan basa lemah pH

lambung tinggi dan juga 41 42

penggunaan alat ini untuk memungkinkan pengembangan formulasi untuk

mengurangi efek seperti itu. 43 44 45 46 47 48 49 50

Keywords: achlorhydria, farmakokinetik, famotidine, pembubaran, studi anjing, simulasi,

pemodelan. 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

2



6/77

PT Molekuler farmasi

4 dari 42

1 2 3 4 5 6

PENDAHULUAN: 7 8 9

Kurangnya atau mengurangi sekresi asam lambung dalam perut, kondisi yang

dikenal sebagai 10 11 12

achlorhydria atau hypochlorhydria, telah terbukti secara signifikan mengganggu penyerapan

lemah

13 14

obat dasar yang menunjukkan kelarutan rendah pada pH tinggi (1). Data klinis

selama beberapa senyawa seperti 15 16

misalnya ketoconazole, dipyridamole dll telah menunjukkan mengurangi eksposur (C

max

dan AUC)

dan di beberapa 17 18 19

kasus berkepanjangan T

max

dalam mata pelajaran aklorhidri. Perubahan pH lambung bisa disebabkan beberapa

20 21

alasan seperti penggunaan obat-obat yang mengurangi sekresi asam (1), penyakit

(2), etnis (3), 22 23

dan / atau usia (4). Obat-obatan yang menekan sekresi asam lambung atau

menetralkan asam lambung seperti 24 25 26

proton pump inhibitor (PPI), H2 reseptor antagonis (H2RA) dan antasida umumnya

27 28

diresepkan untuk mengurangi keasaman lambung untuk pengobatan penyakit

seperti tukak lambung (5) . PPI (misalnya 29 30 31

omeprazole) menekan sekresi asam lambung dengan menghalangi hidrogen / kalium adenosine

32 33

trifosfatase (ATPase) sistem enzim (umumnya dikenal sebagai pompa proton lambung) di

34 35

sel parietal lambung. H2RAs (misalnya ranitidin) mengurangi sekresi asam oleh sel

parietal oleh 36 37 38


7/77

menghalangi aksi histamin pada sel-sel ini. Akhirnya, antasida (misalnya natrium bikarbonat)

39 40

langsung menetralkan asam lambung sehingga meningkatkan pH. Sejak PPI

menargetkan langkah terminal di 4142

produksiasam mereka adalah asam menekan agen yang paling ampuh dan lebih

efektif daripada 43 44 45

H2RAs dalam meningkatkan pH lambung (5). Untuk misalnya omeprazole (PPI) dapat

meningkatkan lambung pH untuk

46 47

sekitar 6,0, sedangkan cimetidine (H2RA) dapat meningkatkan pH lambung

menjadi sekitar 4.0. 48 49 50 51 52

Penyakit seperti infeksi mukosa lambung yang disebabkan oleh Helicobacter pylori dapat

menyebabkan transien

53 54

pengurangansekresi asam lambung (2, 6). Biopsi lambung atau in-vitro kultur

lambung epitel 55 56 57

sel yang terinfeksi H. pylori telah ditunjukkan untuk menekan sistem H / K ATPase di parietal

58 59 60

3



8/77

Halaman 5 dari 42


1 2 3 4

sel. Demikian pula, mengurangi sekresi asam lambung juga telah dilaporkan pada pasien AIDS,

sehingga

5 6

rerata pH lambung mereka dalam keadaan berpuasa menjadi sekitar 5,9 (7). Asam

lambung berkurang 7 8 9

sekresi pada pasien AIDS telah terutama dikaitkan dengan penurunan sekresi asam (7.4

10 11

meq / jam vs 17,9 meq / jam pada subyek sehat), mengurangi volume asam lambung (116 mL vs

186,2

12 13

mL pada subyek sehat) dan output yang lebih rendah pepsin (13,3 mg / jam vs

150,5 mg / jam di sehat 14 15 16

mata pelajaran), antara patofisiologi lainnya (7, 8). Achlorhydria juga dapat berkembang karena

17 18

penyakit autoimun, gastritis atrofi, operasi bypass lambung, kanker perut, radiasi 19

20

terapi yang melibatkan perut dll 21 22 23 24 25

keasaman lambung juga telah ditunjukkan bervariasi dengan etnisitas. Untuk

misalnya telah menunjukkan bahwa dalam 26 27

penduduk lansia Jepang prevalensi achlorhydria secara signifikan lebih tinggi

dibandingkan dengan 28 29 30

penduduk usia lanjut di Amerika Utara (40% vs 11%) (3, 4). Alasan yang tepat untuk tinggi

31 32

persentase achlorhydrics dalam populasi Jepang tidak jelas tapi ada hubungan yang

baik 33 34 35

antara jumlah mata pelajaran aklorhidri dan mereka yang terinfeksi dengan Helicobacter pylori,

36 37

menunjukkan bahwa infeksi adalah salah satu penyebab utama untuk tinggi pH lambung (3).

Selain itu lebih tinggi

38 39


9/77

kejadian pH lambung meningkat telah dilaporkan dalam mata pelajaran tua

dibandingkan dengan 40 41 42

muda kelompok umur. Russell et al melaporkan bahwa sekitar 10% dari subyek lansia

43 44

dievaluasi, memiliki insiden yang lebih tinggi dari pH tinggi lambung (pH> 5.0)

(4). Para penulis ini juga 45 46

melaporkan bahwa pada sekitar setengah dari subyek lansia mempelajari pH

lambung menurun lebih 47 48 49

lambat dari subyek yang lebih muda setelah asupan makanan.

50 51 52 53

Dalam tulisan ini, kami meninjau penyebab pH lambung tinggi, efeknya pH

lambung tinggi pada 54 55 56

farmakokinetika basa lemah, dan membahas strategi formulasi untuk meminimalkan atau

mengurangi

57 58 59 60

4



10/77


6 dari 42

1 2 3 4

mengurangi penyerapan obat basa lemah di bawah lambung tinggi kondisi pH. Selanjutnya, kita

membahas

5 6

penggunaan alat-alat biofarmasi seperti in vitro pembubaran, simulasi penyerapan,

dan lambung 7 8 9

pH dimodifikasi model hewan untuk menilai risiko penyerapan basa lemah pH lambung tinggi

dan juga

10 11

untuk memungkinkan pengembangan formulasi untuk mengurangi efek seperti itu.

