koas stroke iskemik

32
STROKE

Upload: hennyadina

Post on 01-Oct-2015

322 views

Category:

Documents


6 download

DESCRIPTION

stroke

TRANSCRIPT

  • STROKE

  • STROKE = Brain AttackKematian no 3Kecacatan no 1Stroke adalah suatu gangguan fungsional otak yang terjadi secara mendadak dengan tanda dan gejala klinis baik fokal maupun global yang berlangsung lebih dari 24 jam, atau dapat menimbulkan kematian, disebabkan oleh gangguan peredaran darah otak

  • FoamCellsFattyStreakIntermediateLesionAtheromaFibrousPlaqueComplicatedLesion/RuptureEndothelial dysfunctionSmooth muscleand collagenFrom first decadeFrom third decadeFrom fourth decadeGrowth mainly by lipid accumulationThrombosis,haematomaAdapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.Atherosclerosis Timeline

  • Coronary remodeling hypothesis: compensatory expansion maintains the lumen diameter despite increasing plaque size. (Glagov et al, 1987)ProgressionCompensatory expansionmaintains constant lumenExpansion overcome:lumen narrowsNormalvesselMinimalCADModerateCADSevereCAD

  • Vaskularisasi SerebralDari BawahPotongan Mendatar

  • Apa yang terjadi pada strokeO T A KPERLU MAKANAN YANG CUKUPDAN TERATUR

    TIAP MENIT : 800 CC OKSIGEN100 MGR GLUKOSATERHENTI30 DETIKTERHENTI3 MENITTERHENTI8 MENITSEL TERGANGGUKECACATANMENINGGALSEL MATIBERAT :1.200 - 1.400 GRAM(2 % BB)

  • Klasifikasi Stroke Iskemik Stroke trombotik proses terbentuknya trombus yang membuat penggumpalanStroke embolik tertutupnya pembuluh arteri oleh bekuan otakHiperperfusion sistemik berkurangnya aliran darah ke seluruh tubuh karena adanya gangguan denyut jantung

  • DiagnosisGold Standard : CT-Scan kepala tanpa zat kontras- Stroke Hemoragik : Lesi hiperdens- Stroke Non Hemoragik: Lesi hipodens

  • Diagnosis2. Bila CT-Scan tidak ada : - Anamnesis - Pemeriksaan neurologis - Algoritma dan atau skor stroke

  • Perbedaan Stroke Hemoragik dan Stroke Infark berdasarkan anamnesisGejala/SimtomStroke Stroke nonhemoragik hemoragikSaat onsetSedang aktifIstirahatPeringatan (warning) - +Nyeri kepala +++ +Kejang + -Muntah + -Penurunan kesadaran +++ +

  • Tanda (sign) Stroke Hemoragik Stroke Non HemoragikBradikardi ++ (dari awal) (hari ke-4)Udem papil Sering + -Kaku kuduk+ -Tanda Kernig,Brudzinski ++ -Perbedaan Stroke Hemoragik dan Stroke Infark berdasarkan tanda-tandanya

  • PemeriksaanStroke Hemoragik Stroke Non Hemoragika.FunduskopiPerdarahan retina dan Crossing phenomenkorpus vitreumSilver wire arteriesb. Pungsi lumbal - tekananMeningkatNormal - warnaMerahJernihc. ArteriografiAda shiftOklusid. CT-ScanLesi hiperdensLesi hipodensPerbedaan jenis stroke dengan alat bantu

  • PENDERITA STROKE AKUT Dengan atau tanpa PENURUNAN KESADARAN NYERI KEPALA REFLEKS BABINSKIKetiganya atau 2 dari ketiganya ada (+)Stroke perdarahan intraserebralPenurunan kesadaran (+)Nyeri kepala (-)Refleks Babinski (-)Penurunan kesadaran (-)Nyeri kepala (+)Refleks Babinski (-)Penurunan kesadaran (-)Nyeri kepala (-)Refleks Babinski (+)Penurunan kesadaran (-)Nyeri kepala (-)Refleks Babinski (-)Stroke perdarahan intraserebralStroke iskemik akut atau stroke infarkALGORITMA STROKE GADJAH MADAStroke perdarahan intraserebralStroke iskemik akut atau stroke infark

