Ø Nama Dagang Obat

1. Actos®

2. Zactos®

3. Glustin®

Ø  Indikasi Obat

Diabetes Melitus Tipe II yang tak dapat dikendalikan hanya dengan diet dan olah raga.

Pioglitazone adalah obat dari kelas dengan aksi thiazolidinedion hipoglikemik

(antihyperglycemic, antidiabetes). Pioglitazone hydrochloride merupakan agen antidiabetik oral

yang bertindak terutama dengan mengurangi resistensi insulin. Pioglitazone adalah obat anti-

diabetes, digunakan bersama dengan diet yang tepat dan program latihan untuk mengontrol gula

darah tinggi pada pasien dengan diabetes tipe 2. Pioglitazone bekerja dengan membantu untuk

mengembalikan respon tubuh yang tepat terhadap insulin, sehingga menurunkan kadar gula

darah.

Ø  Mekanisme Kerja Obat

Pioglitazone termasuk dalam golongan thiazolidinedion, merupakan agonist poten dan selektif

Peroxisome Proliferators-activated receptor-γ (PPARγ), mengaktifkan PPARγ membentuk

kompleks PPARγ-RXR (Retinoic x receptor) dan terbentuklah GLUT baru. Di jaringan adipose,

PPARγ mengurangi keluarnya asam lemak menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi

resistensi insulin. Pendapat lain, aktivasi hormone adiposit dan adipokin, yang nampaknya

adalah adiponektin. Senyawa ini dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui peningkatan

AMP kinase yang merangsang transport glukosa ke sel dan meningkatkan oksidasi asam lemak.

Jadi, agar obat dapat bekerja harus tersedia insulin.

            Selain itu, pioglitazone dapat menurunkan HbA1c (1,0-1,5%) dan berkecenderungan

meningkatkan HDL, sedang efeknya terhadap trigliserid dan LDL bervariasi.

Ø  Kontraindikasi

Untuk pasien yang pernah mengalami kerusakan jantung, gagal jantung, penyakit ginjal,

kerusakan hati, pasien dialisa, sindrom polikistik ovarium, pembekakan pada lengan atau kaki,

reaksi yang tidak biasa atau alergi terhadap pioglitazone, hamil atau menyusui, dan kombinasi

terapi dengan insulin. Anak-anak < 18 tahun.

Ø  Efek Samping

Peningkatan berat badan, retensi cairan, peningkatan risiko patah tulang pada wanita,

edema, menambah volume plasma dan memperburuk gagal jantung kongestif. Edema sering

terjadi pada penggunaannya bersama insulin. Kecuali penyakit hepar, tidak dianjurkan pada

gagal jantung kelas 3 dan 4 menurut klasifikasi New York Heart Association. Hipoglikemia pada

penggunaan monoterapi jarang terjadi.

Ø  Dosis dan Bentuk Sediaan

-          Menurut ISO Indonesia Volume 45, 2010 s/d 2011

Nama Dagang : Actos®

Dosis : Untuk monoterapi : 15 atau 30 mg sekali sehari, dapat ditingkatkan hingga 45 mg sekali

sehari. Untuk terapi kombinasi : 15 atau 30 mg sekali sehari. Saat ini dosis untuk sulfonylurea

dan metformin dapat dilanjutkan hingga terapi inisiasi. Sebelum atau setelah makan.

Kemasan : Tablet 15 mg x 2 x 7’s Rp. 77. 900,- ; 30 mg x 2 x 7’s      Rp. 116. 940,-

-          Menurut Farmakologi dan Terapi Edisi 5

Dosis awal Pioglitazone 15-30 mg bila kontrol glisemia belum adekuat, dosis dapat

ditingkatkan sampai 45 mg. Efek klinis maksimalnya tercapai setelah penggunaan 6-12 minggu.

Deculin 15

Tiap tablet mengandung:

Pioglitazone HCl 16,53 mg setara dengan Pioglitazone 15 mg

Deculin 30

Tiap tablet mengandung:

Pioglitazone HCl 33,06 mg setara dengan Pioglitazone 30 mg

Ø  Farmakokinetik

-          Menurut Farmakologi dan Terapi Edisi 5

Pada pemberian oral, absorpsi tidak dipengaruhi makanan, berlangsung ±2 jam. Metabolismenya

di hepar, oleh sitokrom P-450, oleh 2C8 & 3A4. Ekskresinya melalui ginjal, dapat diberikan

pada insufisiensi renal, tetapi dikontraindikasikan pada gangguan fungsi hepar (ALT > 2,5 x nilai

normal). FDA menganjurkan agar pada awal dan setiap 2 bulan sekali selama 12 bulan pertama

penggunaan preparat di atas, dianjurkan pemeriksaan tes fungsi hepar. Penelitian population

pharmacokinetic, menunjukkan bahwa usia tidak mempengaruhi kinetiknya.