12 13 14 15 16

pENGARUH tINGGI lambung pH ON FORMULASI BIOPERFORMANCE

17 18

Beberapa publikasi melaporkan rendah dan variabel penyerapan obat basa lemah di

bawah tinggi 19 20

kondisi pH lambung, yang akibatnya dapat menyebabkan paparan subterapeutik (1,

9 , 10). Lahner 21 22 23

et al telah menerbitkan ringkasan komprehensif beberapa penelitian klinis tentang dampak

dikurangi

24 25

sekresi asam lambung pada penyerapan obat-obatan seperti ketoconazole,

itraconazole, atazanavir, 26 27

cefpodoxime, enoxacin, dan dipyridamole (1). Obat ini memiliki kelarutan yang

rendah dalam pH tinggi, sehingga 28 29 30

gangguan penyerapan dianggap terutama karena lambat dan pembubaran lengkap dariini

31 32

obatdalam kondisi pH lambung tinggi. Fenomena ini telah dibuktikan selama 33 34

35

tablet ketoconazole antara senyawa lain, yang menunjukkan lebih besar dari 85% pembubaran

pada pH

36 37


11/77

2 setelah lima menit, dan 100% setelah 30 menit. Namun, seperti pH meningkat tingkat dan

38 39

luasnya pembubaran melambat secara signifikan, dengan hanya sekitar 10%

pembubaran setelah 40 41 42

60 menit pada atau di atas pH 6 (11, 12). Studi di lambung pH dimodifikasi anjing (hewan model

untuk

43 44

efek achlorhydriastudi dibahas secara rinci dalam praklinis in vivo evaluasi bagian

selanjutnya 45 46 47

dalam artikel ini) menunjukkan ketokonazol C

max

dan pengurangan AUC oleh> 90% pada hewan pra-perawatan

48 49

dengan famotidine dibandingkan dengan pentagastrin (12). Akibatnya, studi klinis telah

menunjukkan

50 51

penurunan yang signifikan dalam ketoconazole AUC (80-95%) dan C

max

(80-93%) ketika

co-dikelola 52 53

dengan PPI atau H2RA (13, 14). Kecenderungan itu juga telah ditunjukkan untuk

posaconazole, di mana yang baik 54 55 56

korelasi diamati untuk jumlah posaconazole terlarut dalam perut (dihitung sebagai

57 58 59 60

5



12/77

Halaman 7 dari 42

Molekuler farmasi

1 2 3 4

lambung AUC) dan paparan posaconazole pada 48 jam (AUC

0-48hr),

menunjukkan bahwa pembubaran di

5 6

lambung penyerapan didikte dari posaconazole (15). Sebagai hasil dari

ketergantungan ini pada lambung 7 8 9

solubilisasi, posaconazole C

max

dan AUC telah dilaporkan berkurang sekitar

10 11

46% dan 32%, masing-masing ketika codosed dengan esomeprazole (10). Mirip dengan anjing

mempelajari

12 13

dijelaskan di atas untuk ketoconazole, studi dengan dipyridamole juga

menunjukkan> penurunan 85% dalam 14 15 16

C

max

dan AUC di famotidine anjing pra-perawatan dibandingkan dengan pentagastrin anjing

pra-perawatan (12).

17 18

Studi klinis telah menunjukkan kecenderungan serupa di penurunan AUC dan C

max,

s

erta 19 20 21

perpanjangan T

max

untuk dipyridamole sebagai fungsi dari peningkatan pH lambung (9). Para penulis

22 23

juga menunjukkan tren penurunan dipyridamole C

max


13/77

dan memperpanjang T

max

sebagai fungsi dari

24 25

peningkatan pH lambung median. AUC dan C

max

atazanavir telah dilaporkan

26 27

berkurang upto 94% dan 91%, masing-masing, ketika co-dikelola dengan

lansoprazole (16). Sejak 28 29 30

pengurangan tersebut dalam paparan dapat menyebabkan kerugian yang signifikan dari

keberhasilan, label produk merekomendasikan

31 32

yang dalam pengobatan atazanavir pasien naif 'harus tertutup sekitar 12 jam setelah

minum 33 34 35

setiap PPI dan tugas pembantuan dengan PPI merupakan kontraindikasi dalam pengobatan alami

pasien (17).

36 37

pendekatan dosis terhuyung seperti juga bisa digunakan untuk mengurangi efek dari pH lambung

tinggi pada

38 39

penyerapanobat. Namun, sebisa mungkin tujuannya selalu untuk memitigasi

achlorhydria 40 41 42

efek menggunakan pendekatan formulasi sehingga tidak ada pembatasan dalam label produk.

43 44 45 46

pH lambung Elevated juga telah ditunjukkan untuk memperlambat pengosongan

lambung. Russell et al (9) menunjukkan bahwa 47 48 49

di mata pelajaran tua dengan achlorhydria waktu untuk mengosongkan 50% dari jus jeruk dari

perut adalah

50 51

sekitar 40 menit, yang dua kali waktu yang dibutuhkan untuk mengosongkan

volume yang sama pada usia lanjut 52 53

subyek dengan pH lambung normal. Sebuah tinjauan literatur yang diterbitkan pada


14/77

efek dari PPI pada lambung 54 55 56

waktu pengosongan menunjukkan bahwa pengosongan lambung dari makanan padat secara

konsisten tertunda oleh PPI,

57 58 59 60

6



15/77


16/77

sehingga membentuk larut kompleks dan mengurangi penyerapan (19). Efek seperti itu terlihat

selama

36 37

tetrasiklin dan analog, yang menunjukkan penurunan 80% di bioavailabilitas oral ketika co-

38 39

diberikan dengan antasida (20). Demikian pula, bifosfonat telah terbukti memiliki

tinggi 40 41 42

afinitas untuk kalsium dan kation multivalen lainnya, dan membentuk kompleks larut (21). Oleh

karena itu

43 44

co-administrasi antasida bisa mengganggu penyerapan mereka. Akibatnya, resep 45

46

informasi untuk bifosfonat seperti alendronate merekomendasikan bahwa pasien

harus menunggu di 47 48 49

setidaknya setengah jam setelah mengambil bifosfonat sebelum mengkonsumsi antasida (22).

50 51 52 53

Sebaliknya, untuk asam lemah telah ditunjukkan bahwa peningkatan pH lambung

bisa menyebabkan peningkatan 54 55 56

di bioavailabilitas karena peningkatan pelarutan dan pembubaran dosis di bawah tinggi lambung

57 58 59 60

7



17/77

Page 9 dari 42

Molekuler farmasi

1 2 3 4

kondisi pH dan dengan demikian meningkat penyerapan. Ini telah ditunjukkan untuk sejumlah

senyawa

5 6

seperti raltegravir (23), alendronat (24), digoxin (25) dan nifedipine (26), untuk

beberapa nama. 7 8 9

Raltegravir menunjukkan peningkatan 3 kali lipat dalam AUC, peningkatan 4 kali lipat dalam C

max

dan peningkatan 1,5 kali lipat dalam

10 11

C

12

jam,ketika codosed dengan omeprazole pada subyek sehat (23). Demikian pula, alendronate

12 13

bioavailabilitas telah terbukti meningkat 2 kali lipat ketika co-tertutup dengan

ranitidine (24). Sebuah 14 15 16

diskusi rinci tentang pengaruh penurunan keasaman lambung pada bioavailabilitas asam lemah

adalah

17 18

dari lingkup untuk ulasan ini, pembaca yang tertarik harus mengacu pada literatur

yang dikutip di atas. 19 20 21 22 23

STRATEGI UNTUK MENGURANGI PENGARUH pH PERUT TINGGI PADA

24 25

BIOPERFORMANCE PENYUSUNAN BASIS LEMAH 26 27

Seperti dijelaskan di atas karena potensi malabsorpsi signifikan dari obat lemah

dasar 28 29 30

di bawah kondisi pH lambung tinggi, beberapa pendekatan telah dilaporkan untuk mengatasi

31 32

interaksi dan dijelaskan di bawah ini. 33 34 35 36 37

Co-administrasi dengan minuman asam 38 39

Strategi untuk meningkatkan eksposur menggunakan minuman asam telah


18/77

dibuktikan selama beberapa 40 41 42

senyawa (10, 13, 15). Kunci hipotesis adalah bahwa minuman berkarbonasi asam ini akan

