resume ke-3 kontrol genetik pada respon imun

8/10/2019 Resume Ke-3 Kontrol Genetik Pada Respon Imun

1/6

KONTROL GENETIK RESPON IMUN

Komponen Sistem Imun

Ada tiga tipe sel darah putih yang punya peran utama pada hewan vertebrata. 1. B

limfosit (dikenal sel B karenadiproduksi di sumsum tulang, 2. T limfosit (dikenal sel T karenadiproduksi di kelenjar timus dan, 3. Makrofag. Antibodi disintesis oleh B limfosit dan sekret

;ainnya atau bisa ikatan membran pada permukaan sel B tergantung pada kondisi. Selama respon

imun humoral, antibodi terikat pada antigen bebas pada sistem sirkulatori dan

menggumpalkannya. Hasilnya antibodi-antigen kompleks yang kemudian diingesti dan

didegradasi oleh makrofag. Limfosit T menengahi respon sel imun. Namun, pada umunya

serangan sel T pada sel adalah membawa antigen yang dibutuhkan kedua reseptor sel T spesifik

dan satu atu lebih histicompatibility.

Vast Repertoire of Antibodies

Aspek terpenting dari respon imun, pada sedikit dari poin utama genetik, adalah macam

antibodi yang dapat dilihat dan tak terhingga yang disintesis dalam reson antigen yang tidak

ditemukan pada hewan pada penemuan sebelumnya. Bagaiman bisa suatu organisme

menyiapkan sintesis antibodi menjadi ikatan yang sangt spesifik pada antigen utama tanpa

terhubung dengan antigen? Kemudian bagaimana organismememberi informasi genetik yang

cukup untuk mengkode uuntai asam amino dari beragam antibodi yang sebenarnya tak terbatas?.

Hal tersebut mengubah pernyataan tentang respon imun mempunyai puzzel genetik dalam

beberapa dekade. Dalam beberapa tahun terakhir, bagimanapun, peran utama dari jawaban

pertanyaan tersebut menjadi jelas.

Kita tidak tahu berapa banyak antibodi yang berbeda dapat diproduksi oleh tikus atau

manusia, tetapi kita tahu bahwa jumlahnya sangat banyak, hampir jutaan genom. Kehadirannya

paradox. Genom manusia yang lengkap ( satu dari masing-masing 23 pasang kromosom

manusia) berisi sekitar 3 x 109pasang nukleotida. Jika semua DNA terbentuk dari pengkodean

untai gen yang tidak diinterupsi ari gen yang masing-masing 1000 pasang nukleotida, genom

berisi maksimum tiga juta gen. Sjak kita tahu bahwa kode gen berisi intron nonkoding panjang.

Hipotesis : Dasar Genetik Diversitas Antibodi

Percobaan terakhir menjelaskan dasar genetik diversitas antibodi bisa menjadi kelompok

kasar menjadi tiga hipotesis berbeda:

1. Hipotesis germ linemenjelaskan bahwa ada sebuah gen germ line yang terpisah dari masing -

masing antibodi. (Ini disetujui oleh pengetahuan awal tentang sintesis protein, namun kehadiran

paradox tidak cukup DNA)

2. Hipotesis mutasi somatikmenjelaskan bahwa hanya ada satu atau beberapa antibodi dan

bahwa diversitas tergenerasi oleh mutasi somatik dengan frekuensi tinggi


2/6

3. hipotesis minigene menjelaskan bahwa diversitas tergenerasi oleh banyak segmen kecil

yang acak dari beberapa en menjadi multitude dari kombinasi yang memungkinkan.

Struktur Antibodi

Antibody berasal dari golongan protein yang disebut immunoglobulin. Masing-masing

antibody adalah tetramer yang tersusun dari empat polipeptida, dua rantai cahaya yang identik

dan dua rantai berat yang identik, diikuti oleh ikatan disulfide. Rantai cahaya mempunyai

panjang 220 asam amino, dan rantai berat mempunyai panjang 440-450 asam amino. Setiaprantai, berat dan cahaya, mempunyai terminal amino sebagai variable region, dalam untai asam

amino yang bermacam-macam di antara antibody yang spesifik dari antigen yang berbeda, dan

terminal karboksilconstant region, dalam masing-masing untai asam amino adalah sama untuk

semua antibody dari immunoglobulin (Ig) yang telah diberikan, tergantung ikatan antigen

spesifik. Variable region dari semua rantai antibody panjangnya sekitar 110 asam amino.

Daerah protein membawa fungsi penting yang disebut domain. Masing-masing antibody

mempunyai dua ikatan antigen atau domain, masing-masing yang dibentuk oleh variable region

dari satu rantai cahaya dan satu rantai berat. Constant region dari interaksi dua rantai berat untuk

mmbentuk donmain ketiga, yang disebut domain fungsi efektor, yang responsible terhadapinteraksi utama pada antibody dengan komponen ari sistem imun.

