REFERATPeran IL-10 pada Stroke Iskemik

Oleh :Fani Nur Fajri Fauzi, S. Ked Fitri Yani, S. Ked

Pembimbing :dr. Roezwir Azhary, Sp.S

KEPANITERAAN KLINIK NEUROLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNGRSUD. DR. H. ABDUL MOELOEK BANDAR LAMPUNG Mei 2015

Stroke adalah penyebab ketiga kematian tertinggi di negara maju, sekitar 10% dari seluruh kematian, dan merupakan penyebab utama disabilitas jangka panjang di dunia. [1,2] Subtipe stroke yang paling umum adalah stroke iskemik, yang disebabkan oleh thrombus arteri serebri. Terdapat beberapa faktor risiko stroke, seperti usia tua, tekanan darah tinggi, diabetes, kolesterol plasma yang tinggi, dan merokok. Mekanisme yang mendasari belum diketahui secara pasti namun bukti menunjukkan adanya peran inflamasi pada progresi stroke akut. Mekanisme yang saat ini diketahui dari stroke iskemik (SI) dan trasient ischemic attack (TIA) adalah trombosis, emboli atau penurunan perfusi. [3] Emboli otak dapat berasal dari arteri atau jantung, dengan fibrilasi atrial menjadi penyebab yang paling sering dari stroke kardioemboli/TIA. [4,5] Menyingkirkan perdarahan dan penilaian etiologis stroke sangat penting untuk keputusan terapi yang tepat dan untuk pencegahan sekunder.Sistem saraf pusat (SSP) mampu menimbulkan suatu kaskade inflamasi yang kompleks sebagai respon dari cedera melalui sitokin, makrofag dan sel glia (khususnya astrosit dan mikroglia). Sejak diketahui bahwa sitokin mengaktivasi sel glia in vivo (1), dan sel glia menghasilkan sitokin sebagai respon terhadap rangsangan eksternal in vitro (8,6,21). Telah terbukti bahwa beberapa sitokin, seperti IL-1, IL-4, IL-12, TNF- memiliki peran dalam reaksi nurotoksik dan menyebabkan kerusakan dari neuron korteks (11,4,23). Sedangkan kelompok sitokin lainnya,seperti IL-6 dan IL-10, memiliki efek neuroproteksi.Sudah sejak lama diketahui bahwa SSP kaya akan sumber mediator inflamasi. Populasi sel yang ada di otak meliputi neuron, astrosit, sel microglia dan makrofag dapat menghasilkan mediator inflamasi yang sama dengan yang ditemukan dalam sistem imun perifer, termasuk sitokin (12). Sitokin merupakan mediator utama dalam reaksi neuroinflamasi yang akan dikeluarkan saat terjadi cedera otak (6). Proses inflamasi memainkan peran yang penting dalam iskemi otak. Inflamasi sistemik yang kronik dapat mendahului terjadinya stroke iskemi (SI) dan secara sistemik merefleksikan inflamasi lokal yang mengikuti cedera reperfusi iskemi. [1] Dua faktor predisposisi utama pada kejadian iskemik serebrovaskular adalah aterosklerosis dan fibrilasi atrial, dimana keduanya terkait dengan inflamasi sistemik yang dimediasi oleh T-helper 1 (Th1) secara terus-menerus. [2,3] Aktivasi imunologis pro-inflamasi Th1 yang sama juga ditemukan segera setelah onset stroke akut, dan hal ini dapat memperkirakan evolusi stroke dan keluaran fungsional setelah stroke. [4] Aktivasi proinflamasi Th1 dapat secara efektifdihambat ketika sitokin antiinflamasi seperti interleukin (IL) 4 dan IL 10 muncul. [5] Penelitian kohort di Leiden, Belanda, menunjukkan bahwa individu dengan kadar IL-10 yang rendah mengalami peningkatan risiko stroke. [6] Vila et al. menghubungkan kadar IL-10 dengan defisit neurologis awal pada SI akut. [7]

