prenatal diagnosis

20
PRENATAL DIAGNOSIS DONALD A. MANUAIN / 10-2009-191 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jl. Arjuna Utara No. 6 Kebon Jeruk, Jakarta 11510 Email: [email protected] Abstrak Prenatal diagnosis merupakan suatu prosedur yang bertujuan untuk mendiagnosis kemungkinan kelainan seperti bentuk malformasi maupun kelainan kromosom yang berefek kepada janin yang akan lahir. Terdapat indikasi tertentu untuk melakukan prenatal diagnosis pada ibu hamil. Ada berbagai macam prosedur antara lain amniosintesis, pemeriksaan serum marker maternal, pengambilan jaringan fetus serta sampel dari vili korialis. Prosedur – prosedur ini dapat digunakan untuk mendeteksi kemungkinan beberapa kelainan dan dapat dilakukan dalam waktu tertentu. Komplikasi yang dapat timbul meliputi khorioamnionitis, gangguan pertumbuhan janin hingga resiko kematian janin. Kata Kunci: Prenatal diagnosis, kromosom, malformasi, prosedur, komplikasi. A. Indikasi

Upload: frans-herrin-rengirit

Post on 02-May-2017

217 views

Category:

Documents


4 download

TRANSCRIPT

Page 1: Prenatal Diagnosis

PRENATAL DIAGNOSIS

DONALD A. MANUAIN / 10-2009-191

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Arjuna Utara No. 6 Kebon Jeruk, Jakarta 11510

Email: [email protected]

Abstrak

Prenatal diagnosis merupakan suatu prosedur yang bertujuan untuk mendiagnosis

kemungkinan kelainan seperti bentuk malformasi maupun kelainan kromosom yang berefek

kepada janin yang akan lahir. Terdapat indikasi tertentu untuk melakukan prenatal diagnosis

pada ibu hamil. Ada berbagai macam prosedur antara lain amniosintesis, pemeriksaan serum

marker maternal, pengambilan jaringan fetus serta sampel dari vili korialis. Prosedur –

prosedur ini dapat digunakan untuk mendeteksi kemungkinan beberapa kelainan dan dapat

dilakukan dalam waktu tertentu. Komplikasi yang dapat timbul meliputi khorioamnionitis,

gangguan pertumbuhan janin hingga resiko kematian janin.

Kata Kunci: Prenatal diagnosis, kromosom, malformasi, prosedur, komplikasi.

A. Indikasi

Ada beberapa indikasi untuk melakukan prenatal diagnosis pada seorang wanita hamil,

antara lain1:

Usia ibu saat hamil ≥ 35 tahun.

Anak sebelumnya memiliki aberasi kromosom.

Adanya abortus habitualis.

Pasien tersebut maupun suaminya memiliki anomali kromosom.

Riwayat keluarga yang mengalami anomali kromosom.

Wanita tersebut memiliki kemungkinan carrier kelainan kromosom dengan pola X-

linked.

Resiko untuk timbulnya penyakit metabolik.

Resiko untuk timbulnya Neural Tube Defect.

Page 2: Prenatal Diagnosis

B. Waktu Pelaksanaan

Waktu pelaksanan bergantung pada jenis pemeriksaan yang akan dilakukan. Berikut tabel

yang menggambarkan jenis pemeriksaan yang dapat dilakukan berdasarkan waktu

pemeriksaan.

Sebelum Konsepsi

Preimplantation Genetic Diagnosis

Trimester 1

Nuchal Translucency

Chorionic Villus Sampling

Fetal Cells in Maternal Circulation

Sonografi

Trimester 2

Triple / Quadruple Test Serum Marker

Amniosintesis

Sonografi

Fetal Blood Sampling (PUBS)