·         Absorpsi

Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur kadarnya dalam serum pada 30 menit

pertama, dengan konsentrasi puncak diamati dalam 2 jam. Makanan dapat sedikit menunda

waktu puncak konsentrasi dalam serum menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat

absorpsi.

·         Distribusi

Volume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian oral dosis tunggal adalah 0,63 + 0,41

(mean + SD) l/kg berat badan. Pioglitazone sebagian besar terikat protein dalam serum manusia,

terutama pada albumin serum. Pioglitazone juga terikat dengan protein serum, tapi dengan

afinitas yang lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga sebagian besar terikat dengan albumin

serum (>98%).

·         Metabolisme

Pioglitazone dimetabolisme secara luas dengan cara hidroksilasi dan oksidasi; metabolit-

metabolit juga sebagian diubah menjadi glukuronida dan konjugat sulfat. Metabolit M-II dan M-

IV (derivat hidroksi dari pioglitazone) dan M-III (derivat keto pioglitazone) secara farmakologi

aktif pada hewan percobaan dengan diabetes tipe 2. Dalam hubungan dengan pioglitazone, M-III

dan M-IV adalah bentuk utama yang berhubungan dengan obat yang ditemukan dalam serum

manusia setelah pemberian dosis berulang. Pada waktu tunak, baik pada relawan maupun pasien

dengan diabetes tipe 2, pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-50% dari total konsentrasi serum

puncak dan 20-25% dari total AUC. Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau

mikrosom hati manusia menghasilkan terbentuknya M-IV serta pada tingkat yang lebih sedikit

M-II. Sitokrom utama isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme hepatik pioglitazone adalah

CYP2C8 dan CYP3A4 dengan kontribusi dari berbagai isoform lainnya termasuk sebagian besar

ekstrahepatik CYP1A1. Ketokonazol menghambat sampai dengan 85% metabolisme hepatik

pioglitazone secara in vitro pada konsentrasi molaritas sebanding dengan pioglitazone.

Pioglitazone tidak menghambat aktivitas P450 ketika diinkubasi dengan mikrosom hati P450

manusia. Belum ada studi in vivo pada manusia untuk menyelidiki induksi CYP3A4 oleh

pioglitazone.

·         Ekskresi dan eliminasi

Setelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone dikeluarkan dalam urin. Eliminasi

pioglitazone melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat terutama diekskresikan sebagai metabolit

dan konjugatnya. Diperkirakan sebagian besar dosis oral diekskresikan pada empedu tanpa

diubah maupun sebagai metabolit dan dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu paruh

pioglitazone berkisar 3-7 jam dan pioglitazone total 16-24 jam. Bersihan pioglitazone, CL/F

berkisar 5-7 l/jam.

·         Populasi khusus

Gangguan ginjal

Waktu paruh eliminasi serum dari pioglitazone, M-III dan M-IV tetap dalam bentuk tidak diubah

pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (bersihan kreatinin 30-60 ml/menit) sampai berat

(bersihan kreatinin <30 ml/menit) bila dibandingkan dengan subyek normal. Tidak ada

penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal.

Gangguan hati

Dibandingkan dengan kontrol normal, subyek dengan kerusakan fungsi hati (Child-Pugh Grade

B/C) memiliki sekitar 45

% reduksi dari pioglitazone dan total konsentrasi puncak rata-rata pioglitazone tapi tidak ada

perubahan dalam nilai AUC rata-rata. Tidak boleh diberikan pada pasien yang secara klinis

menunjukkan penyakit hati aktif atau kadar transaminase serum (ALT) melebihi 2,5 kali batas

atas normal.

Lanjut usia

Pada subyek lanjut usia yang sehat, konsentrasi serum puncak pioglitazone dan total pioglitazone

tidak berbeda secara signifikan, tapi nilai AUC sedikit lebih tinggi dan nilai waktu paruh

terminal sedikit lebih panjang pada subyek yang lebih muda. Perubahan ini tidak penting jika

diperhatikan relevansinya secara klinik.

Anak-anak

Tidak ada data farmakokinetik pada populasi anak-anak.

Jenis kelamin

Rata-rata nilai Cmax dan AUC meningkat 20% sampai 60% pada wanita. Sebagai monoterapi

dan dalam kombinasi dengan sulfonilurea, metformin atau insulin, pioglitazone menunjukkan

kontrol glukosa baik pada pria dan wanita. Pada uji klinik terkontrol, hemoglobin A1c (HbA1c)

menurun dari standar dimana umumnya pada wanita lebih besar dari pria (perbedaan rata-rata

dalam HbA1c 0,5%). Karena harus diindividualisasikan bagi setiap pasien untuk mendapatkan

kontrol gula darah, tidak ada penyesuaian dosis yang dianjurkan bila hanya didasarkan pada jenis

kelamin saja.