43 44

transiently mengurangi pH lambung dan dengan demikian membantu dalam tingkat

dan luasnya pembubaran, dengan demikian 45 46

meningkatkan penyerapan. Namun, hipotesis lain juga telah diusulkan oleh

Walravens et al 47 48 49

(15), penulis telah menunjukkan bahwa peningkatan paparan posaconazole secara signifikan

ketika co-

50 51

tertutup dengan Coca-Cola dalam mata pelajaran aklorhidri. Tapi mereka

mengusulkan bahwa peningkatan kelarutan 52 53

posaconazole di perut ketika tertutup dengan Coca-Cola dan tempat tinggal

lambung berkepanjangan dari 54 55 56

dosis terutama bertanggung jawab untuk peningkatan pembubaran bukannya mengurangi pH

lambung. Dalam

58 59 60 8

57



19/77


10 dari 42

1 2 3 4

kasus ketoconazole itu menunjukkan bahwa pada sukarelawan sehat AUC dan C-nya

max

turun

5 6

sekitar 80% ketika co-dikelola dengan omeprazole (13 ). Namun, ketika

ketoconazole 7 8 9

itu tertutup dengan Coca-Cola di hadapan omeprazole AUC adalah sekitar 65% dan C

max

10 11

sekitar 59% dari kontrol (yaitu ketoconazole tertutup tanpa omeprazole). Data serupa

12 13

telah diterbitkan untuk antijamur lain seperti posaconazole, Krishna et al (10) telah

melaporkan14 15 16

penurunandi C

max

dan AUC sekitar 50% dan 34%, masing-masing ketika codosed dengan

17 18

esomeprazole. Namun, ketika diambil dengan ginger ale paparan posaconazole

meningkat setelah co- 19 20 21

obat dengan esomeprazole (C

max

dan pengurangan AUC sebesar 38% dan 25%, masing-masing). Polster

22 23

et al (27) menggunakan sebuah in-vitro buatan lambung-duodenum (ASD) Model untuk

menyelidiki apakah

24 25

dosis senyawa onkologi, yang memiliki kelarutan yang sangat rendah pada pH> 2,

dengan minuman asam 26 27

akan mengurangi besar variabilitas terlihat dalam studi Tahap I. Studi ASD

menunjukkan bahwa co- 28 29 30


20/77

merumuskan senyawa dengan captisol dan takaran dengan Sprite adalah cara yang efektif untuk

meningkatkan

31 32

konsentrasi duodenum senyawa, serta untuk mengurangi perbedaan dalam

duodenum 33 34 35

konsentrasi untuk lambung yang berbeda pH. Sebagian besar penelitian ini menggunakan

minuman asam untuk mengurangi

36 37

efek achlorhydria telah menunjukkan peningkatan parsial di bioavailabilitas. Primer Alasan

38 39

untuk ini bisa bahwa minuman asam yang tidak dapat sepenuhnya mengurangi pH

lambung normal 40 41 42

kondisi. Walravens et al (15) menunjukkan bahwa setelah perawatan esomeprazole pH lambung

43 44

mata pelajaran kesehatan 'meningkat menjadi sekitar 6-7. Asupan 330 mL

Coca-Cola setelah 45 46

pengobatan esomeprazole hanya transiently (untuk 1,5 jam) menurunkan pH

lambung ke 4-5,5 tapi 47 48 49

pH lambung tidak turun ke kondisi normal (yaitu ~ pH 2.0). Oleh karena itu strategi ini bisa

50 51

hanya dianggap marginal efektif dalam meningkatkan penyerapan. 52 53 54 55 56

57 58 59 60

9



21/77

Page 11 dari 42

Molekuler farmasi

1 2 3 4 5 6

Pretreatment dengan asam organik 7 8 9

Pretreatment pasien aklorhidri dengan suplemen asam organik seperti asam glutamat untuk

10 11

mengurangi pH lambung juga telah diterbitkan. Russell et (9) al menunjukkan bahwa

pretreatment

12 13

mata pelajaran tua aklorhidri dengan hidroklorida asam glutamat mengakibatkan

dipyridamole lebih tinggi 14 15 16

AUC dan C

max,

dibandingkan dengan subyek yang tidak pra-perawatan dengan asam. Dalam penelitian ini dua

17 18

dosis berturut-turut dari dua 340 mg asam glutamat kapsul hidroklorida diberi -

pertama 19 20

dosis adalah 10 menit sebelum dan dosis kedua adalah bersamaan dengan

dipyridamole. Lambung pH 21 22 23

juga diukur dalam studi ini, yang menunjukkan bahwa pretreatment asam glutamat mengurangi

24 25

pH lambung median secara signifikan dibandingkan dengan mata pelajaran

aklorhidri (1,6 vs 6,6, 26 27

masing-masing setelah 1 post dosis jam). Meskipun penelitian menunjukkan bahwa

perlakuan awal dengan organik28 29 30

asambisa mengimbangi penurunan keasaman lambung, ini mungkin tidak menjadi pendekatan

praktis untuk membuat

31 32

produk komersial yang layak, untuk misalnya dari kenyamanan pasien dan

perspektif kepatuhan. Dalam 33 34 35

seperti rejimen dosis berdasarkan pretreatment pasien harus ingat untuk mengambil acidifier

3637

sebelum setiap dosis dan kepatuhan mungkin menjadi masalah. Strategi tertentu bisa menjadi


22/77

38 39

dilaksanakan untuk meningkatkan kepatuhan seperti co kemasan acidifier dan

produk obat 40 41 42

tapi yang membuat pengembangan produk yang lebih rumit.

43 44 45 46

Pengembangan formulasi sediaan padat yang mengandung asam organik 47

48 49

Pendekatan lain adalah untuk merumuskan bentuk sediaan padat dengan menggunakan asam

sebagai pH-pengubah untuk

50 51

meningkatkan pembubaran senyawa dengan menurunkan pH lingkungan mikro di

perut dan 52 53

dengan demikian meningkatkan bioavailabilitas. Konsep ini didasarkan pada

hipotesis bahwa senyawa dengan 54 55 56

profil kelarutan pH-dependent, kelarutan obat dalam lapisan difusi pada permukaan

57 58 59 60

10



23/77


12 dari 42

1 2 3 4

partikel melarutkan adalah pendorong utama untuk tingkat pelarutan, daripada kelarutan dalam

5 6

media massal(28). Oleh karena itu, upaya telah dilakukan untuk mengurangi pH di

sekitar 7 8 9melarutkan

partikelobatdengan penambahan asam dalam perumusan dan sehingga meningkatkan laju

disolusi

10 11

bahkan ketika pH media massal adalah tidak baik tinggi untuk pembubaran yang lemah dasar

12 13

senyawa. 14 15 16 17 18

Merck senyawa A adalah basa lemah, kelas BCS molekul II untuk onkologi dengan

pH curam 19 20

tergantung profil kelarutan, senyawa tidak memiliki kelarutan yang cukup atas pH 2

21 22 23

(29). Pada pasien diberikan bersama omeprazole non-diasamkan kering diisi kapsul (DFC)

24 25

perumusan bentuk basa bebas dari senyawa A menunjukkan sekitar 20 kali lipat

dikurangi 26 27

paparan dibandingkan dengan pasien tanpa PPI, bersama dengan variabilitas yang

tinggi dan kurang dari dosis 28 29 30

peningkatan proporsional dalam paparan. Pengalaman klinis ini sesuai dengan data dalam

31 32

model anjing / pentagastrinfamotidine, di mana formulasi ini menunjukkan sekitar

15 kali lipat lebih rendah 33 34 35

paparan di bawah kondisi pH lambung tinggi (referensi F1 DFC pada Tabel 2). Di-order untuk

mengurangi

36 37

efek achlorhydria ini beberapa formulasi dengan atau tanpa acidifier dikembangkan.