  • DJOENAEDI STROKE SCORE

    1. TIA sebelum serangan

    1

    2. Permulaan serangan

    -Sangat mendadak (1-2 menit)

    6,5

    -Mendadak (menit-1jam)

    6,5

    -Pelan-pelan (beberapa jam)

    1

    3. Waktu serangan

    -Bekerja (aktivitas)

    6,5

    -Istirahat/duduk/tidur

    1

    -Bangun tidur

    1

    4. Sakit kepala waktu

    -Sangat hebat

    10

    serangan

    -Hebat

    7,5

    -Ringan

    1

    -Tidak ada

    0

    5. Muntah

    -Langsung sehabis serangan

    10

    -Mendadak (beberapa menit-jam)

    7,5

    -Pelan-pelan (1 hari / >)

    1

    -Tidak ada

    0

    6. Kesadaran

    -Menurun langsung waktu serangan

    10

    -Menurun mendadak (menit-jam)

    10

    -Menurun pelan-pelan (1 hari / >)

    1

    -Menurun sementara lalu sadar lagi

    1

    -Tidak ada gangguan

    1

    7. Tekanan darah sistolik

    -Waktu serangan sangat tinggi (>200/110)7,5

    -Waktu MRS sangat tinggi (>200/110)7,5

    -Waktu serangan tinggi (>140/100)

    1

    -Waktu MRS tinggi (>140/100)

    1

    8. Tanda rangsangan

    -Kaku kuduk hebat

    10

    selaput otak

    -Kaku kuduk ringan

    5

    -Tidak ada kaku kuduk

    0

    9. Pupil

    -Isokor

    5

    -Anisokor

    10

    -Pinpoint kanan/kiri

    10

    -Midriasis kanan/kiri

    10

    -Kecil dan reaksi lambat

    10

    -Kecil dan reaktif

    10

    10. Fundus okuli

    -Perdarahan subhialoid

    10

    -Perdarahan retina (flame shaped)

    7,5

    -Mormal

    0

    TOTAL SCORE

    ( 20 STROKE HEMORAGIK

    < 20 STROKE NON HEMORAGIK

  • SIRIRAJ STROKE SCORE (SSS)Catatan :1. SSS > 1 = Stroke hemoragik 2. SSS < -1 = Stroke non hemoragik

    NoGejala/TandaPenilaianIndeksSkor1Kesadaran(0) Kompos mentis(1) Mengantuk(2) Semi koma/komaX 2,5+2Muntah(0) Tidak(1) YaX 2+3Nyeri kepala(0) Tidak(1) YaX 2+4Tekanan darahDiastolikX 10%+5Ateroma a. D M b. Angina pektoris c. Klaudikasio intermiten(0) Tidak(1) YaX (-3)-6Konstante- 12- 12H A S I L S S S

  • PengelolaanTujuan : Memperbaiki aliran darah ke otak secepat mungkin dan melindungi neuron dengan memotong kaskade iskemik1.Pengelolaan Umum (5B)2.Berdasarkan penyebabnyaa.Stroke Iskemik* Reperfusi* Anti koagulansia* Proteksi neuronalb.Stroke hemoragik* Konservatif* Operatif

  • Pengelolaan umum : 5B1. Breathing Jalan nafas harus bebas, ventilasi dan oksigenasi harus tetap baik. Intubasi bila GCS < 8 Alih baring miring kiri-kanan tiap 2 jam

  • Pengelolaan umum : 5B2. Blood Tekanan darah tidak boleh segera diturunkan, kecuali:* Iskemik :> 220 / 120* Hemoragik :>180 / 100* Obat :Diltiazem, Nicardipin, Nitroprusid, Nitrogliserin, Labetolol & kaptopril Jaga komposisi darah yang baik. Perhatikan Hb, Albumin, Kalium, Natrium & Gula darah Gula darah diturunkan bila > 200 mg/dL

  • Pengelolaan umum : 5B3. BrainJaga supaya tidak timbul kejangTIK meningkat manitolCegah hipertermi, kalau mungkin sedikit hipotermi4. Bladder Perhatikan baik-baik kemungkinan adanya retensio maupun inkontinensia urine Bila perlu pasang kateter5. BowelJaga jumlah kalori dan berikan cairan yangcukup Hindari obstipasi

