TUGAS TERSTRUKTUR FARMAKOLOGI MOLEKULER

PROTON PUMP INHIBITOR

Penyusun :

Yulia Febrianti (G1F014013)

Dina Sami Lestari (G1F014015)

Melani (G1F014017)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU – ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2015

PENGHAMBAT POMPA PROTON (PPI)

Pengantar obat

Terdapat lima penghambat pompa proton yang tersedia untuk digunakan dalam

klinis: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, dan esomeprazol. Semuanya

merupakan benzimidasol tersubstitusi yang strukturnya menyerupai antagonis H2 tetapi

memiliki mekanisme kerja yang amat berbeda (Katzung,2012).

(Olber, 2003)

(Katzung, 2012)

Berbeda dengan antagonis H2 penghambat pompa proton menghambat

sekresi baik pada saat berpuasa maupun sekresi yang dipicu oleh makanan karena

obat obat ini menyekat jalur final bersama untuk sekresi asam, yakni pompa proton.

Pada dosis standar, penghambat pompa proton menghambat 90-98% sekresi asam 24

jam. Di antara formulasi yang tersedia secara farmakologis, 40 mg esomeprazol

mencapai supresi asam 24 jam sedikit lebih besar daripada penghambat pompa proton

oral lepas lambat lainnya dalm dosis standar (lansoprazol, 30 mg; rabeprazol, 20 mg;

omeprazol, 20-40 mg; atau pantoprazol, 40 mg); akan tetapi, ketika diberikan diberikan

dalam dosis yang ekuivalen, hanya terdapat sedikit perbedaan dalam efikasi klinis di

antara berbagai agen yang berbeda (Katzung, 2012).

Lansoprazole Pantoprazole

Rabeprazole

TUKAK PEPTIK

Dalam keadaan normal, HCL lambung dihasilkan oleh sel sel parietal. Pada

mukosa lambung manusia, terdapat sekitar 1 miliar sel-sel parietal. Tiap-tiap sel

parietal mengandung 1 miliar pompa asam, dengan kira-kira 30% bergenerasi setiap

24 jam. Perangsangan sekresi melalui reseptor-reseptor, tetapi produksi asam

lambung dilakukan oleh pompa asam (Anonim, 2009).

Pelepasan asam hidroklorida dari sel-sel periental lambung dipengaruhi oleh

histamin, gastrin, dan asetilkolin. Tukak peptik disebabkan oleh hipersekresi dari asam

hidroklorida dan pepsin, yang mengikis lapisan mukosa gastrointestinal (Kee,1996).

(Kee,1996)

Mekanisme

Asam lambung disekresi oleh sel parietal lambung saat menanggapi

rangsangan seperti kehadiran makanan di lambung atau usus dan rasa, bau,

penglihatan atau memikirkan makanan. Rangsangan tersebut mengakibatkan aktivasi

histamin, asetilkolin atau gastrin reseptor (H2, M3 dan CCK2 reseptor, masing-masing)

yang terletak di membran basolateral dari sel parietal, yang memulai jalur transduksi

sinyal yang berkumpul di aktivasi H + K + -ATPase - tahap akhir dalam sekresi asam.

Penghambatan pompa proton ini memiliki keuntungan yaitu mengurangi sekresi asam

tanpa bergantung dengan bagaimana sekresi itu dirangsang, berbeda dengan

pendekatan farmakologis lain untuk regulasi sekresi asam; misalnya, penghambatan

asamsekresi oleh antagonis reseptor H2 dapat diatasi dengan stimulasi makanan yang

diinduksi sekresi asam melalui gastrin atau reseptor asetilkolin (Olber, 2003).

(Olber,2003)

Proton-pump inhibitor seperti omeprazole adalah prodrugs yang diubah ke

bentuk aktif mereka dalam lingkungan asam. Omeprazol adalah basa lemah, dan

secara khusus berkonsentrasi dalam kanalikuli sekretori asam dari sel parietal, dimana

diaktifkan dengan proses proton-katalis untuk menghasilkan sulphenamide.

Sulphenamide berinteraksi kovalen dengan kelompok sulphydryl residu sistein dalam

domain ekstraselular dari H + K + -ATPase - khususnya Cys 813 - sehingga

menghambat aktifitasnya. Konsentrasi spesifik proton-pump inhibitors seperti

omeprazole dalam kanalikuli sekresi dari sel parietal tercermin dalam profil efek

samping yang menguntungkan (Olber,2003).

Omeprazol mempunyai mekanisme kerja yang unik karena mempunyai tempat

kerja dan bekerja langsung pada pompa asam (H+/K+ ATPase) yang merupakan tahap

akhir proses sekresi asam lambung dari sel-sel parietal. Enzim gastrik atau pompa

proton atau disebut juga pompa asam ini banyak terdapat dalam sel-sel parietal.

Pompa proton ini berlokasi di membran apikal sel parietal. Dalam proses ini, ion H

dipompa dari sel parietal ke dalam lumen dan terjadi proses pertukaran dengan ion K.

Omeprazol memblok sekresi asam lambung dengan cara menghambat H+/K+ ATPase

pump dalam membran sel parietal (Anonim,2009)..

Pada PH netral (misalnya dalam darah), omeprazol tidak aktif. Dalam

lingkungan asam di sekitar sel parietal (pada PH 5 atau kurang), omeprazol di konversi

ke bentuk aktif asam sulfenat adan suatu sulfenamida, keduanya akan bereaksi

dengan gugus sulfehidril enzim H+/K+ ATPase yang menghambat pompa proton.

Inhibisi sempurna apat terjadi bila keduanya berbentuk aktif. Omeprazol terikat pada

setiap molekul enzim melalui ikatan disulfida. Tidak ada protein lain dalam sel parietal

yang bereaksi dengan omeprazol, dan tidak ada sel lain dalam badan yang dapat

mengakumulasikannya. Efek omeprazol yang sangat spesifik ini didasari oleh distribusi

selektif pompa proton dan perlunya suasana asam untuk aktivasi omeprazol.

Walaupun omeprazol berikatan secara menetap dengan enzim H+/K+ ATPase, sintesis

yang terus menerus dari H+/K+ ATPase menyebabkan sekresi asam secara berangsur-

angsur kembali lagi. Oleh karena itu, keadaan yang tidak diinginkan ialah

penghambatan penuh (100%) sekresi asam dan hal ini tidak terlihat (Katzung,2012).

Gambar 4.6 Sekresi asam lambung dan aksi omeprazol menekan sekresi asam

lambung. H2O didalam sel pariental akan terurai menjado H+ dan OH-. Gugus hidroksil

(OH-) akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3-. HCO3- akan dikeluarkan ke

caian interstisial bertukar dengan ion Cl- dengan membantu antiport HCO3/Cl. Ion Cl-

selanjutnya akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl. Sementara

itu, ion H+ juga akan keluar ke rongga lambung bertukar dengan ion K dengan bantuan

popm H+/K+ATPase. Di rongga lambung, ion H+ dan Cl- akan berinteraksi membentuk

HCl atau asam lambung. Omeprazol bekerja menghambat aksi pompa H+/K+ATPase

sehingga ion H+ tidak bisa keluar, akibatnya HCl tidak terbentuk.

Soal saat diskusi

DAFTAR PUSTAKA