3839

bioperformance dari formulasi ini dalam kondisi pH lambung tinggi dinilai oleh in


24/77

vitro 40 41 42

pembubaran, pH dimodifikasi Model anjing lambung dan menggunakan pemodelan penyerapan

untuk memprediksi manusia

43 44

bioperformance. Studi pembubaran pH 3.0 Media menunjukkan bahwa formulasi

45 46

menggabungkan asam sitrat sebagai acidifier menunjukkan jumlah terbesar

dibubarkan. Demikian pula di 47 48 49

famotidine dipretreatment studi anjing, itu menunjukkan bahwa formulasi diasamkan memberi

lebih tinggi

50 51

paparan dari formulasi non-diasamkan. Simulasi penyerapan berdasarkan

pembubaran 52 53

data dan data anjing meramalkan bahwa kering diisi formulasi kapsul berdasarkan

asam sitrat menggunakan 54 55 56

hidroklorida garam senyawa A akan memiliki bioperformance terbaik pada pasien aklorhidri

57 58 59 60

11



25/77

Halaman 13 dari 42

Molekuler farmasi

1 2 3 4

dan juga memiliki probabilitas tertinggi memenuhi target C

palung

diperlukan untuk keberhasilan pada manusia.

5

6bioperformance formulasi ini dievaluasi pada pasien onkologi dengan dan tanpa 7

8 9

administrasi seiring omeprazol. Studi ini menunjukkan bahwa paparan dariini

10 11

formulasitidak bermakna mengubah di hadapan PPI dibandingkan dengan yang di non-PPI

12 13

pasien (AUC ratio = 0,95 dan C

max

ratio = 0,93). Selanjutnya C

melalui

targetdicapa

i dalam semua 14 15 16

pasien dengan atau tanpa omeprazole pembantuan dengan formulasi yang diasamkan. Meskipun

17 18

ini data manusia menegaskan bahwa perumusan menggabungkan asam sitrat

berhasil 19 20

mengatasi efek achlorhydria untuk senyawa A, perlu dicatat bahwa pilihan 21 22 23

acidifier dan desain formulasi keseluruhan terutama tergantung pada sifat-sifat molekul

24 25

sedang dievaluasi. 26 27 28 29 30

Demikian pula, Badawy et al (30) telah melaporkan bahwa co-merumuskan suatu senyawa basa

lemah (BMS-

31 32

561389) dengan asam tartarat menunjukkan peningkatan disolusi pH 5.5 media

sebagai dibandingkan dengan non 33 34 35

diasamkan formulasi tablet. Anjing juga, di famotidine pretreated mempelajari rumusan


26/77

diasamkan

36 37

menunjukkan penurunan sekitar 20-30% di C

max

dan AUC, dibandingkan dengan di pentagastrin

38 39

anjing pra-perawatan. Sebaliknya, tablet non-diasamkan menunjukkan> 80% pengurangan C

max

d

an AUC di 40 41 42

anjing dengan pH lambung yang tinggi.

43 44 45 46

Taniguchi et al (31) dikembangkan formulasi dipyridamole dengan sepuluh

acidifiers yang berbeda menggunakan basah 47 48 49

teknologi granulasi. Berdasarkan manufakturabilitas, stabilitas dan perilaku pembubaran ini

50 51

formulasi, formulasi yang mengandung asam p-toluenasulfonat sebagai

pH-pengubah dipilih untuk 52 53

praklinis evaluasi in-vivo. Dalam studi PK di omeprazole pretreated tikus,

non-diasamkan 54 55 56

formulasidipyridamole dipamerkan paparan secara signifikan miskin sistemik, C

max

dan AUC

-3hr 57 58 59 60


12


27/77

Page Molekuler farmasi

14 dari 42

1 2 3 4

pengurangan 53% dan 38% dibandingkan dengan yang pada tikus normal. Namun,

diasamkanformulasi

5 6

menunjukkan peningkatan yang nyata dalam paparan dipyridamole di omeprazole

pretreated 7 8 9

tikus dan tidak ada perubahan yang signifikan dalam C

max

dan AUC

0-3hr

dengan antara normal dan PPI

10 11

tikus pra-perawatan. Pelepasan terkontrol formulasi mini-matriks dipyridamole berdasarkan

12 13

hidroksipropil metilselulosa dan menggunakan asam suksinat atau asam fumarat

juga telah dikembangkan 14 15 16

(32). Penggabungan acidifier dalam rilis dipyridamole formulasi matriks ditingkatkan dalam pH

17 18

6,8 media sebagai dibandingkan dengan formulasi tanpa acidifier. Dalam studi ini

asam fumarat menunjukkan19 20

efekkuat untuk mengurangi pH lingkungan mikro dari asam suksinat. Akibatnya,

21 22 23

formulasiasam fumarat berdasarkan menunjukkan rilis dipyridamole tinggi pH 6,8 Media

disolusi

24 25

dibandingkan dengan formulasi menggunakan asam suksinat sebagai acidifier. 26

27 28 29 30

Seperti dicontohkan pada bagian ini, penggabungan asam organik menjadi formulasi sediaan

padat memiliki

31 32

telah digunakan secara luas. Namun perlu dicatat bahwa kemampuan untuk


28/77

mengatasi sensitivitas pH 33 34 35

masalah sangat kompleks tergantung. Oleh karena itu penelitian yang tepat harus dilakukan

untuk memilih

36 37

yang acidifier memadai untuk senyawa tertentu. Studi ini mencakup evaluasi kemampuan

38 39

dari acidifier untuk meningkatkan pembubaran kompleks, fisik dan stabilitas kimia

dari 40 41

produk42,dan pengolahan formulasi, untuk beberapa nama.

43 44 45 46

Penggunaan formulasi diaktifkan 47 48 49

pendekatan formulasi diaktifkan seperti dispersi padat sering digunakan untuk memaksimalkan50 51

penyerapan obat yang sukar larut (33). Dispersi padat juga telah terbukti untuk

meminimalkan 52 53

efek achlorhydria untuk basa lemah. Sebuah review oleh Tran et al (34) merangkum

potensi 54 55 56

keuntungan menggunakan diasamkan formulasi dispersi padat untuk menyempurnakan

pembubaran basa lemah.

57 58 59 60

13



29/77

Page 15 dari 42

Molekuler farmasi

1 2 3 4

penggunaan Para bentuk amorf dari obat bersama dengan acidifier diusulkan untuk memiliki

sinergis

5 6

efekpada peningkatan pembubaran obat bahkan di bawah kondisi pH yang tidak

menguntungkan. Para penulis 7 8 9

menunjukkan bahwa pH pengubah optimal adalah salah satu yang tidak hanya sangat

memodulasi

10 11

pHmikro dari bentuk sediaan padat pada kondisi pH terbaik untuk kelarutan obat tinggi,

12 13

tetapi juga mempertahankan kondisi ini untuk waktu yang cukup lama . Kami telah

menunjukkan sebelumnya bahwa 14 15 16

diasamkan formulasi panas meleleh ekstrusi (HME) senyawa Merck A menunjukkan baik

pembubaran

17 18

dalam pH 3 media dan juga menunjukkan bioavailabilitas tinggi di famotidine

pretreated anjing (29). 19 20

simulasi Penyerapan juga meramalkan bahwa formulasi HME yang diasamkan juga

akan memenuhi 21 22 23

C

melalui

sasaranpada manusia. Penelitian-penelitian dan data dijelaskan secara rinci pada bagian

selanjutnya.