  • ReperfusiTrombolisisFDA 1996 r-TPADosis 0,9 mg/kgBB, max 90 mg< 3 jam, sarana, tenaga & persyaratan ketat HemoreologikPentoxifillinNaftidrofuril PENGOBATAN STROKE ISKEMIK

  • Before tPAAfter tPA

  • Anti KoagulansiaAnti KoagulansiaObat : Heparin, LMWHDiberikan pada pasien dengan risiko emboli dari jantung : fibrilasi atrium non valvular, thrombus mural dalam ventrikel kiri, infark miokard baru & katup jantung buatanPrevensi : paresis berat yang berbaring lama berisiko terjadi trombosis vena dalam dan emboli paruPENGOBATAN STROKE ISKEMIK

  • Obat - Obat Antiplatelet Thromboxane A2 inhibitorAcetylsalicylic acid (ASA)Phosphodiesterase inhibitorDipyridamoleGlycoprotein (GP) IIb/IIIa blockers Parenteral : abciximab, eptifibatide, tirofibanADP-receptor antagonistsClopidogrelTiclopidinePENGOBATAN STROKE ISKEMIK

  • NeuroprotektorCDP-Cholinmenambah sintesa phospatidylcholine,dan mengurangi kadar asam lemak bebas (free fatty acid) menghambat terbentuknya radikal bebas dan juga menaikkan sintesis asetilkolin yang merupakan neurotransmiter untuk fungsi kognitifTerapeutic windows 24 - 48 jamdosis 500 - 2000 mg selama 14 hariPENGOBATAN STROKE ISKEMIK

  • NeuroprotektorPiracetamMemperbaiki integritas sel, memperbaiki fluiditas membran dan menormalkan fungsi membran. Terapeutic windows 7 12 jamDosis bolus 12 gr IV dilanjutkan 4 x 3 gr iv Statin Mempunyai efek anti oksidan downstream dan upstream.CerebrolisinAnti calpain, penghambat caspase dan sebagai neurotropik dosis 30 50 cc selama 21 hariPENGOBATAN STROKE ISKEMIK

  • Pencegahan StrokePrimer(Sebelum Stroke)Gaya hidup sehatModifikasi faktor risikoSekunder(Sesudah Stroke)Gaya hidup sehatMengendalikan faktor risikoAnti platelet / anti koagulanTerapi bedah

  • I. Gaya hidup sehat1.Pola makan sehat2.Stop rokok, alkohol & narkoba3.Olah raga teratur4.Menghindari kecemasanGuideline Stroke PERDOSSI 2001

  • II. Faktor RisikoMayor Hipertensi Penyakit jantung DM Riwayat strokeMinor Dislipidemia Fibrinogen Stress Hiperuricemia Obesitas

  • Risiko relatif StrokeFaktor Risiko Risiko RelatifHipertensi 6 XDiabetes Melitus .2 4 XPernah menderita Stroke ..10 XFibrilasi Atrium 3 XMerokok ...2 X

  • Pengendalian faktor risiko1.Hipertensi : Upayakan S
  • Terima kasihTerima kasihTerima kasih