Fetal Tissue BiopsyTabel 1 : Waktu Pelaksanaan Prenatal Diagnosis

Sumber : Dokumen Pribadi

C. Jenis dan Teknik

Pemeriksaan Serum Marker

Merupakan jenis pemeriksaan yang paling awal dapat dilakukan untuk mengetahui

adanya kemungkinan bayi menderita sindrom Down dan aneuploidi lainnya.Ada yang

dapat dilakukan pada trimester pertama dan ada yang dapat dilakukan pada trimester

kedua.2

Pemeriksaan pada trimester pertama merupakan kombinasi dari pemeriksaan 2 serum

marker, yaitu β-HCG dan PAPP-A (pregnancy associated plasma protein-A) serta

pemeriksaan sonografi nuchal translucency. Dengan protokol ini 79-87 % kasus

Page 3: Prenatal Diagnosis

sindrom Down dapat dideteksi. Sensitivitas tes ini dipengaruhi oleh usia ibu saat

hamil dan usia kehamilan. Pada sindroma Down dapat ditemukan peningkatan kadar

β-HCG dan penunuran kadar PAPP-A.2

Pada pemeriksaan beberapa jenis trisomi (seperti trisomi 13, 18 dan 21), neural tube

defect dan anensefali dapat dilakukan pemeriksaan triple marker saat trimester kedua

yang lebih sensitif dibandingkan single marker. Ketiga serum marker tersebut ialah:

1. AFP (Alpha Feto Protein)

Merupakan suatu protein yang disintesis pada awal masa gestasi dan merupakan

suatu porein yang banyak ditemukan pada fetus yang analog dengan albumin

pada orang dewasa. Konsentrasi AFP meningkat perlahan dalam serum fetus dan

cairan amnion sampai usia kehamilan mencapai 13 minggu untuk kemudian

menurun secara cepat setelah masa itu terlewati. Pada serum maternal didapatkan

peningkatan secara perlahan pada usia kehamilan 12 minggu. Rasio AFP fetus

dengan ibu berkisar 50.000 : 1. Adanya defek pada tubuh fetus seperti pada

keadaan NTD (Neural Tube Defect) dapat menyebabkan AFP mengalami

kebocoran kedalam cairan amnion yang menyebabkan peningkatan serum AFP

maternal secara drastis.3

Screening untuk serum AFP sebaiknya dilakukan pada trimester kedua

kehamilan sebagai bagian dari sistem multiple marker serum test. Biasanya

screening ini ditawarkan pada usia kehamilan 15-20 minggu. Serum AFP

maternal diukur dalam satuan nanogram / milliliter lalu kemudian dibuat kurva

distribusi yang akan dibandingkan dengan populasi standar. Jika digunakan batas

atas kadar serum AFP maternal 2,5 maka dapat dideteksi 90% kasus anensefali

dan 80% kasus spina bifida. Bila didapatkan hasil screening yang abnormal maka

harus diikuti dengan dengan konseling serta tes diagnostik lainnya.1

Ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi kadar serum AFP dan perlu

diperhatikan saat melakukan perhitungan, antara lain:

Berat badan ibu : berat bedan ibu turut mempengaruhi volum distribusi AFP.

Usia kehamilan : serum AFP maternal meningkat kira-kira 15% setiap

minggunya selama trimester kedua sehingga diperlukan data yang akurat

mengenai usia kehamilan.

Page 4: Prenatal Diagnosis

Ras / etnis : penelitian di AS menyatakan bahwa wanita keturunan Afrika-

Amerika rata-rata memiliki konsentrasi AFP 10% diatas normal meskipun

memiliki resiko yang lebih kecil untuk mengalami defek tabung neural.

Diabetes : wanita dengan diabetes memiliki resiko 4-5 kali lebih besar untuk

mempunyai anak dengan NTD, namun serum AFP maternal mereka rata-rata

lebih rendah 20% dibandingkan dengan orang normal.

Gestasi multiple : pada gestasi multiple kadar AFP akan lebih tinggi

dibandingkan gestasi dengan 1 janin sehingga hal ini juga perlu

dipertimbangkan pada saat melakukan pemeriksaan laboratorium.

Berikut ini merupakan tabel beberapa kondisi yang disertai dengan peningkatan

maupun penurunan kadar AFP.2

Peningkatan Kadar AFP

Neural Tube Defects

Omphalocele

Nefrosis Kongenital

Osteogenesis Imperfecta

Abruptio Plasenta

Pre-eklampsia

Hepatoma / Teratoma Maternal

Penurunan Kadar AFP

Obesitas

Trisomi Kromosom

Diabetes

Trisomi Kromosom

Penyakit Trofoblastik Gestasional

Kematian Fetus

Tabel 2 : Kondisi yang disertai dengan nilai AFP yang abnormal

Sumber: Williams Obstetrics 23rd edition, halaman 291

2. uE3 (unconjugated estrogen)

Pada kehamilan kadar estrogen akan meningkat sebagai hasil konversi dari 16 –

OH DHEAS yang diproduksi oleh hati dan kelenjar adrenal janin. Pada kondisi

Page 5: Prenatal Diagnosis

tertentu seperti trisomi 18 (Edward’s Syndrome) dan trisomi 21 (Down

Syndrome) dapat ditemukan penurunan kadar estrogen.3

3. β – HCG (Human Chorionic Gonadotropin)

merupakan ormone yang disintesis oleh sinsitiotrofoblast pada plasenta pada

kehamilan. Pada trisomi 18 dan 21 dapat ditemukan peningkatan kadar β – HCG.