24 25

Sugawara et al (35), telah menunjukkan bahwa hidroksipropil metilselulosa

(HPMC) berdasarkan padat 26 27

dispersi albendazole mampu meminimalkan efek dari pH lambung tinggi pada

albendazole 28 29 30

penyerapan, dalam sistem in vitro. Kelompok ini sebelumnya telah melaporkan bahwa di

lansoprazole


30/77


31/77


16 dari 42

1 2 3 4

senyawa basa lemah (AZD8055) menghasilkan sejenis di-vitro pembubaran di lambung pH of 2

and

5 6

5, whereas dissolution of the freebase form was upto 80% lower at pH 5 and highly

variable as 7 8 9

compared to dissolution at pH 2. Subsequent clinical studies in achlorhydric patients showed that

10 11

the fumarate salt tablet gave approximate dose proportional increase in exposure and had similar

12 13

exposure as from a solution formulation. However, the inter-individual variability

for the 14 15 16

fumarate salt tablet was fairly high. Similarly, we have also reported that a capsule formulation

17 18

containing hydrochloride salt of Merck compound A showed higher dissolution in

pH 3 media 19 20

than a formulation containing free base form of the compound (29). In agreement

with the in- 21 22 23

vitro data, studies in famotidine pretreated dogs showed that the hydrochloride salt containing

24 25

formulation gave higher exposure than the freebase form. These studies and others

have shown 26 27

that selecting an appropriate salt form could be a viable approach to mitigate the

achlorhydria 28 29 30

effect. However, identification of a salt form that has adequate stability, formulation

31 32

processability and shows adequate bioperformance could be a key challenge. 33 34

35 36 37

EVALUATION OF FORMULATIONS 38 39 40 41 42

In vitro evaluation

43 44


32/77

In vitro evaluations in the form of either solubility and/or dissolution experiments is

an important 45 46

and often the first step of formulation evaluation in industrial settings. In vitro

experiments allow 47 48 49

for the rapid screening of multiple formulations early on to allow only for the most promising

50 51

candidates to proceed forward, as well as allow for monitoring of formulation

performance 52 53

during scale up after the performance of the formulation has been confirmed in the

clinic. 54 55 56

However, while the composition of both stomach and intestinal fluids has been extensively

57 58 59 60

15

ACS Paragon Plus Environment


33/77

Page 17 of 42


1 2 3 4

studied under both fasted and fed state conditions (38, 39), a detailed characterization of the

5 6

stomach content after natural or pharmacologically induced achlorhydric conditions

is not 7 8 9

available in the literature and a universally acceptable biorelevant medium is missing. Thus

10 11

reported in vitro methods for evaluation of formulations developed to overcome the effect of

12 13

stomach acid altering agents vary. 14 15 16 17 18

In a previous report (29), in our lab we demonstrated how the use of a low buffer

capacity pH 3.0 19 20

HCl/NaCl media allowed us to identify new formulations with potential for

mitigating the PPI 21 22 23

interaction that was previously seen for a BCS II weak base drug candidate. For the specific

24 25

compound (Compound A) of interest with pKa of 2.4 and 3.9, selection of a pH

target of 3.0 for 26 27

the dissolution medium allowed us to test formulation behavior in the most

sensitive part of the 28 29 30

pH solubility curve (significant change in solubility was observed from 0.2 mg/mL at pH 2.0 vs.

31 32

0.001 mg/mL at pH 4.0). The relatively low buffer capacity of the system further

probably 33 34 35

facilitated the ability to more clearly observe the impact of inclusion of acidifying agents in the

36 37

formulation. Finally, it should be noted that pH 3.0 is at the lower end of the pH range that would

38 39

be observed after administration of a PPI or H2RA. However this pH was

acceptable for 40 41 42


34/77

Compound A since this compound showed significant drop in solubility between pH 2.0 (0.2

43 44

mg/mL) and 4.0 (0.001 mg/mL), but beyond pH 4.0 there was no further reduction

in solubility. 45 46

The choice of dissolution media pH should be made on a case-by-case basis

depending of the 47 48 49

pH-solubility profile of the compound.

50 51 52 53

In some cases testing in standard compendial media with pH in the intestinal pH

range has also 54 55 56

been proven to identify formulations with improved dissolution characteristics against the

57 58 59 60

16



35/77

Page Molecular Pharmaceutics

18 of 42

1 2 3 4

unfavorable pH for drug solubility. Badawy et al (30) utilized dissolution at pH 5.5 acetate buffer

5 6

in a USP II system to screen formulations for BMS-561389 HCl salt. With pKa

values of 2.2 and 7 8 9

7.4, the selection of pH 5.5 represented the lower part of the pH solubility curve and allowed the

10 11

authors to differentiate between formulations incorporating different levels of acidifying

12 13

excipients (tartaric acid, citric acid and succinic acid) vs. the effect of incorporating

polymers 14 15 16

(PVP) or using a beta-cyclodextrin. Similarly, Taniguchi et al (31) or Onoue et al (40) simply

17 18

utilized dissolution in standard 50 mM phosphate buffer (pH 6.8) as a screening

tool to study the 19 20

impact of incorporation of an acidifying agent in formulations of dipyridamole and

screen 21 22 23

different levels of the acidifier (eg. fumaric acid in the case of Onoue et al). While such systems

24 25

that are closer to the media for simulating intestinal contents are likely not fully

biorelevant for 26 27

simulating dissolution in the achlorhydric stomach, depending on the properties of

the compound 28 29 30

and the formulations tested may provide a directional read when screening within formulations

31 32

of similar compositions and of common mechanism of dissolution (eg. formulationswith 33 34 35

acidifying agents).

36 37 38 39

More complex setups have also been reported. Recently Bhattachar et al (41)

described the use 40 41 42


36/77


37/77


38/77

with a pKa of 45 46

6.2. The stomach compartment was adjusted to pH 5.0 for the purpose of the

simulation and the 47 48 49

authors were able to clearly demonstrate both the reduction of drug available for absorption for

50 51

the free base suspension as well as the much improved dissolution under the

modified stomach 52 53

pH conditions when the fumarate salt form was used. The projections from the in

vitro 54 55 56 57 58 59 60

18



39/77


20 of 42

1 2 3 4

experiments were confirmed in the clinic indicating the potential utility of the setup in studying

5 6

this stomach pH formulation bioavailability interplay. 7 8 9 10 11

In-vivo evaluation

12 13

The dog represents the most common preclinical animal model that is utilized for

formulation 14 15 16

screening due to similar GI dimensions to humans that allows easy dosing of common dosage

17 18

forms and the ease of handling and dosing under either fasted or fed conditions.