Ada lima kelas antibodi: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA. Kelas dimana antibodi berasal dan

befungsi untuk membawa, dideterminasi oleh struktur dari rantai berat constan region. Sebagai

contoh, antibodi IgD biasanya menyisakan ikatan di permukaan sel yang disintesis dimana

antibodi IgG biasanya mengeluarkan sekret dan siklus melewati tubuh di dalam aliran darah.

Rantai cahaya dari antibodi adda dua tipe kappa dan lambda, dengan tipe yang dideterminasi


3/6

oleh struktur rantai cahaya constant region. Seprti yang kita lihat, antibodi mungkin punya ikatan

antigen spesifik, seperti dideterminasi oleh variable region dari empat rantai, tetapi fungsi

imunologi yang berbeda, seperti dideterminasi oleh constant region dari dua rantai berat.

Kemudian , menguji struktur antibodi, kita lihat bahwa diversitasnya hampir semua

dalam molekul variable region. Jika polipeptida yang disintesis dari untai kolinear nukleotida daigen per rantai polipeptida, genom akan berisi perhiasan gen dengan untai variabel tinggi pada

akhir yang satu dan untai identik esensial pada akhir yang lain. Namun, bukan ini masalahnya.

Teknik DNA rekombinan membuatnya mungkin diisolasi dan untai dengan banyak segmen

DNA kromosomal dari tikus dan manusia mengkode rantai antibodi. Hasilnya membuktikan

sebuah elegant eexplanation untuk generasi protein dengan diversitas besar pada daerah tertentu

dan tetap pada wilayah lain.

Diversitas Antibodi: Genom Diatur-Ulang Selama Diferensiasi B Limfosit

Informasi genetik mengkode rantai antibodi disalurkan dalam jumlah kecil dan kepinganyang diletakkan bersama-sama pada untai yang sesuai dengan genom pengatur-ulang terjadi

selama perkembangan sel yang memproduksi antibodi. Masing-masing rantai antibodi yang

disintesis menggunakan informasi pada beberapa gen dari segmen gen.

Rantai Cahaya Kappa

Sintesis rantai cahaya kappa dikontrol oleh tiga segmen gen yang berbeda

1. segmen gen Vk mengkode N-terminal 95 asam amino dari variable region

2. segmen gen Jk mengkode bagian akhir 13 asam amino dari variable region, dan

3. segmen gen Ck menkode C-terminal pada constant region. Segmen gen ke-empat, segmen Lk,

mengkode N-termina untai hidrofobik 17-20panjang asam amino yang esensial untuk transport

rantai antibodi melewati membran sel.

Pengaturan-ulang segmen gen kappa pada sel germ line pada kromosom yang sama.

Sama dengan segmen rantai kappa terletak pada kromosom yang sama. Sama dengan segmen

lambda (kromosom 22 pada manusia) dan segmen gen rantai berat (kromosom 14 pada manusia).

Ada banyak mungkin sekitar 300 segmen gen Vk yang masing-masing dekat dengan

segmen gen Lk. Di lain pihak, hanya ada satu segmen gen Jk teerletak diantara segmen gen Vkdan segmen gen Lk. Selama perkembangan limfosit B, gen rantai cahaya kappa utama akan

diekspresikan dalam sel yang teerpasang satu segmen Lk-Vk, ssatu segmen Jk, dan segmen Ck

tunggal oleh proses rekombinasi somatik.. proses ini diikuti oleh 300 segmen Lk-Vk dengan

limasegmen Jk, dengan ddelesi dari semua intervening DNA. Segmen gen Vk-Lk bergabung

mengkode seluruh variable region dari rantai kappa. Untai nonkoding diantara segmen gen Jk

dan segmengen Ck, dan Ck proksimal segmen Jk, jika banyak sisa diantara penggabungan


4/6

segmen VkJk dan segmen Ck terdiferensiasi B limfosit. Keseluruhan untai DNA (Lk-VkLk-

nonkoding-Ck)ditranskripsi dan untai nonkoding menghilang selama memproses RNA, seperti

untai nonkoding atau intron dari gen eukariotik lain.

Rantai Cahaya Lambda

Rantai cahaya lambda juga dipasang dari segmen terpisah selama perkembangan limfosit

B. Diferensiasi mayor merupakan masing-masing segmen gen J yang datang bersama segmen

gen C, yaitu genom yang mengatur-ulang yang diperlukan dalam sintesis rantai lambda

mengikuti L-V menuju segmen J-C. Tikus mungkinhanya mempunyai empat segmen J-

C, sedangkan manusia mempunyai enam. Korelasi dengan fakta bahwa hanya lima persen dariantibodi tikus dari tipe lambda, sedangkan 40 persen antibodi manusia memiliki rantai cahaya

lambda.