Etnis

Tidak ada data farmakokinetik untuk berbagai kelompok etnis yang bervariasi.

Ø  Interaksi dengan Obat Lain

-          Obat yang mempengaruhi enzim mikrosom hati

Inhibitor atau induser dari sitokrom P-450 (CYP) isoenzim 3A4; potensial terjadi interaksi

farmakokinetik. Potensi interaksi farmakokinetik diinduksi dengan kombinasi kontrasepsi

estrogen-progestin tidak diketahui; pertimbangkan kemungkinan terjadinya kegagalan dalam

kontrasepsi.

Interaksi obat dengan Obat

-          Pioglitazon dapat menurunkan efektivitas/menggagalkan efek kontraseptif oral yang

digunakan, dan menyebabkan ovulasi

-          Dapat mempercepat eliminasi dari beberapa obat tertentu, antara lain: eritromisin, calcium

channel blockers (misalnya Cardizem), cisapride, kortikosteroid, siklosporin, takrolimus,

triazolam, trimetreksat, dan inhibitor HMG-KoA reduktase (contoh, Lipitor), sehingga

menurunkan efektivitasnya.

-          Obat-obat yang dapat meningkatkan atau menurunkan kadar gula darah, antara lain: alkohol,

ACE inhibitor (antara lain kaptopril, enalapril, lisinopril), inhibitor antiretroviral protease

(misalnya: indinavir, ritonavir, saquinavir), aspirin and aspirin-like drugs, baklofen, beta-

blockers (misalnya atenolol, metaprolol, propanolol), obat-obat anti depresi, chromium,

cisapride, clonidine, siklosporin, diazoxide, disopyramide, epinephrine, hormon seks perempuan

(misalnya estrogen, progestins, pil KB), hormon seks laki-laki atau hormon anabolik, hormon

kortikosteroid (prednisone, kortison), hormon tiroid, turunan asam fibrat yang digunakan untuk

menurunkan kadar kolesterol darah (misalnya fenofibrate dan gemfibrozil), glukagon, hormon

pertumbuhan (somatropin), guanetidin, isoniazid, lithium, metoklopramid, niasin, nikotin,

oktreotid, pentamidin), fenitoin, antibiotika quinolone (misalnya : siproloksasin, levofloksasin,

ofloksasin), sulfonamid, takrolimus, tegaserod, diuretika, atorvastatin, oesntan, itrakonazol,

ketokonazol, midazolam, nifedipin, topiramat.

-          Obat hipoglikemik oral lain, insulin.

Interaksi obat dengan makanan

Makanan sedikit memperlambat tercapainya konsentrasi puncak dalam serum, hingga

menjadi 3-4 jam setelah pemberian, tetapi tidak mempengaruhi banyaknya absorpsi.

Obat herbal yang dapat mempengaruhi efektivitas pioglitazon, antara lain fenugreek,

ginseng, dan gymnema

Informasi kepada pasien

1. Jangan konsumsi obat lain tanpa seizin dokter atau apoteker

2. Obat ini hanya berperan sebagai pengendali diabetes, bukan penyembuh.

3. Obat ini hanya faktor pendukung dalam pengelolaan diabetes, faktor utamanya adalah

pengendalian diet (pola makan) dan olah raga

4. Konsumsi obat sesuai dosis dan aturan pakai yang diberikan dokter

5. Monitor kadar glukosa darah sebagaimana yang dianjurkan oleh dokter

6. Jika Anda merasakan gejala-gejala hipoglikemia (pusing, lemas, gemetar, pandangan

berkunang-kunang, pitam (pandangan menjadi gelap), keluar keringat dingin, detak

jantung meningkat, segera hubungi dokter.

7. Jika Anda sudah pernah mengalami hipoglikemia, selalu bawa sekantung kecil gula jika

Anda bepergian. Segera makan gula begitu Anda mendapat serangan hipoglikemia.

8. Laporkan pada dokter jika Anda berencana untuk hamil

9. Obat ini tidak boleh dikonsumsi semasa hamil atau menyusui, kecuali sudah diizinkan

oleh dokter.

Penyimpanan

Simpan pada suhu kamar (15° – 30°C), di tempat kering, jauh dari lembab dan cahaya matahari

langsung

FDA: Update tinjauan keselamatan pasien pada penggunaan obat Actos (pioglitazone) dan

peningkatan risiko kanker kandung kemih

Pioglitazone merupakan obat yang diindikasikan sebagai tambahan pada diet dan olahraga untuk

memperbaiki kontrol gula darah pada pasien diabetes tipe 2. Pioglitazone bekerja dengan menurunkan

resistensi insulin melalui aktivasi peroxisome proliferators activated receptor gamma (PPAR-ɣ) yang

menyebabkan kenaikan sensitivitas insulin di hati, lemak, dan otot. Produk obat mengandung pioglitazone

yang telah disetujui beredardi Indonesia adalah pioglitazone tunggal dan kombinasi pioglitazone dengan

metformin.