However one of 19 20

the limitations is the variable and generally low gastric acid output in fasted state

as a result 21 22 23

basal stomach pH can be quite variable within a dog colony and more often higher compared to

24 25

humans. As shown in Figure 1 (unpublished Merck data), studies in our laboratory

where the dog 26 27

stomach pH was measured using the Medimetrics capsule, pH ranged from 1.0 to

above 6.0 28 29 30

among dogs with most of the dogs falling at the two extremes which makes use of an average

31 32

pH as indicator of the stomach pH of the dog colony of limited practical value when

using 33 34 35

animal studies to screen formulations. The variable gastric pH could lead to significant

36 37

pharmacokinetic variability during screening of formulations, especially when the goal of the

38 39

formulation screening is to conclusively identify formulations that can mitigate

stomach pH-drug 40 41 42


40/77


41/77

Page 21 of 42


1 2 3 4

intramuscular injection of pentagastrin to lower gastric pH and an oral administration of 40 mg

5 6

famotidine to increase gastric pH. In addition Fancher et al (42) has reported that an

iv bolus 7 8 9

dose of 0.5 mg/kg for famotidine was also effective in increasing the gastric pH for upto 4 hours.

10 11

While other studies had relied on the measurement of pH via radiotelemetry, Fancher et al (42)

12 13

has confirmed the effectiveness of these treatments via direct pH measurements of

aspirated 14 15 16

gastric fluids. Pentagastrin treatment resulted in a reduction of pH from an average value of 5.6

17 18

to


42/77

highlight the benefits of the pre-treatment to ensure a more consistent presence of

achlorhydric 40 41 42

state across all animals in the experiment.

43 44 45 46

However other treatments are also possible, especially for the fasted state.

Polentarutti et al (43) 47 48 49

has recently published an extensive study on three different acidification treatments in the dog

50 51

using Labradors and Labrador crosses. Perhaps surprisingly compared to previous

studies as well 52 53

as our experience, the authors reported significant variability in gastric pH

following 54 55 56

pentagastrin pretreatment (using the commonly used dose range of 4-6 ug/kg) with half of the

57 58 59 60

20



43/77


22 of 42

1 2 3 4

experiments resulting in an unstable pH after dosing. The authors were able to obtain more

5 6

consistent pH values using HCl-KCl buffer. Administration of an HCl based

solution has also 7 8 9

been reported by other authors. The exact reason behind the differences between this study and

10 11

other published reports including our internal studies is not fully understood. However it points

12 13

to the fact that the use of such agents may need to be investigated on a

laboratory-to-laboratory 14 15 16

basis depending on the animal breed and specific feeding conditions that may influence the

17 18

gastric stomach environment. H2-blockers other than famotidine have also been

utilized, for 19 20

example Bhattachar et al. (41) successfully used iv administration of ranitidine (5

mg/kg) for 21 22 23

their studies in dogs for LY2157299.

24 25 26 27

Similar to the acidification case, different treatments have been also reported in the

litetature to 28 29 30

decrease stomach acidity. Polenarutti et al (43) studied the oral administration of citrate or BIS-

31 32

TRIS buffer and the iv treatment of ranitidine or omeprazone. In these studies

omeprazole 33 34 35

appeared to result in the more consistent pH values based on their targets. One major36 37

consideration worth noting is the lack of ability to modulate animal gastric pH closer to the

38 39

steady state values reported in human using most of the commonly prescribed

anti-secretory 40 41 42


44/77

medications. Most of the studies in dogs report pH at or above pH 6.0 which is higher compared

43 44

to the pH 3.0-4.5 range typically reported in clinical practice. This difference in pH

should be 45 46

taken into consideration when interpreting data from preclinical studies and

especially in efforts 47 48 49

to quantitatively translate preclinical formulation data to the clinic.

50 51 52 53

Although as described above the modification of dog stomach pH has been well

detailed in the 54 55 56

literature, fewer detailed reports are available on utilization of the model to facilitate

57 58 59 60

21



45/77

Page 23 of 42


1 2 3 4

development of new formulation to overcome the pH sensitivity of drug candidate. In one of the

5 6

earlier reports, Badawy et al. (30) detailed the use of the pentagastrin/famotidine

model to 7 8 9

develop new formulations for BMS-561389, a weakly basic compound with solubility ~2 mg/mL

10 11

at pH 3 but very low solubility at the intestinal pH range (


46/77


47/77


48/77

famotidine pretreated dogs as compared to pentagastrin pretreatment. In cynos,

pentagastrin 40 41 42

treatment did not result in significantly different exposures compared to untreated animals,

43 44

confirming the lack of need for the acidification in monkeys. 45 46 47 48 49

While majority of in vivo evaluations has focused on larger species, especially dog that allow

50 51

dosing of clinical dosage forms, few reports have reported utilization of smaller

animals. Kohri 52 53

et al used gastric-acidity-controlled rabbits to study pharmacokinetics of

albendazole (46) and of 54 55 56

pH-independent controlled release formulations of dipyridamole (47). The model involved the

57 58 59 60

23



49/77

Page 25 of 42


1 2 3 4

administration of 6 mg lansoprazole the day prior to the study to generate the low acidity group.

5 6

Taniguchi et al (31) and Onoue et al (40) used omeprazole pretreated rats as the

hypochlorydric 7 8 9

model to study behavior of acidified formulations of dipyridamole. Following a protocol

10 11

reported by Wada et al (48), the rats were treated orally with 30 mg/kg omeprazole which

12 13

resulted at a gastric pH above 6 within 1 hour. The hypochlorydric state lasted for 5

hours. The 14 15 16

authors were able to demonstrate the reduction of exposure with reduced acidity for

17 18

dipyridamole and the recovery of the lost exposure from a formulation

incorporating a pH- 19 20

modifier. 21 22 23 24 25

While smaller animal models are probably not optimal to utilize for screening of

clinical 26 27

formulations, as they preclude testing of size-relevant dosage forms and require

significant dose 28 29 30

adjustment, these published reports provide an alternative in cases where formulation (eg.

31 32

suspension or granules) is amenable to oral gavage administration and downsizing

to an 33 34 35

appropriate total dose.

36 37 38 39

In-silico evaluation 40 41 42

In the recent years the advancement of physiological based pharmacokinetic (PBPK) modeling

43 44

has led to an increase in utilization of such models to identify the biopharmaceutical

risks of the 45 46


50/77


51/77


26 of 42

1 2 3 4

parameters and compound properties, these models are well positioned to also address the

5 6

question of compound interactions with acid modifying agents. 7 8 9 10 11

At early stages of development, absorption modeling could be utilized to map the anticipated

12 13

behavior of the compound as a function of stomach pH to predict any

bioavailability risks in 14 15 16

clinical studies and inform whether further formulation investment in warranted. This approach

17 18

is demonstrated in Figure 3 for a potential drug candidate. The compound exhibits

pH-dependent 19 20

solubility with sufficient solubility in the stomach pH but with gradually decreasing

solubility in 21 22 23

the intestinal pH range. Figure 3 shows the projected sensitivity of the fraction absorbed as a

24 25

function of both dose and stomach pH. It is evident that the increase in stomach pH

results in a 26 27

potential significant reduction of the compound absorption especially at higher

doses. It is 28 29 30

interesting to note that between the region of pH < 4.5 and pH > 6.0 significant differences were

31 32

observed, while in the former region generally acceptable exposures are obtained,

the latter 33 34 35

shows a significant impact on absorption. This difference is important for interpreting the clinical

36 37

risk as well as designing any subsequent clinical studies, for example, the type of acid reducing

38 39

agent (PPI vs. H2RA) used in the clinical studies and the pH increase expected in

the target 40 41 42


52/77


53/77

Page 27 of 42


1 2 3 4

relevant. Hence, conducting modeling a priori helps to set expectations for any subsequent

5 6

animal studies. 7 8 9 10 11

Once the risk is identified and formulation development is initiated, absorption modeling could

12 13

be used to either help translate the in vitro data to an in vivo response (ie a form of

IVIVC) or 14 15 16

to help translate data from animal studies to the clinic. In a previous publication (29), we have

17 18

detailed the use of absorption modeling to project clinical exposures based on

preclinical 19 20

pharmacokinetic data for a weak base compound. Two models were developed in

parallel, one 21 22 23

using the in vitro dissolution and another using the animal data. The base model was developed

24 25

in GastroPlus and accurately captured the impact of stomach pH on exposures as

seen in the FIH 26 27

clinical studies. Once the base model was established, the observed dissolution data

were used as 28 29 30

input in the calculations for the in vivo stomach solubilization and thus subsequently as the

31 32

major driving force for absorption. The applicability of this in vitro in vivo model

was verified 33 34 35

by the good agreement seen between the predicted relative exposures for new formulations as

36 37

compared to the reference formulation (F1) and observed relative exposures for the same

38 39

formulations in the pentagastrin/famotidine dog model as shown in Table 2.