Interleukin-10 (IL-10) adalah sitokin anti-inflamasi. [10] Konsentrasi IL-10 ditemukan meningkat dalam cairan serebrospinal (CSS) pada pasien dengan stroke iskemik akut. [11] Telah diperkirakan bahwa peningkatan kadar IL-10 memiliki fungsi neuroprotektif. [12,13] Kadar IL-10 yang tinggi dalam serum menunjukkan adanya jaringan yang mengalami iskemik setelah stroke iskemik. [14,15] Pada tikus model stroke, pemberian IL-10 secara sistemik menurunkan volume infark serebral setelah stroke. [13] Selain itu, jumlah peripheral blood mononuclear cell (PBMC) yang mensekresikan IL-10 meningkat pada pasien dengan SI dan perdarahan serebral. [16]IL-10 ditunjukkan dapat mengurangi aterogenesis melalui inhibisi interaksi monosit-endotel tergantung LDL/Ox-LDL. [21-23] Selain itu, rendahnya produksi IL-10 terkait dengan beberapa faktor risiko kardiovaskular, seperti sindrom metabolic, resistensi insulin dan diabetes melitus tipe 2 [24,25] dan sleep apnea terkait obesitas [26]. Data epidemiologis melaporkan bahwa peningkatan kadar IL-10 plasma mengurangi risiko stroke [34], dan pasien dengan riwayat stroke memiliki kadar IL-10 yang lebih rendah dibandingkan yang belum pernah mengalami stroke sebelumnya. [24]Peningkatan akut dari IL-10 diperkirakan berperan dalam mekanisme autoregulasi atau feedback protektif selama pembentukan trombus. Downing et al. (1998) menunjukkan pada hewan model terjadi sekresi IL-10 dalam jumlah besar oleh monosit dan neutrofil akibat induksi trombosis vena. [10] IL-10 juga mengurangi aktivitas prokoagulasi dan proagregasi pada berbagai model in vitro dan in vivo. [22,30,35-40]Penelitian hewan menunjukkan peran neuroprotektif dari sitokin anti-inflamasi, IL-10 dalam SI. Pada model hewan, pemberian IL-10 eksogen secara sistemik atau intraventrikuler dapat menurunkan volume infark serebri [13] dan IL-10 diketahui memiliki efek neuroprotektif [13-15,20]. Sedangkan penurunan kadar IL-10 tikus menunjukkan volume infark yang lebih besar setelah oklusi arteri serebri medi. [6] Lebih lanjut, transfer gen IL-10 post-iskemik mengurangi infark otak pada tikus model iskemik fokal dan global. [7] Pada model in vitro, Il-10 melindungi saraf kortikal dan serebelar dari kerusakan sitotoksik dan deprivasi glukosa oksigen. [6,8] Secara klinis, rendahnya kadar IL-10 plasma terkait dengan peningkatan risiko strok. [9] Namun, IL-10 meningkat dalam serum dan CSS pasien setelah SI dengan laporan yang saling bertentangan mengenai keluaran klinis yang membaik dan memburuk. [10-12] Sepertinya rasio sitokin inflamasi versus antiinflamasi mungkin dapat memberikan gambaran yang lebih baik dari status secara keseluruhan dalam periode stroke akut.Penelitian Xie et al menunjukkan bahwa kadar IL-10 serum yang lebih tinggi berhubungan dengan penurunan risiko SI pada penduduk Shijingshan, Beijing. Hal ini menunjukkan adanya efek protektif IL-10 terhadap aterosklerosis. Pada pasien dengan sindrom koroner akut telah ditunjukkan bahwa terdapat peningkatan kadar IL-10 serum yang berhubungan dengan perbaikan keluaran klinis yang signifikan. [1] Pada pasien 85 tahun, rendahnya produksi IL-10 pada sampel whole-blood yang distimulasi lipopolisakarida terkait dengan peningkatan insidensi stoke fatal.[16] Kadar IL-10 serum lebih mudah diakses untuk menilai risiko kejadian iskemik.Penelitian Arponen et al. menunjukkan bahwa kadar IL-10 meningkat pada pasien dengan stroke kardioemboli, dan semakin meningkat sesuai dengan jumlah faktor risiko yang dimilikinya. Hubungan kadar IL-10 hanya dapat dilihat pada fase akut stroke karena follow up 3 bulan setelah stroke menunjukkan tidak adanya perbedaan. Sekresi IL-10 terkait dengan thrombus kardiogenik akut, baik menjadi pembentukan, resolusi atau konsekuensi akut dari emboli yang terjadi.Emsley et al. melaporkan bahwa pasien stroke iskemik akut dan aterosklerosis arteri besar yang signifikan memiliki kadar IL-10 plasma yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien stroke tanpa aterosklerosis yang signifikan. [19] Protti et al. menemukan bahwa terdapat korelasi yang signifikan antara kadar ekspresi IL-10 dengan perbaikan neurologis. IL-10 memberikan feedback negatif dengan menekan transkripsi gen monosit/makrofag untuk menghambat produksi sitokin proinflamasi, IL-6 dan TNF-, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan matrix metalloproteinase (MMP). Keterlibtaan IL-10 dalam patofisiologi perburukan neurologis iskemik dapat dipertimbangkan karena tidak adanya bukti penelitian yang menunjukkan efek IL-10 yang menyebabkan perburukan neurologis. Jika hubungan kadar IL-10 dan perbaikan neurologis awal dapat dikonfirmasi, maka pemberian IL-10 eksogen pada stroke iskemik akut dapat digunakan sebagai terapi.Setelah stroke iskemik akut, infeksi saluran kemih atau pneumonia sering menjadi komplikasi dan memperburuk keluaran klinis. [1] Infeksi yang terjadi dalam minggu pertama setelah onset stroke merupakan infeksi terkait stroke. Infeksi ini terkait dengan keparahan stroke, dimana defisit neurologis berat dapat memfasilitasi infeksi dan infeksi berat dapat memicu perburukan neurologis.Infeksi terkait stroke telah dilaporkan pada sekitar 21-65% pasien stroke. [1-4] Tingginya tingkat infeksi, meskipun tindakan invasif telah diminimalkan atau dengan penggunaan antibiotik profilaksis, menunjukkan adanya kondisi imunodepresif terkait otak yang berkontribusi secara tidak langsung terhadap infeksi terkait stroke, seperti yang ditemukan pada tikus model iskemik otak fokal dan pada pasien cedera kepala atau bedah saraf. Beberapa sitokin dapat meningkat segera setelah onset stroke pada pasien dan mempengaruhi keluaran klinis. [8,9] Sitokin merupakan mediator yang penting dalam komunikasi antara otak dan sistem imun untuk menjaga homeostasis, [10] dan cedera otak akut dapat memfasilitasi sindrom respon inflamasi sistemik dimediasi sitokin, mengaktifkan jalur neuroimun, seperti aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA axis) atau sistem saraf otonom, dan menurukan sistem imun. [11-12] Sitokin proinflamasi yang dilepaskan oleh jaringan otak yang cedera juga memasuki sirkulasi dan mengatur sindrom respon antiinflamasi kompensasi yang akan menyebabkan kembali keadaan homeostasis hanya jika respon inflamasi dan antiinflamasi seimbang. [12]