    *****Dalam kondisi normal dan dalam keadaan istirahat aliran darah otak (ADO) orang dewasa adalah sekitar 50-60 ml/100gram/menit. Bila berat otak rerata 1300 1400 gram (kira-kira 2% dari berat badan orang dewasa), maka jumlah aliran darah otak kira-kira 800ml/menit atau 20% dari seluruh curah jantung harus beredar ke otak setiap menitnya. Pada keadaan ADO demikian, kecepatan otak untuk memetabolisme oksigen lebih kurang 3,5 ml/100gr/menit, dan untuk glukosa membutuhkan 5mg/100gr/menit. Organ yang membutuhkan metabolisme aktif ini tidak mempunyai cadangan yang berarti. Bila terjadi penurunan ADO hingga 50%, untuk sementara otak masih mampu beradaptasi, sehingga kehidupan sel masih dapat dipertahankan. Akan tetapi bila kejadian ini berlangsung lebih lama akan terjadi kematian sel. Bila ADO menurun kira-kira 18 ml/100gr/menit, sel-sel otak tidak dapat berfungsi secara normal (karena otak dalam keadaan iskemik akibat kekurangan oksigen), namun mempunyai kemampuan dapat pulih kembali. Ambang kegagalan fungsi sel saraf ialah bila ADO menurun sampai 8 ml/100gr/menit, pada tingkat ini terjadi kematian sel otak (infark otak). Inilah yang terjadi pada stroke. Suatu peristiwa gangguan fungsi otak yang terjadi mendadak akibat gangguan pasok darah untuk otak. Daerah otak dengan ADO antara 8-18 ml/100gr/menit merupakan daerah yang dapat pulih menjadi normal atau dapat melanjut mati sel otak. Daerah ini dinamai daerah penumbra iskemik.(daerah sekarat atau setengah mati). Bila ingin menyelamatkan daerah ini ADO harus dipulihkan dalam kurun waktu beberapa jam.Keadaan klinis yang ditemukan akan berbeda antar satu penderita dengan penderita lainnya, yang terjadi bergantung pada: (1) seberapa jauh kerusakan otak telah terjadi ?, (2) dimana letak kerusakannya.****Perbedaan stroke hemoragik dan stroke infark berdasarkan anamnesis.GejalaStroke hemoragik Stroke non hemoragikOnset atau awitanMendadakMendadakSaat onsetSedang aktifIstirahatPeringatan (warning)-+Nyeri kepala+++Kejang+-Muntah+-Penurunan kesadaran+++Perbedaan Stroke Hemoragik dan Stroke Infark berdasarkan tanda-tandanya.Tanda (sign)Stroke HemoragikStroke InfarkBradikardi++ (dari awal) (hari ke-4)Udem papilSering +-Kaku kuduk+-Tanda Kernig,Brudzinski++-Algoritma dan penilaian dengan skor stroke. 1. Penetapan jenis stroke berdasarkan Algoritma Stroke Gajah Mada.2. Penetapan jenis stroke berdasarkan Djoenaedi Stroke Score.3. Penetapan jenis stroke berdasarkan Siriraj Stroke Score.*Tujuan utama intervensi adalah untuk memperbaiki aliran darah ke otak secepat mungkin dan melindungi neuron dengan memotong kaskade iskemik. Pengelolaan pasien stroke akut pada dasarnya dapat di bagi dalam :VI.1.Pengelolaan umum, pedoman 5 BVI.1.aBreathingVI.1.bBloodVI.1.cBrainVI.1.dBladderVI.1.eBowelVI.2.Pengelolaan berdasarkan penyebabnyaVI.2.a.Stroke iskemikVI.2.a.1. Memperbaiki aliran darah ke otak (reperfusi)VI.2.a.2. Prevensi terjadinya trombosis (antikoagualsi)VI.2.a.3. Proteksi neuronal/sitoproteksiVI.2.b.Stroke HemoragikVI.2.b.1. Pengelolaan konservatifVI.2.b.1.a. Perdarahan intra serebral VI.2.b.1.b. Perdarahan Sub Arachnoid VI.2.b.2. Pengelolaan operatif

