PROTON PUMP INHIBITORS

1. Efikasi

Proton Pump Inhibitor merupakan menghambat sekresi asam lambung yang paling poten,

dengan menghambat pompa H+K+ ATPase (pompa proton).

Pada dosis tertentu, obat ini mengurangi produksi asam harian (basal dan stimulasi) hingga

80-95%. 5 jenis PPI yang dapat digunakan :

1. omeprazole (PRILOSEC, RAPINEX, ZEGERID)

2. esomeprazole (NEXIUM), merupakan S-isomer dari omeprazole

3. lansoprazole (PREVACID)

4. rabeprazole (ACIPHEX)

5. pantoprazole (PROTONIX)

Obat-obat ini berbeda pada grup pyridine dan/ atau benzimidazolenya, namun memiliki

struktur farmakologi yang mirip. Omeprazole merupakan gabungan antara isomer R dan S. Isomer S

(esomeprazole) dieliminasi lebih lambat dibandingkan dengan R-omeprazole, yang secara teoritis

menguntungkan karena t1/2nya lebih tinggi. Namun, semua PPI rata-rata memiliki efikasi yang

kurang lebih sama.

PPI merupakan prodrug yang membutuhkan aktivasi pada lingkungan yang asam. Setelah

diabsorpsi ke sirkulasi sistemik, prodrug ini berdifusi ke sel parietal pada lambung dan berakumulasi

pada kanalikuli sekretori yang mensekresikan asam. Pada kanalikuli ini, obat ini diaktifkan oleh

tetracyclic sulfenamide, memerangkap obat sehingga tidak dapat berdifusi kembali melalui

membrane canaliculi. Obat yang sudah teraktivasi kemudian akan berikatan kovalen dengan cystein

dari grup sulfhydryl pada H+,K+-ATPase, dan secara irreversible menginaktifasi molekul pada pompa.

Sekresi asam akan berlanjut hanya ketika terbentuk molekul pompa baru pada membrane luminal.

Pembentukan ini dapat terjadi setelah 24-48 jam, sehingga seringkali dosis pemberian PPI adalah 1x

sehari. Karena PPI memblok pada langkah akhir produksi asam, PPI efektif untuk mensupresi asam

dibandingkan dengan menghambat faktor-faktor yang dapat menstimulasi pembentukan asam.

PPI merupakan obat yang acid labile, jadi untuk mencegah degradasi PPI oleh asam pada

lumen lambung, sediaan oral PPI dilengkapi oleh :

(1) enteric-coated drugs yang mengandung kapsul gelatine (omeprazole, esomeprazole, and

lansoprazole)

(2) enteric-coated granules supplied as a powder for suspension (lansoprazole)

(3) enteric-coated tablets (pantoprazole, rabeprazole, and omeprazole)

(4) powdered drug digabungkan dengan sodium bicarbonate (omeprazole).

Dengan adanya pembungkus pada obat-obatan ini, tablet enteric-coated hanya bisa larut

pada pH yang alkali, sedangkan gabungan antara omeprazole dengan sodium bikarbonat dapat

menetralkan asam lambung. Pada pasien yang membutuhkan supresi cairan lambung dengan cepat

atau pada pasien yang tidak dapat lewat rute oral, dapat digunakan PPI secara parenteral dengan

pantoprazole atau lansoprazole secara i.v. Pantoprazole yang diberikan secara bolus i.v dapat

menekan produksi asam lambung hingga 80-90% dalam waktu 1 jam dan dapat bertahan hingga 21

jam. Dosis untuk pantoprazole untuk GERD adalah 40mg/hari selama 10 hari, sedangkan dosis yang

lebih tinggi (160-240 mg pada dosis yang terbagi) dapat digunakan untuk menangani kondisi

hipersekretori seperti pada Zollinger-Ellison syndrome.

Farmakokinetik

pH yang asam pada sel parietal dan canaliculi diperlukan untuk aktivasi PPI, dan karena

makanan dapat menstimulasi produksi asam lambung, obat ini idealnya diberikan 30 menit sebelum

makan. Konsumsi makanan dengan PPI bersamaan dapat mengurangi laju absorpsi PPI, namun efek

ini tidak terlalu signifikan secara klinis. Pemberian PPI bersamaan dengan obat yang dapat

mengurangi sekresi asam lambung seperti H2-receptor antagonists juga dapat mengurangi efektivitas

dari PPI, namun mekanismenya dan relevansinya belum diketahui.