Chamorro et al menemukan bahwa infeksi terkait stroke berhubungan dengan tingginya kadar IL-10 dan monosit sirkulasi. IL-10 merupakan sitokin antiinflamasi yang terkait dengan mekanisme imunodepresi diinduksi otak. [14] Namun aktivitas IL-10 menghambat produksi interferon (IFN) oleh sel Th1, menekan proliferasi limfosit T dan respon sitokin, [15] dan menekan sekresi TNF- oleh monosit. [16] Monosit adalah sel penyaji antigen yang membangkitkan respon imun bawaan. Peningkatan jumlah monosit dengan kadar TNF- plasma yang rendah ditemukan pada pasien dengan infeksi terkait stroke, mungkin menunjukkan rendahnya kemampuan sel imun untuk memproduksi TNF-, [17] seperti yang ditunjukkan pada pasien dengan sepsis. [12]

Penelitian Chamorro menunjukkan bahwa infeksi terkait stroke terjadi akibat keadaan imunodepresi yang difasilitasi oleh interaksi erat antara sistem saraf pusat dan sistem imun. [11]

Gambar 1. Refleks antiinflamasi dan infeksi poststroke.

Gambar 1 menunjukkan bahwa SSP mengatur aktivitas sistem imun melalui kompleks humoral dan jalu neural yang meliputi aksis hipotalamus-pituitari/hipofisis-adrenal, nervus vagus dan sistem saraf simpatis. Hipotalamus secara fungsional terkait dengan pusat otonom, menyebabkan sinkronisasi respon neuroendokrin (glukokortikoid) dengan jalur kolinergik, yang mana secara bersamaan menekan pelepasan perifer sitokin inflamasi dari sel T, monosit dan makrofag, dan menyebabkan pelepasan sitokin anti-inflamasi seperti IL-10. Pelepasan noreadrenalin dari jaringan neuron melalui otak dan dari organ perifer, termasuk medual adrenal, hepar dan lien, menginduksi fenotip anitinflamasi dalam limfosit, monosit dna makrofag. Secara bersama-sama, mekanisme ini membatasi respon inflamasi dalam otak namun memfasilitasi terjadinya infeksi terkait stroke seperti pneumonia dan infeksi saluran kemih. Pelepasan katekolamin dari ujung saraf dapat menginduksi perubahan dalam sel iNKT hepar, dan pelepasan asetilkolin oleh sel T memori lien, yang mana keduanya dapat mencegah inflamasi dan menyebabkan infeksi setelah stroke.

Dari 56 pasien SI dan TIA, didapatkan bahwa kadar IL-10 dan CRP meningkat pada jam keenam setelah onset stroke iskemik. IL-10 dan CRP pada jam keenam setelah onset bersama dengan skor NIHSS saat masuk rumah sakit menjadi predictor independen infeksi terkait stroke.