    *Breathing : Jalan nafas harus terbuka lega, hisap lendir dan slem untuk mencegah kekurang oksigen dengan segala akibat buruknya. Dijaga agar oksigenasi dan ventilasi baik, agar tidak terjadi aspirasi. Intubasi pada pasien dengan GCS < 8. Pada kira-kira 10% penderita pneumonia (radang paru) merupakan merupakan penyebab kematian utama pada minggu ke 2 4 setelah serangan otak. Penderita sebaiknya berbaring dalam posisi miring kiri-kanan bergantian setiap 2 jamBlood : Tekanan darah pada tahap awal tidak boleh segera diturunkan, karena dapat memperburuk keadaan, kecuali pada tekanan darah sistolik > 230 mmHg dan atau diastolik > 120 mmHg (stroke iskemik), sistolik > 180 mmHg dan atau diastolik > 100 mmHg (stroke hemoragik). Penurunan tekanan darah maksimal 20 %.Obat-obat yang dapat dipergunakan Diltiazem (5 40 g/Kg/menit drip), nitroprusid (0,25 10 g/Kg/menit infus kontinyu), nitrogliserin (5 10 g/menit infus kontinyu), labetolol 20 80 mg IV bolus tiap 10 menit, kaptopril 6,25 25 mg oral / sub lingual*Breathing : Jalan nafas harus terbuka lega, hisap lendir dan slem untuk mencegah kekurang oksigen dengan segala akibat buruknya. Dijaga agar oksigenasi dan ventilasi baik, agar tidak terjadi aspirasi. Intubasi pada pasien dengan GCS < 8. Pada kira-kira 10% penderita pneumonia (radang paru) merupakan merupakan penyebab kematian utama pada minggu ke 2 4 setelah serangan otak. Penderita sebaiknya berbaring dalam posisi miring kiri-kanan bergantian setiap 2 jamBlood : Tekanan darah pada tahap awal tidak boleh segera diturunkan, karena dapat memperburuk keadaan, kecuali pada tekanan darah sistolik > 230 mmHg dan atau diastolik > 120 mmHg (stroke iskemik), sistolik > 180 mmHg dan atau diastolik > 100 mmHg (stroke hemoragik). Penurunan tekanan darah maksimal 20 %.Obat-obat yang dapat dipergunakan Diltiazem (5 40 g/Kg/menit drip), nitroprusid (0,25 10 g/Kg/menit infus kontinyu), nitrogliserin (5 10 g/menit infus kontinyu), labetolol 20 80 mg IV bolus tiap 10 menit, kaptopril 6,25 25 mg oral / sub lingual*Brain : Bila didapatkan kenaikan tekanan intra kranial dengan tanda nyeri kepala, muntah proyektil dan bradikardi relatif harus di berantas, obat yang biasa dipakai adalah manitol 20% 6 x 100 cc (0,5 gr/Kg BB), tiap 100 cc dihabiskan dalam 15 20 menit dengan pemantauan osmolalitas antara 300 320 mOsm, keuntungan lain penggunaan manitol penghancur radikal bebas.Peningkatan suhu tubuh harus dihindari karena memperbanyak pelepasan neurotransmiter eksitatorik, radikal bebas, kerusakan BBB dan merusak pemulihan metabolisme enersi serta memperbesar inhibisi terhadap protein kinase. Hipotermia ringan 30C atau 33C mempunyai efek neuroprotektif.Kadar gula darah (GD) yang terlalu tinggi terbukti memperburuk outcome pasien stroke, pemberian insulin reguler dengan skala luncur dengan dosis GD > 150 200 mg/dL 2 unit, tiap kenaikan 50 mg/dL dinaikkan dosis 2 unit insulin sampai dengan kadar GD > 400 mg/dL dosis insulin 12 unitBladder : Bila terjadi retensio urine sebaiknya dipasang kateter intermitten. Bila terjadi inkontinensia urine, pada laki laki pasang kondom kateter, pada wanita pasang kateterBowel : Jaga supaya defekasi teratur, pasang sonde bila didapatkan kesulitan menelan makanan.*ReperfusiUsaha menghilangkan sumbatan penyebab stroke merupakan upaya yang paling ideal, obat trombolisis yang sudah di setujui oleh FDA adalah rt-PA (recombinan tissue plasminogen activator) dengan dosis 0,9/kgBB maksimal 90 mg (10% diberikan bolus & sisanya infus kontinyu dalam 60 menit). Sayangnya bahwa pengobatan dengan obat ini mempunyai persyaratan pemberian haruslah kurang dari 3 jam, sehingga hanya pasien yang masuk rumah sakit dengan onset awal dan dapat penyelesaian pemeriksaan darah, CT Scan kepala dan inform consent yang cepat saja yang dapat menerima obat ini.Cara lain memperbaiki aliran darah antara lain dengan memperbaiki hemorheologi seperti obat pentoxifillin yang yang mengurangi viskositas darah dengan meningkatkan deformabilitas sel darah merah dengan dosis 15 mg/kgBB/hari. Obat lain yang juga