The US Food and Drug Administration (FDA) yang menginformasikan bahwa

penggunaan obat diabetes Actos (pioglitazone) selama lebih dari satu tahun dapat dikaitkan

dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih. Informasi tentang risiko ini akan ditambahkan

ke bagian Peringatan dan Pencegahan dari label pioglitazone

Hasil penelitian menunjukkan bahwa meskipun tidak ada peningkatan risiko kanker

kandung kemih secara keseluruhan dengan penggunaan pioglitazone, peningkatan risiko kanker

kandung kemih tercatat di antara pasien dengan paparan dalam jangka waktu lama dan pada

dosis kumulatif. FDA juga menyadari sebuah studi epidemiologi yang dilakukan di Perancis

yang menunjukkan peningkatan risiko kanker kandung kemih dengan pioglitazone. Berdasarkan

hasil penelitian ini, Prancis telah menghentikan penggunaan pioglitazone dan Jerman telah

dianjurkan untuk tidak memulai pioglitazone pada pasien baru.

Rekomendasi FDA pada tenaga kesehatan professional :

Tidak menggunakan pioglitazone pada pasien dengan kanker kandung kemih aktif.

Gunakan pioglitazone dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat kanker kandung kemih.

Manfaat dari kontrol gula darah dengan pioglitazone harus ditimbang terhadap risiko yang

tidak diketahui untuk kekambuhan kanker.

Tambahan Informasi untuk Pasien

• Mungkin ada resiko besar timbulnya kanker kandung kemih ketika menggunakan

pioglitazone.

• Anda tidak harus meminum pioglitazone jika Anda menerima pengobatan untuk kanker

kandung kemih.

• Katakan kepada dokter jika ada salah satu gejala kanker kandung kemih: darah atau warna

merah dalam urin, kebutuhan mendesak untuk buang air kecil atau sakit saat kencing, sakit

di punggung atau perut bagian bawah.

• Baca Panduan Obat pioglitazone

• Bicaralah dengan kesehatan profesional jika memiliki pertanyaan atau masalah tentang obat

pioglitazone.

• Laporkan jika ada efek samping

 

Badan POM telah melakukan pengkajian aspek keamanan pioglitazone dan risiko kanker kandung

kemih dalam rapat KOMNAS POJ terbatas pada tanggal 12 Januari 2012. Dari hasil rapat pengkajian

tersebut Badan POM telah menetapkan tindak lanjut regulatori berupa update label oleh pemegang izin

edar produk dengan penambahan informasi produk terkait risiko kanker kandung kemih pada bagian

“contraindications” dan “warnings and precautions” untuk semua produk yang mengandung pioglitazone

yang beredar dan juga menerbitkan informasi dear doctor letter kepada tenaga kesehatan melalui Ikatan

Dokter Indonesia (IDI) dan Perkumpulan Endokrinologi Indonesia(PERKENI).

Kontra Indikasi: Kanker Kandung kemih atau riwayat kanker kandung kemihPeringatan dan Tindakan Pencegahan: Harus menilai Faktor risiko untuk kanker kandung kemih sebelum memulai pengobatan pioglitazone (termasuk risiko usia, riwayat merokok, paparan beberapa pekerjaan atau kemoterapi agen misalnya cyclophosphamide atau pengobatan radiasi sebelumnya di sekitr panggul).Setiap hematuria makroskopik harus diselidiki sebelum memulai terapi pioglitazone. Pasien harus disarankan untuk segera mencari dokter jika hematuria makroskopik atau gejala seperti disuria atau urgensi kemihberkembang selama pengobatan. Pasien yang menerima pioglitzone lebih dari satu tahun, harus dievaluasi secara berkala untuk kandung kemihresiko kanker urinalisis.

Daftar Pustaka

Actos, Drug Digest @ http://www.drugdigest.org/DD/Home/AllAboutDrugs/0,4081,,00.html

Pioglitazone – MedLine Plus @ http://medlineplus.gov/

Soegondo S. Prinsip Pengobatan Diabetes, Insulin dan Obat Hipoglikemik Oral. Dalam: Penatalaksanaan

Diabetes Melitus Terpadu. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2004

US FDA, FDA Drug Safety Communication: Update to ongoing safety review of Actos (pioglitazone) and increased risk of bladder cancer, 15 Juni 2011.