Selama bertahun-tahun, bebeapa penelitian klinis telah meneliti terapi pencegahan anti-infektif tidak hanya untuk menurunkan tingkat infeksi, namun juga untuk memperbaiki keluaran klinis. Mekanisme yang mungkin dapat menjelaskan mengapa tingkat infeksi dapat langsung mempengaruhi keluaran klinis adalah efek merusak dari hipertermi, hipotensi dan hipoksia neuron. [17-19] Sejauh ini, hanya Mannheim Infection in Stroke Study (MISS) yang telah mencapai perbaikan tingkat infeksi dan keluaran klinis menggunakan profilaksis mezlocillin dan sulbactam pada pasien stroke berat, yang ditunjukkan dengan tirah baring dalam 24 jam setelah onset stroke. [20] Berkebalikan dengan hasil ini, penelitian klinis lainnya menunjukkan terapi dengan obat antimikroba gagal meningkatkan keluaran klinis [21] atau menurunkan tingkat infeksi. [22] Klehmet et al. [27] menunjukkan bahwa peningkatan IL-10 bernilai prediktif terhadap infeksi post-stroke yang tidak terkait dengan terapi pencegahan menggunakan moxifloxacin. Namun, peneliti menyimpulkan bahwa kadar IL-10 dapat mengindikasikan pasien yang tidak berspon terhadap terapi ini. Juga, peningkatan kadar IL-10 dalam 24 jam dikaitkan dengan infeksi pada pasien dari penelitian Early Systemic Prophylaxis of Infection after Stroke (ESPIAS), sebuah percobaan klinis menggunakan terapi antibakterial preventif dengan levofloxacin. [6]Respon inflamasi bawaan adalah komponen utama dari patofisiologi SI. [1,2] Meskipun penelitian preklinik menunjukkan efek menguntungkan dengan memanfaatkan antiinflamasi pada terapi SI, hasil dari penelitian klinis masih mengecewakan dengan tidak adanya atau bahkan perburukan hasil pada pasien SI setelah intervensi antiinflamasi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Marousi S, Ellui J, Antonacopoulo A, Gogos C, Papathanasopoulo P, Karakantza M. Functional polymorphisms of interleukin 4 and interleukin 10 may predict evolution and functional outcome of an ischaemic stroke. European Journal of Neurology. 2011;18: 637643.2. Arponen O, Muuronen A, Taina M, Sipola P, Hedman M, Jkl P, et al. Acute Phase IL-10 Plasma Concentration Associates with the High Risk Sources of Cardiogenic Stroke. PLoS ONE. 2015;10(4): e0120910.3. Protti GG, Gagliardi RJ, Forte WCN, Sprovieri SRS. Interleukin-10 may protect against progressing injury during the acute phase of ischemic stroke. Arq Neuropsiquiatr. 2013;71(11):846-851.4. Chamorro A, Amaro S, Vargas M, Obach V, Cervera A, Torres F, Planas AM. Interleukin 10, monocytes and increased risk of early infection in ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:12791281.5. Fouda AY, Kozak A, Alhusban A, Switzer JA, Fagan SC. Anti-inflammatory IL-10 is upregulated in both hemispheres after experimental ischemic stroke: Hypertension blunts the response. Experimental & Translational Stroke Medicine. 2013; 5:12.6. Xie G, Myint PK, Zaman MJS, Li Y, Zhao L, et al. Relationship of Serum Interleukin-10 and Its Genetic Variations with Ischemic Stroke in a Chinese General Population. PLoS ONE. 2013;8(9): e74126.7. Jin J, Li W, Peng L, Chen J, Li R, et al. Relationship between Interleukin-10 21082A/G Polymorphism and Risk of Ischemic Stroke: A Meta-Analysis. PLoS ONE. 2014;9(4): e94631.8. Yin GT, Ma YT, Zheng YY, Yang YN, Li XM, Fu ZY, et al. Polymorphisms of interleukin-10 genes on the risk of ischemic stroke in a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(2):1888-1895.9. Worthmann H, Tryc AB, Dirks M, Schuppner R, Brand K, Klawonn F, et al. Lipopolysaccharide binding protein, interleukin-10, interleukin-6 and C-reactive protein blood levels in acute ischemic stroke patients with post-stroke infection. Journal of Neuroinflammation. 2015;12:1310. Nomoto T, Okada T, Shimazaki K, Yoshioka T, Nonaka-Sarukawa M, Ito T, et al. Systemic delivery of IL-10 by an AAV vector prevents vascular remodeling and end-organ damage in stroke-prone spontaneously hypertensive rat. Gene Therapy. 2009;16: 383391.11. Chamorro A, Meisel A, Planas AM, Urra X, van de Beek D, Veltkamp R. The immunology of acute stroke. Nat. Rev. Neurol.2012;8(7):401-10.12. Bardzina A, Pilmane M, Petersons A. Il-6 and Il-10 Expression in Brain Tissue in Children and Adults after Fatal Traumatic Brain Injury. Acta Chirurgica Latviensis. 2011;11:67-73.