memperbaiki sirkulasi adalah naftidrofuril dengan memperbaiki aliran darah melalui unsur seluler darah dosis 600 mg/hari selama 10 hari iv dilanjutkan oral 300 mg/hari**Anti KoagulasiUntuk menghindari terjadinya trombus lebih lanjut terdapat dua kelas pengobatan yang tersedia yaitu anti koagulan dan anti agregasi trombosit.Anti koagulan diberikan pada pasien stroke yang mempunyai risiko untuk terjadi emboli otak seperti pasien dengan kelainan jantung fibrilasi atrium non valvular, thrombus mural dalam ventrikel kiri, infark miokard baru & katup jantung buatan. Obat yang dapat diberikan adalah heparin dengan dosis awal 1.000 u/jam cek APTT 6 jam kemudian sampai dicapai 1,5 2,5 kali kontrol.. hari ke 3 diganti anti koagulan oral, Heparin berat molekul rendah (LWMH) dosis 2 x 0,4 cc subkutan monitor trombosit hari ke 1 & 3 (jika jumlah < 100.000 tidak diberikan), Warfarin dengan dosis hari I = 8 mg, hari II = 6 mg, hari III penyesuaian dosis dengan melihat INR pasienPasien dengan paresis berat yang berbaring lama yang berrisiko terjadi trombosis vena dalam dan emboli paru untuk prevensi diberikan heparin 2 x 5.000 unit sub cutan atau LMWH 2 x 0,3 cc selama 7 10 hariObat anti agregasi trombosit mempunyai banyak pilihan antara lain aspirin dosis 80 1.200 mg/hari mekanisme kerja dengan menghambat jalur siklooksigenase, dipiridamol dikombinasi dengan aspirin aspirin 25 mg + dipiridamol SR 200 mg dua kali sehari dengan menghambat jalur siklooksigenase, fosfodiesterase dan ambilan kembali adenosin, cilostazol dosis 2 x 50 mg mekanisme kerja menghambat aktifitas fosfodiesterase III, ticlopidin dosis 2 x 250 mg dengan menginhibisi reseptor adenosin difosfat dan thyenopyridine dan clopidogrel dosis 1 x 75 mg dengan menginhibisi reseptor adenosin difosfat dan thyenopyridine*Current antiplatelet agents include:Thromboxane A2 inhibitorAcetylsalicylic acid (ASA)Phosphodiesterase inhibitorDipyridamoleGlycoprotein (GP)IIb/IIIa blockers Parenteral: abciximab, eptifibatide, tirofibanOral GPIIb/IIIa blockers (lotrafiban, orbofiban, sibrafiban, xemilofiban) have been examined in major clinical trials, but failed to demonstrate efficacy vs ASA.ADP-receptor antagonistsClopidogrel Ticlopidine*SitoproteksiSangat menarik untuk mengamati obat-obatan pada kelompok ini karena diharapkan dapat dengan memotong kaskade iskemik sehingga dapat mencegah kerusakan lebih lanjut neuron. Obat-obatan tersebut antara lain :CDP-Choline bekerja dengan memperbaiki membran sel dengan cara menambah sintesa phospatidylcholine, menghambat terbentuknya radikal bebas dan juga menaikkan sintesis asetilkolin suatu neurotransmiter untuk fungsi kognitif. Meta analisis Cohcrane Stroke Riview Group Study (Saver 2002) 7 penelitian 1963 pasien stroke iskemik dan perdarahan, dosis 500 2.000 mg sehari selama 14 hari menunjukkan penurunan angka kematian dan kecacatan yang bermakna. Therapeutic Windows 2 14 hari.*SitoproteksiPiracetam, cara kerja secara pasti didak diketahui, diperkirakan memperbaiki integritas sel, memperbaiki fluiditas membran dan menormalkan fungsi membran. Dosis bolus 12 gr IV dilanjutkan 4 x 3 gr iv sampai hari ke empat, hari ke lima dilanjutkan 3 x 4 gr peroral sampai minggu ke empat, minggu ke lima sampai minggu ke 12 diberikan 2 x 2,4 gr per oral,. Therapeutic Windows 7 12 jam.Statin, diklinik digunakan untuk anti lipid, mempunyai sifat neuroprotektif untuk iskemia otak dan stroke. Mempunyai efek anti oksidan downstream dan upstream. Efek downstream adalah stabilisasi atherosklerosis sehingga mengurangi pelepasan plaque tromboemboli dari arteri ke arteri. Efek upstream adalah memperbaiki pengaturan eNOS (endothelial Nitric Oxide Synthese, mempunyai sifat anti trombus, vasodilatasi dan anti inflamasi), menghambat iNOS (inducible Nitric Oxide Synthese, sifatnya berlawanan dengan eNOS), anti inflamasi dan anti oksidan.Cerebrolisin, suatu protein otak bebas lemak dengan khasiat anti calpain, penghambat caspase dan sebagai neurotropik dosis 30 50 cc selama 21 hari menunjukkan perbaikan fungsi motorik yang bermakna******