Pemeriksaan Radiologi

Pemeriksaan radiologi yang dapat dilakukan pada saat melakukan prenatal

diagnosis adalah dengan menggunakan ultrasonografi. Berikut beberapa jenis

pemeriksaan sonografi yang dapat dilakukan:

1. Nuchal Translucency

Peningkatan area radioluscent pada bagian belakang leher fetus disebut

sebagai nuchal translucency. Pemeriksaan ini dapat dilakukan pada trimester

pertama kehamilan. Setelah dilakukan penelitian pada tahun 1990 didapatkan

bahwa kondisi ini berkaitan dengan Sindrom Down serta jenis aneuploidi

lainnya.4

Bila hasil pengukuran lebih dari batas normal, kira-kira sepertiga dari fetus

tersebut akan mengalami abnormalitas kromosom dan setengah diantaranya

merupakan Sindrom Down. Peningkatan NT sendiri tidak selalu berarti

abnormalitas fetus namun dapat dijadikan suatu tanda yang perlu diperhatikan

serta diobservasi lebih lanjut.

Pemeriksaan ini memerlukan pelatihan yang spesifik serta penggunaan alat

secara tepat oleh karena itu prosedur ini hanya dilakukan pada individu yang

memenuhi kriteria, contohnya ibu hamil dengan gestasi multipel.

2. Pemeriksaan sonografi os nasalis

Tidak adanya os nasalis juga merupakan suatu pertanda yang menguatkan

kemungkinan sindrom Down. Suatu studi yang dilakukan pada ibu hamil usia

lanjut (>35 tahun) dan ibu hamil dengan hasil pengukuran NT abnormal

didapatkan tidak adanya tulang hidung pada 73% janin dengan sindrom Down.

Hanya 0,5% fetus dengan kariotipe normal yang tidak memiliki tulang hidung.

Studi lainnya yang dilakukan oleh Malone dkk (2005) menemukan tidak ada

kasus sindrom Down yang dapat dideteksi pada 6300 wanita dengan resiko

rendah mengalami abnormalitas kromosom. Oleh karena itu penilaian

Page 6: Prenatal Diagnosis

terhadap os nasalis fetus hanya dianjurkan sebagai penanda sekunder setelah

melakukan nuchal translucency.4

Gambar 1: Hasil Pemeriksaan Nuchal Translucency dan Os nasalis

Sumber: http://en.wikipedia.org/wiki/File:Nuchal_translucency_Dr._Wolfgang_Moroder.jpg

3. Sonografi Khusus

Pemeriksaan sonografi pada trimester kedua dapat digunakan untuk membantu

diagnosis spina bifida. Gambaran lemon sign (bagian os frontal membuka

seperti kerang) dan banana sign (cerebellum “membungkuk” disertai dengan

pendataran dari sisterna magna) dapat ditemukan pada kasus spina bifida.

Pada studi yang dilakukan Watson dkk (1991) ditemukan pada setidaknya 1

dari kedua tanda ini ditemukan pada 99% fetus dengan kasus spina bifida.

Pencitraan pada vertebrae fetus secara transversal dan sagital dapat digunakan

untuk mengetahui letak defek vertebrae. Hampir 100% kasus NTD dapat

dideteksi dengan teknik ini. Saat ini sonografi khusus merupakan suatu

metode primer yang digunakan untuk evaluasi bila didapatkan kenaikan kadar

serum AFP maternal.

Amniosintesis

Amniosintesis untuk diagnosis genetik biasanya dilakukan pada trimester kedua

(minggu 15 – 20). Prosedur ini bersifat invasif dan digunakan untuk mendiagnosis

Page 7: Prenatal Diagnosis

aneuploidi pada fetus dan gangguan genetik lainnya. Prosedur ini dulunya dapat

pula digunakan pada trimester pertama kehamilan. Namun karena resiko dan

komplikasi yang mungkin terjadi lebih besar daripada amniosintesis yang

dilakukan pada trimester kedua.