Rantai Berat

Pengkodean informasi genetik untuk antibodi rantai berat diorganisasikan dalam segmen

gen Lh-Vh, Jh, dan Ch dianalogikan dengan rantai cahaya kappa; tetapi ada satu penambahan

segmen gen, yang disebut D untuk diversitas, yang mengkode 2-13 asam aminodari variable

region. Variable region dari rantai berat mengkode tiga segmen gen yang terpisah yang pasti

mengikuti selama perkembangna B limfosit. Pada tikus ada total delapan segmen gen Ch,semuanya fungsional, disusun pada kromosom pada untai Ch, Ch, Ch3, Ch1, Ch2b,Ch2a,

Ch, Ch. Ch, Ch, Ch, dan Ch mengkode rantai berat constant region dari IgM, IgD, IgE,

dan IgA. Empat segmen gen Ch3, Ch1, Ch2b, dan Ch2a mengkode rantai berat IgG constant

region.

Pada manusia, ada 9 sampai 10 segmen gen Ch yang semuanya fungsional, disusun pada

kromosom pada untai Ch, Ch, Ch1, Ch2, Ch3, Ch4, Ch1, Ch2, Ch1, dan Ch2. Gen


5/6

cluster Ch pada manusia juga berisi dua gen non fungsional, umumnya disebut pseudogen,

dengan struktur yang sangat sama. Pseudogen menduplikasi secara parsial struktur yang berubah

dan secara biologi aktif dan biasanya ditranskripsi.

Pada germ line tikus, ada sekitar 300 segmen gen Lh-Vh, seperti segmen gen 10-50 D,

segmen gen 4Jh, dan segmen gen, disusun dalam kromosom. Selama perkembangan B limfositdari sel punca, rekombinasi somatik mengikuti satu segmen gen Lh-Vh dengan satu segmen gen

Jh, menghapus dua untai DNA, membentuk satu untai DNA secara berkelanjutan (VhDJh)yang

mengkode seluruh rantai berat variable region.

Class Switching

Pada waktu sintesis antibodi memulai perkembangan B limfosit, semua segmen gen Ch

masih ada, terpisah dari segmen gen Lh-VhDJh yang baru terbentuk dengan untai noncoding

pendek. Pada tahap ini, semua antibodi disintesis rantai berat IgM. Jika antigen mengenal dan

mengikat antibodi di permukaan dari perkembangan B limfosit, tetapi kalau sel distimulasi dari

diferensiasi menjadi B limfosit matang. Selama diferensiasi tersebut, beberapa B limfosit akan

berpindah dari produksi antibodi dari class IgM untuk produksi antibodi di class lain. Fenomena

ini disebut class switcing, genom yang disusun selama segmen gen Ch tertutup yangsebelumnya mengikuti segmen gen Lh-VhDJh terhapus. Class antibodi diproduksi setelah class

switching dideterminasi oleh gen yang membawa ke dekat segmen gen Lh-VhDJh.

Diversitas Antibodi: Jalur Alternatif Transkrip Splicing

Tipe lain class switcing selama difrensiasi B limfosit terjadi pada level proses RNA

(splicing). B limfosit matang teertentu diproduksi oleh antibodi IgM dan IgD. Pada sel , transkrip


6/6

primer melewati segmen gen Ch dan Ch yang disintesis. Selama proses, transkrip untai

VhDJh mungkin terpotong ke untai Ch atau untai Ch, seperti tipe pada rantai berat dis isntesis

pada sel yang sama.

Rantai berat dari ikatan membran membentuk 21 asasm amino yang lebih panjang dari

pada pembentukan sekretnya. Membran mengikat rantai berat yang mempunyai 41 asam aaminopanjang untai hidrofobik pada C terminus yaitu mungkin mengikatnya pada permukaan sel.

Untai coding (exon) dari segmen gen Ch diinterupsi oleh untai noncoding (intron) seperti

pada banyak gen eukariotik. Segmen gen Ch berisi empat sampai enam exon dan tiga samapi

lima intron. Pada antibodi ikatan membran, rantai berat constant region diproduksi oleh splicing

enam exon bersamaan. Dua exon terakhir mengkode ekor hidrofobik dari ikatan membran rantau

berat. Selama sintesis pembentukan ikatan membran, lima exon Ch di splice menjadi 20 kodon

dari akhir empat exon. Penggunaan jalur alternatif transkripsi dan proses RNA untuk mensintesis

ikatan membran dan pembentukan sekret sudah dibentuk antibodi class IgM. Petunjuk

sebelumnya miri jalur alternatif transkripsi dan splising bertanggungjawab terhadap produksiikatan membran dan dan pembentukan sekret dali kelas lain dari imunoglobulin.

resume ke-3 kontrol genetik pada respon imun

Documents