Pada usus halus, PPI secara cepat diabsorpsi dan secara ekstensif dimetabolisme oleh CYPs

pada hati, terutama CYP2C19 dan CYP3A4. Beberapa varian CYP2C19 juga telah diidentifikasi. Pada

ras Asia, kecenderungan untuk memiliki genotype CYP2C19 yang berperan dalam lambatnya

metabolisme PPI dibandingkan dengan ras Kaukasia dan Amerika (23% vs 3%), sehingga berperan

dalam peningkatan efikasi dan toksisitas pada grup etnis tertentu.

Karena tidak semua pompa proton pada sel parietal aktif secara serempak, dibutuhkan

peningkatan interval terapi dan dosis untuk menekan sekresi asam dengan maksimal. Contohnya :

membutuhkan waktu 2-5 hari terapi dengan dosis 1 kali sehari untuk mencapai inhibisi pompa

proton sebanyak 70%. Sementara pada interval pemberian yang lebih sering (dua kali sehari) akan

mengurangi lama terapi untuk mencapai inhibisi maksimal.

Kondisi khusus

Gagal ginjal kronis tidak menyebabkan akumulasi obat dengan dosis PPI satu kali sehari

Penyakit hepar dapat mengurangi klirens esomeprazole dan lansoprazole, jadi pada pasien

dengan gangguan hepar yang parah, penurunan dosis kedua obat ini dibutuhkan.

Efek samping

PPI dapat mengakibatkan efek samping yang tidak banyak. Efek samping yang tersering

adalah :

Nausea

Nyeri abdomen

Konstipasi

Flatulence

Diare

Selain itu dapat pula mengakibatkan subacute myopathy, arthralgias, nyeri kepala, dan skin

rashes. Karena PPI dimetabolisme oleh CYPs pada hepar, maka PPI juga dapat mengintervensi

eliminasi obat lain yang juga dimetabolisme oleh CYPs.

Hipergastrinemia dapat terjadi pada penggunaan PPI dan kejadiannya lebih sering dan lebih

parah bila dibandingkan dengan pengguanaan H2-receptor antagonists dan level gastrin dapat

meningkat hingga 500 ng/L pada 5-10% pasien yang menggunakan omeprazole secara kronis.

Hipergastrinemia merupakan factor predisposisi terjadinya rebound hypersecretion dari asam

lambung apabila terapi dihentikan secara tiba-tiba, serta dapat pula meningkatkan risiko terjadinya

pertumbuhan tumor gastrointestinal.

Interaksi obat

PPI dapat berinteraksi dengan :

warfarin (esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, and rabeprazole)

diazepam (esomeprazole and omeprazole)

cyclosporine (omeprazole and rabeprazole)

Diantara PPI, hanya omeprazole yang menginhibisi CYP2C19 sehingga dapat menurunkan

klirens disulfiram, phenytoin, dan obat lain dan dapat juga menginduksi ekspresi CYP1A2 sehingga

dapat meningkatkan klirens imipramine, beberapa obat antipsikotik, tacrine, dan theophylline.

Penggunaan kronis omeprazole dapat mengurangi absorpsi vitamin B12, namun relevansi

klinisnya masih belum jelas. Hilangnya keasaman lambung juga dapat berpengaruh terhadap

bioavailabilitas obat-obat seperti ketoconazole, ampicillin esters, dan iron salts.

Penggunaan terapi

PPI digunakan untuk ulkus peptikum dan GERD serta esofagitis erosive yang berkomplikasi

atau tidak responsive terhadap pengobatan dengan H2-receptor antagonists. PPI juga digunakan

untuk terapi keadaan hipersekresi seperti Zollinger-Ellison syndrome.

Lansoprazole telah diakui FDA untuk terapi maupun pencegahan kambuhnya ulserasi

lambung terkait penggunaan NSAID. Semua PPI telah diakui FDA untuk mengurangi risiko ulserasi

duodenal yang terkait infeksi H.pylori.

Sumber : Godman & Gillman

Suitability Efficacy Safety Cost

PPI

Seorang Mahasiswa berumur 18 tahun datang ke poliklinik unram dengan keluhan nyeri ulu

hati yang dialami sejak kemarin.. Mahasiswa tersebut juga merasa mual dan ingin muntah.

Sejak kuliah dia memang sudah sering mengalami keluhan yang sama, namun beberapa hari

terakhir keluhan memberat. Dari anamnesa dokter diketahui belakangan ini ia memang

sangat sibuk dengan tugas kuliah sehingga merasa stress dan sering telat makan. Tentukan

pengobatan yang rasional pada pasien ini.

Omeprazol kapsul 20 mg kapsul Rp. 981,43 btl 7 kapsulOmeprazol kapsul 20 mg kapsul Rp. 520,83 ktk 3 x 10