Although one of the 40 41 42


54/77

attractive features of PBPK modeling is the potential to replace more time consuming animal

43 44

studies, some form of initial validation against preclinical data is useful to

understand model 45 46

behavior, especially in the absence of extensive clinical data sets. For this specific

compound the 47 48 49

good agreement observed between simulations and preclinical data gave us additional assurance

50 51

for the anticipated behavior of the formulation in human. While the ideal scenario is

the 52 53

development of a model that is based on dissolution data, as that enables rapid

screening of 54 55 56

future formulations, in some cases a universal dissolution method is not readily achievable

57 58 59 60

26



55/77


56/77

such effect. 40 41 42 43 44

CONCLUSION 45 46

In conclusion, low gastric pH is important for adequate dissolution and absorption

of certain 47 48 49

weakly basic drug molecules, which show a steep dependence of solubility on pH. However,

50 51

gastric pH in humans could be high due to medication (such as PPI, H2RA and

antacids), 52 53

disease, age and/or ethnicity. Clinical studies have clearly shown impaired

absorption of these 54 55 56

drugs as a result of reduced gastric acidity. Since such malabsorption can lead to reduced

57 58 59 60

27



57/77


58/77

2. McColl, KEL El-Omar, E. Gillen, D. Interactions between H. pylori infection,

gastric acid 48 49 50

secretion and anti-secretory therapy. Br Med Bull. 1998, 54(1), 121-138.

51 52

3. Morihara, M. Aoyagi, N. Kaniwa, N. Kojima, S. Ogata, H. Assessment of

gastric acidity 53 54

of Japanese subjects over last 15 years. Biol. Pharm. Banteng. 2001, 24(3),

313-315. 55 56 57 58 59 60

28



59/77


30 of 42

1 2 3 4

4. Russell, TL Berardi, RR Barnett, JL Dermentzoglou, LC Jarvenpaa, KM Schmaltz,

5 6

SP Dressman, JB Upper gastrolintestinal pH in seventy nine healthy, elderly,

north 7 8 9

American men and women. Pharm. Res. 1993, 10(2), 187-196.

10 11

5. DeVault, KR Talley, NJ Insights into the future of gastric acid suppression. Nat. Rev.

12 13

Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6(9) 524 - 532. 14 15 16

6. Smolka, AJ Backret, S. How helicobacter pylori infection controls gastric acid secretion. J.

17 18

Gastroenterology. 2012, 47(6) 609 618. 19 20

7. Lake-Bakaar, G. Quadros, E. Beidas, S. Elsakr, M. Tom, W. Wilson, DE

Dincsoy, HP 21 22 23

Cohen, P. Straus, E. Gastric secretory failure in patients with the acquired

24 25

immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann. Intern. Med. 1988, 109, 502504.26 27

8. Herzlich, BC Schiano, TDMoussa, Z. Zimbalist, E. Panagopoulos, G. Ast, A.

28 29 30

Nawabi, I. Decreased intrinsic factor secretion in AIDS: relation to parietal cell acid

31 32

secretory capacity and vitamin B12 malabsorption. Saya. J. Gastroenterol. 1992,

87(12) 1781 33 34 35

- 1788.

36 37 38

9. Russell, TL Berardi, RR Barnett, JL O'Sullivan, TL Wagner, JG Dressman, JB

39 40

pH-related changes in the absorption of dipyridamole in the elderly. Pharm.


60/77

Res. 1994, 11(1) 41 42 43

136 - 143.

44 45

10. Krishna, G. Moton, A. Ma, L. Medlock, MM and McLeod, J. Pharmacokinetics and

46 47

absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in

healthy 48 49 50

volunteers. Antimicrob. Agen Chemother. 2009, 53(3) 958 966.

51 52

11. Carlson, JA Mann, HJ Canafax, DM Effect of pH on disintegration and

dissolution of 53 54

ketoconazole tablets. Saya. J. Hosp. Pharm. 1983, 40(8) 1334 - 1336. 55 56 5758 59 60

29



61/77

Page 31 of 42


1 2 3 4

12. Zhou, R. Moench, P. Heran, C. Lu, X. Mathias, N. Faria, TN Wall, DA Hussain, M.

5 6

A. Smith, RL Sun, D. pH-dependent dissolution in vitro and absorption in vivo

of weakly 7 8 9

basic drugs: development of a canine model. Pharm. Res. 2005, 22(2) 188 - 192.

10 11 12

13. Chin, TWF Loeb, M. Fong, IW Effects of an acidic beverage (Coca-Cola) on absorption

13 14

of ketoconazole, Antimicrob Agents Chemother. 1995, 39(8) 1671-1675. 15 16

14. Piscitelli, SC Goss, TF Wilton, JH D'Andrea, DT Goldstein, H. Schentag, JJ

17 18 19

Effects of ranitidine and sucralfate on ketoconazole bioavailability. Antimicrob. Agents

20 21

Chemother. 1991, 35(9) 1765 1771. 22 23 24

15. Walravens, J. Brouwers, J. Spriet, I. Tack, J. Annaert, P. Augustijns, P. Effect of pH and

25 26

comedication on gastrointestinal absorption of posaconazole: monitoring ofintraluminal and 27 28

plasma drug concentrations. Clin. Pharmacokinet. 2011, 50(11) 725 - 734. 29

30 31

16. Tomilo, DL Smith, PF Ogundele, AB Difrancesco, R. Berenson, CS Eberhardt, E.

32 33

Bednarczyk, E. Morse, GD Inhibition of atazanavir oral absorption by

lansoprazole gastric 34 35

acid suppression in healthy volunteers. Farmakoterapi. 2006, 26 341 - 346. 36

37 38

17. Reyataz prescribing information. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_reyataz.pdf

39 40

18. Sanaka, M. Yamamoto, T. Kuyama, Y. Effects of proton pump inhibitors on


62/77

gastric 41 42 43

emptying: a systematic review. Dig. Dis. Sci. 2010, 55(9) 2431 - 2440.

44 45

19. Ogawa, R. Echizen, H. Clinically significant drug interactions with antacids: an update.

46 47

Drugs. 2011, 71(14) 1839 1864. 48 49 50

20. Sadowski, DC Drug interactions with antacids. Mechanisms and clinical significance. Drug

51 52

Saf. 1994, 11(6) 395 - 407. 53 54

21. Porras, AG Holland, SD Gertz, BJ Pharmacokinetics of Alendronate. Clin.

Pharm. 55 56 57

1999, 36(5) 315 - 328.