Pada saat melakukan amniosintesis akan digunakan bantuan ultrasound transducer

untuk memasukan jarum berukuran 20 – 22 G kedalam kantung amnion sambil

menghindari plasenta, tali pusat dan fetus. 1-2 ml cairan amnion awal yang

diaspirasi mungkin mengandung sel dari ibu sehingga tidak akan digunakan untuk

pemeriksaan genetik. Sekitar 20 ml cairan akan diambil untuk dilakukan fetal

kariotyping. Setelah jarum dikeluarkan, daerah uterus yang dilewati jarum bekas

tusukan harus diobservasi secara sonografi untuk mengetahui kemungkinan adanya

perdarahan.4

Sel fetus yang diambil pada saat amniosintesis dapat dikultur, namun pada kasus-

kasus tertentu kultur ini tidak berhasil. Hal ini lebih mungkin terjadi bila fetus

abnormal. PCR Digital dari hasil amniosintesis tanpa melewati kultur dapat

digunakan untuk deteksi cepat aneuploidi.

Studi yang dilakukan menunjukan resiko fetal loss yang berkaitan dengan prosedur

ini adalah 0,06% (Eddleman and colleagues, 2006). Sedangkan studi yang

dilakukan oleh American College of Obstetricians dan Gynecologists pada tahun

2006 menunjukan bahwa angka fetal loss mencapai 1 diantara 300 – 500. Sebagian

diantara bukan disebabkan oleh amniosintesis secara langsung, melainkan adanya

abnormalitas sebelumnya seperti abruptio plasenta, implantasi plasenta yang

abnormal, anomali fetus dan infeksi.1

Gambar 2: Amniosintesis

Sumber: http://www.sogi.net.au/mintdigital.net/SOGI.aspx?XmlNode=/Amniocentesis

Page 8: Prenatal Diagnosis

Chorionic Villus Sampling (CVS)

CVS juga merupakan suatu prosedur yang invasif dan dapat dilakukan pada

trimester pertama (10 – 13 minggu). Sampel bisa didapatkan secara trans-servikal

maupun trans-abdominal, bergantung pada rute mana yang lebih memudahkan

akses ke plasenta. Kontraindikasi relatif dari prosedur ini antara lain vaginal

spotting, infeksi genital aktif dan posisi uterus yang mengalami ante / retrofleksi

yang terlalu ekstrim.5

CVS merupakan suatu prosedur yang baik karena dapat dilakukan pada trimester

pertama sehingga hasilnya dapat diketahui lebih cepat dibandingkan amniosintesis.

Pasien dan dokter dapat segera mengkonsultasikan bersama tindakan yang dapat

diambil berdasarkan hasil yang ada.

Komplikasi yang mungkin terjadi antara lain pecahnya ketuban dan infeksi sangat

kecil, hanya berkisar 0,5 %. Defek reduksi pada tungkai serta hipogenesis

oromandibular dapat terjadi pada CVS yang dilakukan pada usia 7 minggu.

Gambar 3: Chorionic Villus Sampling

Sumber : http://www.mayoclinic.com/health/medical/IM00083

Fetal Blood Sampling

Disebut juga dengan Percutaneous Umbilical Blood Sampling (PUBS) atau

cordosentesis. Pemeriksaan ini invasif dan dapat dilakukan bila dicurigai adanya

anemia yang parah pada fetus. Bila dicurigai adanya anemia berat pada fetus, dapat

Page 9: Prenatal Diagnosis

dilakukan pemeriksaan Doppler pada arteri cerebral media untuk mengetahui

kecepatan sistolik puncak dari arteri tersebut.5

Gambar 4 : Kordosintesis

Sumber : http://www.riversideonline.com/health_reference/Test-Procedure/MY00147.cfm

Fetal blood sampling dapat digunakan untuk analisis genetik apabila hasil

amniocentesis maupun CVS meragukan atau saat hasil yang cepat diperlukan.

Kariotyping dengan darah fetus dapat diselesaikan dalam 1 – 2 hari. Darahnya juga

dapat dapat dianalisis untuk kelainan metabolic dan hematologi, analisis asam –

basa, kultur bakteri dan PCR.

Fetal blood sampling dilakukan dengan bantuan sonografi, operator akan

menggunakan jarum ukuran 22 G untuk mengambil darah pada area vena

umbilikalis yang terletak dekat dengan plasenta. Pengambilan darah dari arteri

harus dihindarkan karena dapat menyebabkan vasospasme dan bradikardia pada

fetus.3

Dapat terjadi perdarahan pada vena umbilikalis, hematoma, perdarahan fetal –

maternal dan bradikardia fetus. Komplikasi ini umumnya dapat membaik namun

pada beberapa kasus dapat menyebabkan kematian janin. Angka kematian fetus

yang berkaitan dengan prosedur ini dapat mencapai 1,4%.

Fetal Tissue Biopsy

Pada kelainan tertentu diperlukan analisa langsung dari jaringan fetus. Oleh karena

itu dapat digunakan teknik biopsi jaringan fetus untuk diagnosis kelainan yang

Page 10: Prenatal Diagnosis

bersifat familial, namun hal ini hanya dimungkinkan bila terdapat informasi

mengenai anggota keluarga yang terkena penyakit ini.

Contoh penggunaan teknik ini ialah pada biopsi otot untuk mengidentifikasi

distrofi otot maupun miopati mitokondrial. Selain itu biopsy kulit juga digunakan

untuk mendiagnosis epidemolisis bullosa.2

Preimplantation Genetic Diagnosis

Teknik ini digunakan pada In Vitro Fertilization (IVF). Zigot yang terkena

gangguan genetik yang berat tidak dapat digunakan untuk IVF, sehingga hanya

embrio yang tidak terkena yang dapat digunakan untuk implantasi. Teknik ini

sudah digunakan untuk mendiagnosa kelainan gen tunggal seperti cystic fibrosis,

sickle cell disease, β thalasemia bahkan meskipun masih controversial dapat

digunakan untuk mencocokan Human Leukocyte Antigen untuk keperluan

transplantasi bagi saudara sekandung yang mungkin terkena penyakit ini.3

Teknik lainnya yang digunakan ialah analisis badan polar. Badan polar merupakan

hasil meiosis ovum yang tidak mempengaruhi pertumbuhan fetus.

Karenakebanyakan badan polar yang telah dibiopsi berada pada tahap metaphase

maka kromosomnya dapat dignakan pada flouresence in situ hybridization (FISH).

Fetal cells in maternal circulation

Sel fetus terdapat pada sirkulasi darah ibu meskipun dalam konsentrasi yang sangat

kecil (hanya 2-6 sel / mL darah ibu). Teknik untuk pengelolaan sel meliputi

pemisahan protein, pemisahan sel secara magnetis dan sistem fluorescence

activated.

Sel darah merah berinti adalah sel yang paling mudah diisolasi dan digunakan

untuk mengevaluasi kelainan genetik seperti thalasemia β serta antigen D sel darah

merah fetal. Kariotyping dengan menggunakan FISH juga dapat digunakan pada

beberapa kasus.3,4

Studi mengenai sel bayi dalam sirkulasi darah maternal merupakan studi yang

menarik. Ada bukti yang menyatakan bahwa adanya sel fetus dalam sirkulasi

maternal mempengaruhi kemungkinan timbulnya penyakit autoimun maternal

seperti scleroderma dan tiroiditis. Namun studi ini masih tergolong sulit karena

belum ada marker baik di permukaan maupun di sitoplasma yang pasti menyatakan

bahwa suatu sel berasal dari fetus. Selain itu beberapa sel fetus yang ada dalam

Page 11: Prenatal Diagnosis

sirkulasi maternal juga umurnya panjang sehingga sulit menilai sel ini berasal dari

kehamilan terakhir ataupun kehamilan sebelumnya.6

D. Kelebihan dan Kekurangan

Berikut beberapa kelebihan dan kekurangan metode prenatal diagnosis:

Metode Kelebihan Kekurangan

Serum marker Kurang Invasif

Dapat membantu sebagai

screening awal yang baik

untuk berbagai kelainan

Dipengaruhi oleh berbagai

faktor sehingga kurang

akurat

Sonografi Non Invasif Dapat berbahaya bagi

janin bila digunakan terus

menerus.

Tidak dapat digunakan

sebagai teknik primer,

hanya bisa digunakan

dengan teknik lain.