58 59 60

30



63/77


32 of 42

1 2 3 4

22. Fosamax prescribing information.

5 6

http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/f/fosamax/fosamax_pi.pdf 7 8

9

23. Iwamoto, M. Wenning, LA Nguyen, BY Teppler, H. Moreau, AR Rhodes, RR

10 11

Hanley, WD Jin, B. Harvey, CM, Breidinger, SA Azrolan, N. Farmer, HF Isaacs,

12 13

RD Chodakewitz, JA Stone, JA Wagner, JA Effects of omeprazole on plasma

14 15 16

levels of raltegravir. Clin. Infect. Dis. 2009, 15 48(4) 489 - 492.

17 18

24. Gertz, BJ Holland, SD Kline, WF Matuszewski, BK Freeman, A. Quan, H.

19 20

Lasseter, KC Mucklow, JC Porras, AG Studies of the oral bioavailability of 21

22 23

alendronate. Clin. Pharmacol. Ther. 1995, 58(3) 288 - 298.

24 25

25. Cohen, AF Kroon, R. Schoemaker, R. Hoogkamer, H. Van Vliet, A.

Influence of gastric 26 27

acidity on the bioavailability of digoxin. Ann. Intl. Med. 1991, 34(Suppl 1)

S67- S71. 28 29 30

26. Soons, PA van den Berg, G. Danhof, M. van Brummelen, P. Jansen, JB Lamers, CB

31 32

Breimer, DD Influence of single- and multiple-dose omeprazole treatment onnifedipine 33 34 35

pharmacokinetics and effects in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992, 42(3) 319 -

36 37

324.

38 39


64/77


65/77

Page 33 of 42


1 2 3 4

30. Badawy, SIF Gray, DB Zhao, F. Sun, D. Schuster, AE Hussain, MA Formulation of

5 6

solid dosage forms to overcome gastric pH interaction of the factor Xa inhibitor,

BMS- 7 8 9

561389. Pharm. Res. 2006, 23(5) 989 - 996.

10 11

31. Taniguchi, C. Inoue, R. Kawabata, Y. Yamashita, K. Wada, K. Yamauchi, Y. Yamada,

12 13

S. Onoue, S. Novel formulations of dipyridamole with microenvironmental

pH-modifiers for 14 15 16

improved dissolution and bioavailability under hypochlorhydria. Intl. J. Pharm. 2012, 434(1-

17 18

2) 148 - 154. 19 20

32. Siepe, S. Lueckel, B. Kramer, A. Ries, A. Gurny, R. Assessment of

tailor-made HPMC- 21 22 23

based matrix minitablets comprising a weakly basic drug compound. Drug Dev. Ind. Pharm.

24 25

2008, 34(1) 46 - 52. 26 27

33. Alam MA, Ali R, Al-Jenoobi FI, Al-Mohizea AM. Solid dispersions: a strategy

for poorly 28 29 30

aqueous soluble drugs and technology updates. Expert Opin. Drug Deliv. 2012, 9(11) 1419

31 32

1440. 33 34 35

34. Tran, PH Tran, TT Lee, KH Kim, DJ Lee BJ Dissolution-modulating mechanism of

36 37

pH modifiers in solid dispersion containing weakly acidic or basic drugs with poor water

38 39

solubility. Expert Opin. Drug Deliv. 2010, 7(5) 647 - 661. 40 41 42

35. Sugawara, M. Kadomura, S. Dia, X . Takekuma, Y. Kohri, N. Miyazaki, K. The use of an


66/77


67/77


68/77

absorption. J. Pharm. 40 41 42

Sci. 2011, 100(11) 4756 - 4765.

43 44

42. Fancher, RM Zhang, H. Sleczka, B. Derbin, G. Rockar, R. Marathe, P.

Development of 45 46

a canine model to enable the preclinical assessment of pH-dependent absorption

of test 47 48 49

compounds. J. Pharm. Sci. 2011, 100(7) 2979 - 2988.

50 51

43. Polentarutti, B. Albery, T. Dressman, J. Abrahamsson, B. Modification of

gastric pH in the 52 53

fasted dog. J. Pharm. Pharmacol. 2010, 62(4) 462 - 469. 54 55 56 57 58 59 60

33



69/77

Page 35 of 42


1 2 3 4

44. Chen, EP Mahar Doan, KM Portelli, S. Coatney, R. Vaden, V. Shi, W. Gastric pH and

5 6

gastric residence time in fasted and fed conscious cynomolgus monkeys using

the Bravo pH 7 8 9

system. Pharm. Res. 2008, 25(1) 123 - 134.

10 11

45. Kondo, H. Shinoda, T. Nakashima, H. Watanabe, T. Yokohama, S. Characteristics of the

12 13

gastric pH profiles of unfed and fed cynomolgus monkeys as pharmaceutical

product 14 15 16

development subjects. Biopharm. Drug Dispos. 2003, 24(1) 45-51.

17 18

46. Kohri, N. Yamayoshi, Y. Iseki, K. Sato, N. Todot, S. Miyazaki, K. Effect of

gastric pH on 19 20

the bioavailability of albendazole in rabbits. Pharm. Pharmacol. Commun.

1998, 4: 267 -270. 21 22 23

47. Kohri, N. Miyata, N. Takahashi, M. Endo, H. Iseki, K. Miyazaki, K. Takechiand, S.

24 25

Nomura, A. Evaluation of pH-independent sustained-release granules of

dipyridamole by 26 27

using gastric-acidity-controlled rabbits and human subjects. Intl. J. Pharm.

1992, 81 49 58. 28 29 30

48. Wada, I. Otaka, M. Jin, M. Odashima, M. Komatsu, K. Konishi, N. Matsuhashi, T.

31 32

Horikawa, Y. Ohba, R. Itoh, H. Watanabe, S. Expression of HSP72 in thegastric mucosa is 33 34 35

regulated by gastric acid in rats-correlation of HSP72 expression with mucosal protection.

36 37

Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 349 611 618.

38 39


70/77


71/77


72/77


73/77


38 of 42

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38

39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

ACS Paragon Plus Environment FIGURE 1

37


74/77


75/77


76/77

Page 41 of 42


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38

39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

ACS Paragon Plus Environment TABLE 1

Pretreatment AUC

0-24hr

(nMhr) C

max

(nM) T

max

(hr)

No pretreatment

6860 1450 1040 154 4.0 (2.0-4.0)

Famotidine 599 53 45 8 8.0 (4.0-24.0)

Pentagastrin 6230 1620 1210 338 4.0 (2.0-6.0)

40


77/77


42 of 42

1 2 3 4 5 6

TABLE 2 7 8 9 10

Predicted clinical exposures Observed exposures in

famotidine 11 12

pretreated dogs

13 Formulation 14

AUC ratio* C

max

ratio* AUC ratio* C

max

ratio*

15

F1 DFC 0.08 0.07 0.07 0.06 16 17

F1-1 (acidified DFC) 0.53 0.50 0.51 0.59 18 19

F2 (HCl salt acidified 20 21

DFC)

22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55

56 57 58 59 60

ACS Paragon Plus Environment 0.62 0.65 0.61 0.83

Nanosuspension 0.10 0.08 0.14 0.09

*Relative to F1 in normal gastric pH

41

salinanterjemahanmitra2013.pdf

Documents