Amniosintesis Sel dapat digunakan untuk

kultur dan

Invasif

Memiliki banyak

komplikasi

Chorionic Villus Sampling Deteksi kelainan lebih dini Invasif

Komplikasi yang dapat

ditimbulkan seperti defek

oromandibular dan reduksi

tungkai

Fetal Blood Sampling Dapat digunakan bila hasil

amniosintesis atau CVS

meragukan dan jika

memerlukan waktu lebih

cepat

Invasif dan dapat

berbahaya bagi fetus jika

tidak dilakukan dengan

benar. Komplikasi yang

timbul juga cukup banyak.

Fetal cells in maternal

circulation

Dapat digunakan untuk

kelainan autoimun

maternal yang timbul

Jumlah sel yang diambil

kecil sehingga

menyulitkan pemeriksaan

Page 12: Prenatal Diagnosis

setelah kehamilan. serta teknik pemeriksaan

yang cukup sulit

Fetal tissue biopsy Dapat digunakan untuk

kelainan tertentu yang

tidak dapat mengunakan

teknik diagnosis lain. Cth:

untuk distrofi otot.

Invasif

Preimplantation genetic

disease

Teknik untuk diagnosis

paling dini.

Hanya dapat digunakan

pada IVF.

E. Komplikasi

Ada beberapa komplikasi yang dapat bergantung pada jenis prenatal diagnosis yang

digunakan. Umumnya komplikasi lebih sering terjadi pada proses yang bersifat

invasif. Komplikasi yang mungkin terjadi adalah:

1. Amniosintesis : resiko fetal loss tetap ada meskipun kecil. Studi yang dilakukan

menunjukan resiko fetal loss yang berkaitan dengan prosedur ini adalah 0,06%

(Eddleman and colleagues, 2006). Sedangkan studi yang dilakukan oleh

American College of Obstetricians dan Gynecologists pada tahun 2006

menunjukan bahwa angka fetal loss mencapai 1 diantara 300 – 500. Sebagian

diantara bukan disebabkan oleh amniosintesis secara langsung, melainkan adanya

abnormalitas sebelumnya seperti abruptio plasenta, implantasi plasenta yang

abnormal, anomali fetus dan infeksi.1

2. CVS : Komplikasi yang mungkin terjadi antara lain pecahnya ketuban dan infeksi

sangat kecil, hanya berkisar 0,5 %. Defek reduksi pada tungkai serta hipogenesis

oromandibular dapat terjadi pada CVS yang dilakukan pada usia 7 minggu.1

3. Fetal blood sampling : Dapat terjadi perdarahan pada vena umbilikalis, hematoma,

perdarahan fetal – maternal dan bradikardia fetus. Komplikasi ini umumnya dapat

membaik namun pada beberapa kasus dapat menyebabkan kematian janin. Angka

kematian fetus yang berkaitan dengan prosedur ini dapat mencapai 1,4%.3

KESIMPULAN

Prenatal diagnosis membantu mendeteksi kelainan yang terjadi pada janin dalam waktu

dini.

Page 13: Prenatal Diagnosis

Ada indikasi tertentu untuk melakukan pemeriksaan ini seperti riwayat kelainan genetic

pada keluarga pasien serta usia ibu yang telah lanjut.

Ada berbagai macam prosedur yang dapat dilakukan. Setiap prosedur memiliki waktu

yang berbeda, kelebihan serta kekurangan serta kemungkinan komplikasi yang timbul

dari prosedur tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL. Williams obstetrics. 23rd editions. New

York: The McGraw-Hill Companies, 2010. p. 287-309.

2. Norwitz ER, Schorge JO. At a glance osbstetri dan ginekologi. Edisi ke-2. Jakarta:

Penerbit Erlangga, 2009. h. 118-9.

3. Springer SC. Prenatal Diagnosis and Fetal Therapy.

http://emedicine.medscape.com/article/936318-overview

4. Nathan L, Laufer N, Goodwin TM. Current diagnosis & treatment obstetrics &

gynaecology. 10th edition. New York: The McGraw-Hill Companies, 2003. p. 95-125.

5. Datta M, Randall L, Holmes N, Karunaharan N, MacLean A, Hardiman P. Rapid

obstetrics & gynaecology. Jakarta: EGC, 2008. p. 75-6.

6. Nelson, Waldo E. Nelson Textbook of pediatrics 15th edition vol 3. Jakarta: EGC,

2008.h.1270-3.